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臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護(hù)學(xué)員:李佳鑫指導(dǎo)教師:魏吟秋2015.1CompanyLogo主要內(nèi)容常用PPI比較1藥物相互作用2藥物不良反應(yīng)3研究新進(jìn)展4CompanyLogoPPI概述?質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors,PPI)通過與質(zhì)子泵特異性結(jié)合,使其失活,達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。?PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?,被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、幽門螺桿菌(Hp)根除、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相關(guān)疾病的治療。?本身是無活性的前體藥,呈弱堿性、脂溶性。?PPI作用于胃酸分泌的最后步驟,所以此類藥物能夠阻斷各種因素引起的胃酸分泌(如組胺、胃泌素及刺激迷走神經(jīng)等),且效果穩(wěn)定,作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于其他的抑酸藥。應(yīng)激性潰瘍(SU)應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防下列情況列為SU的高危人群:?(1)高齡(年齡≥65歲);?(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困難大手術(shù)等);?(3)合并休克或持續(xù)低血壓;?(4)嚴(yán)重全身感染;?(5)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣>3d;?(6)重度黃疸;?(7)合并凝血機(jī)制障礙;?(8)臟器移植術(shù)后;?(9)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);?(10)1年內(nèi)有潰瘍病史;《應(yīng)激性潰瘍防治建議》奧美拉唑?用于臨床的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。?主要經(jīng)肝臟完全代謝后排出,約有80%的代謝物經(jīng)尿排出、約18%由糞便排出。?在肝功能損害患者中,奧美拉唑的血漿清除半衰期延長至2.09-3.52h;但在腎功能損害患者中,奧美拉唑的血漿清除半衰期沒有明顯變化。?是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體,兩個(gè)異構(gòu)體活性相近,但R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝,因此藥效存在較大的個(gè)體差異。蘭索拉唑?繼奧美拉唑后全球上市的第2個(gè)質(zhì)子泵抑制劑?化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氟取代的苯并咪唑側(cè)鏈,生物利用度較奧美拉唑提高30%以上。?對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍。?抑制胃酸分泌比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍。WangX,FangJY,LuR,etal.Ameta-analysiscomparisonofesomeprazoleandotherprotonpumpinhibitorsineradicatingHelicobacterpylori[J].Digestion,2006,73(2-3):178-186.《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》泮托拉唑?全球上市的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。?生物利用度較奧美拉唑提高7倍,對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專一。?泮托拉唑在肝臟內(nèi)通過Ⅱ相代謝途徑代謝,與CYP沒有相互作用,不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝?!顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》雷貝拉唑?部分可逆性的質(zhì)子泵抑制劑,具有較高的解離常數(shù),口服后會(huì)在壁細(xì)胞內(nèi)快速活化而產(chǎn)生抑酸作用。?主要經(jīng)過非CYP酶途徑降解形成雷貝拉唑硫醚而清除,只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝途徑形成去甲基硫醚雷貝拉唑,避免了CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)其藥效的影響。DevaultKR.Pantoprazole:aprotonpumpinhibitorwithoralandintravenousformulations[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2007,1(2):197-205.埃索美拉唑?從奧美拉唑中分離出的純化S-異構(gòu)體。?藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)較奧美拉唑更突出:①同等劑量下,到達(dá)壁細(xì)胞的有效藥物濃度增加,抑酸更快更強(qiáng);②抑酸維持時(shí)間延長;③對(duì)代謝速率快的CYP2C19途徑依賴性減少,更多通過代謝速率較慢的CYP3A4途徑,在大部分患者中均可達(dá)到有效抑酸?!顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》?各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個(gè)方面。?PPIs不僅是CYP2C19的底物,同時(shí)也是它的抑制劑。?奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19的相互作用較多,受CYP2C19基因多態(tài)性的影響也較大,而雷貝拉唑、泮托拉唑則與CYP2C19相互作用較少,受其基因多態(tài)性影響也較小。?奧美拉唑在代謝與藥物相互作用方面影響最為突出。正確認(rèn)識(shí)與合理使用質(zhì)子泵抑制劑。來源:中華內(nèi)科雜志,轉(zhuǎn)自丁香園質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)適應(yīng)證決定PPI使用?治療胃食管反流性疾病時(shí),維持胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間不得少于18h。?雷貝拉唑、埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑長。因此,雷貝拉唑、埃索美拉唑在治療此類疾病上具有更大優(yōu)勢。?由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快,可迅速緩解癥狀,因此,在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPI。?對(duì)于上消化道出血的治療,則需要胃內(nèi)pH值>6,采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。?使用時(shí)需注意病因,有報(bào)道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時(shí)療效最佳,糜爛性胃炎、胃潰瘍次之,而對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。?在疼痛的短期緩解方面,蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。?值得一提的是,與其他PPI有特異性細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)不同,雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制劑,并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化,因此,與其他藥物的相互作用較小。?在緩解日間和夜間疼痛的能力上,雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。PPI常見的藥物相互作用奧美拉唑與氯吡格雷[2009年11月7日]美國FDA向醫(yī)護(hù)人員發(fā)出警告,新數(shù)據(jù)顯示:當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑同時(shí)服用時(shí),氯吡格雷的效果會(huì)降低。心臟病發(fā)作或中風(fēng)的高?;颊邞?yīng)用氯吡格雷預(yù)防血凝塊,若同時(shí)服用奧美拉唑,藥效就會(huì)大打折扣。即使錯(cuò)開服用氯吡格雷與奧美拉唑的時(shí)間,也不會(huì)減少兩種藥物的相互作用。目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會(huì)降低氯吡格雷的療效,從而使得患者的血栓不良事件增加,但各類PPI的抑制作用并不相同,奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@,其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI,應(yīng)考慮使用不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物,如泮托拉唑。?顯著升高胃內(nèi)pH值,可能影響許多藥物的吸收。伊曲康唑在胃酸度降低時(shí)會(huì)影響吸收。?接受酸中和藥物(如氫氧化鋁)治療的病人應(yīng)在服用本品至少2小時(shí)后再服用這些藥物。?胃酸缺乏的病人,如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制劑(如H2受體拮抗劑,質(zhì)子泵抑制劑)的病人,服用本品時(shí)最好與可樂飲料同服。奧美拉唑與伊曲康唑藥品說明書不同研究結(jié)論?PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19,其次CYP3A4,且具有肝酶抑制作用。其中奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力比CYP3A4高10倍。奧美拉唑與華法林華法林是R和S型異構(gòu)體的混合物。S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5倍,因此干擾S-華法林代謝的因素更為重要。奧美拉唑和西咪替丁抑制R-華法林的清除,僅輕度增強(qiáng)華法林對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)的作用。奧美拉唑與華法林治療時(shí)應(yīng)給予監(jiān)測,必要時(shí)應(yīng)予減低華法林劑量。持續(xù)使用華法林治療的病人同時(shí)每天一次給予奧美拉唑20mg,并不改變凝血時(shí)間。華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)。藥品說明書CompanyLogo其他他汀類地高辛降低胃內(nèi)酸度,增加地高辛吸收;或與抑制CYP3A4有關(guān)。克拉霉素增加奧美拉唑血藥濃度;與共同經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝有關(guān)奧美拉唑升高氟伐他汀血藥濃度;或與競爭CYP2C9代謝有關(guān);增加發(fā)生橫紋肌溶解的概率?!顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》;藥品說明書;《藥物相互作用與臨床》PPI的安全警示之一:骨折?幾項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。?為此,美國食品藥品管理局(FDA)先后對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估,認(rèn)為長期使用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關(guān)系。?有關(guān)PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚不清楚,F(xiàn)DA認(rèn)為關(guān)于二者關(guān)聯(lián)關(guān)系需要更多數(shù)據(jù)來證實(shí)。?美國FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。PPI的安全警示之二:低鎂血癥?美國FDA和歐盟藥品管理局(EMA)最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告,提醒使用PPI3個(gè)月以上會(huì)有低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。?低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。?在多數(shù)患者中,低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉(zhuǎn)。?對(duì)于需要長期治療的患者,特別是那些同時(shí)服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物(如利尿劑)的患者,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開始PPI治療前進(jìn)行血鎂濃度測定,并在治療期間定期檢查。CDAD?PPIs可能與高風(fēng)險(xiǎn)的梭狀芽孢桿菌相關(guān)的腹瀉(CDAD)有關(guān)系,CDAD能引起更嚴(yán)重的腸內(nèi)紊亂問題”——美國FDA2012年2月8日宣布。?FDA建議臨床醫(yī)生考慮為具有腹瀉癥狀但沒有去世,而且在吃PPIs的病人進(jìn)行一個(gè)CDAD診斷。作為一項(xiàng)預(yù)防措施,病人應(yīng)該吃很短時(shí)間最低量的一種PPIs,這對(duì)健康治療是非常適合的。?PPI導(dǎo)致腹瀉的機(jī)制可能是由于其過度使用導(dǎo)致患者胃酸濃度降低,機(jī)體感染防御機(jī)制第一道防線--胃內(nèi)酸環(huán)境被破壞,使腸道感染危險(xiǎn)加倍,尤其是艱難梭菌相關(guān)性疾病發(fā)病危險(xiǎn)。黃瑾等。長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2012年第32卷第20期CAP?PPI等抑酸劑的廣泛使用,導(dǎo)致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.22-1.27,達(dá)到24‰~25‰。?Sarkar等通過對(duì)80060例至少使用6個(gè)月PPI的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),PPI開始治療的60d內(nèi)CAP風(fēng)險(xiǎn)增加,而長期(>180d)PPI治療這種風(fēng)險(xiǎn)并不再增加。?CAP的風(fēng)險(xiǎn)升高與PPI的劑量之間存在正相關(guān)。PPI用量不超過1.5倍限定日劑量(DDD)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)并不增加,而當(dāng)用量超過1.5倍DDD時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。?與60歲以上年齡組比較,60歲以下年齡組發(fā)生CAP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加.黃瑾等。長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2012年第32卷第20期?得出PPIs的應(yīng)用與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的結(jié)論的研究,存在一定的限制性。比如觀察對(duì)象包括胃食管反流(GERD)患者,而GERD本身就是肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。?加拿大的Filion博士等做了一項(xiàng)研究,發(fā)現(xiàn),應(yīng)用PPIs或組胺受體拮抗劑(H2RAs)并不增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究觀察對(duì)象為使用PPIs或H2RAs來預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的患者,這類患者合并GERD的可能性較小。研究表明,在首次使用NSAIDs的患者中,使用PPIs或H2RAs并不會(huì)增加其發(fā)生需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。不同的觀點(diǎn)其他長期(大多數(shù)超過1年)和(或)高劑量服用PPIs可增加心律失常、脊柱與前臂和腕部骨折、院內(nèi)難辨梭狀芽孢桿菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生,以及減少鈣、鐵、鎂、鈉、維生素C、維生素B12和外源性甲狀腺素的吸收等。PPI注射劑型選擇?奧美拉唑的靜脈滴注與靜脈注射?PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型,臨床常見將二者互換使用,其實(shí),這一做法存在誤區(qū)。?靜脈推注劑型藥品(不含EDTA和NAOH)有配專用溶媒,pH為9.0,配制后應(yīng)盡早使用。若配制成

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