曾定尹-冠狀動脈痙攣發(fā)病機制和臨床研究進展

冠狀動脈痙攣發(fā)病機制和臨床研究進展中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院曾定尹冠狀動脈痙攣研究的歷史

19世紀初20世紀中期20世紀末至今1910年Osler認為，冠狀動脈粥樣硬化時，任何用力可引起心肌缺血和痙攣。1927年Gallavardin首先提出CAS可導致冠狀動脈閉塞1951年P(guān)rizmental首次報道了變異型心絞痛發(fā)作時心電圖表現(xiàn)ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva經(jīng)冠狀動脈造影、1977年Mescri的病理生理學觀察均支持隨著冠狀動脈造影技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈痙攣也可發(fā)生于穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者。Bertrand報告心絞痛連續(xù)冠脈造影中CAS發(fā)生率達11.4％，新近AMI中20％有CAS18世紀中葉18世紀中葉病理學家在AMI猝死的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)50～70％的AMI患者冠狀動脈固定狹窄<50％。1845年Latham首先提出CAS可致心絞痛器質(zhì)性狹窄與痙攣同樣能造成心肌的缺血或壞死CAS發(fā)病特點冠狀動脈痙攣發(fā)作的時間節(jié)律TimeofdayNumberofepisodesDiurnaldistributionoftheischemicepisodesinpatientswithvariantangina.Theattacksoccurmostoftenfrommidnighttoearlymorning

冠狀動脈痙攣的血管內(nèi)超聲所見

CAG:痙攣處血管影象正?；驘o明顯狹窄(≤50%)，可發(fā)生次全閉塞或完全閉塞IVUS:冠脈痙攣局部AS早期變化，少有鈣化和纖維化

NormalAtypicalchestpainExertionalanginaAnginaatrestRecentmyocardialinfarctOldmyocardialinfarctValvulardiseaseCardiomyopathyFrequencyofprovokedcoronaryarteryarterialspasmin1089patientsundergoingarteriographyFromMichelECirculation1982,Vol65

No71299-1304AS59％CAS內(nèi)皮損傷慢性炎癥反響植物神經(jīng)紊亂

吸煙是冠狀動脈痙攣最主要的后天危險因素血管痙攣的多因素回歸分析慢性炎癥與冠狀動脈痙攣的關(guān)系Non-spasmgroup(n=87)spasmgroup(n=112)pvalueAge(years)64.4±1.264.5±1.00.9265Men34/8765/1120.0080BMI25.1±0.424.3±0.40.147Hypertension52/8652/1110.0576HDL-C110.6±2.9108.7±3.20.6562LDL197.4±3.4195.0±3.70.6418Hs-CRP(mg/L)0.5(0.2-7.8)1.2(0.2-9.0)0.00052≤(mg/L)14/8741/1120.00133≤(mg/L)9/8723/1120.0522LEF(%)74±0.972.5±0.90.2617CASAPUAPACSNSTEMISTEMISMICMSACAS與臨床疾病CAS導致ACS機制冠心病猝死臨床病理證實：CAS所致血管收縮壓力和切應(yīng)力增高時纖維帽的張力增加斑塊破裂ACS實驗性冠脈痙攣冠脈內(nèi)皮細胞功能受損血小板活化、TXA2增高、PGI2顯著減少血小板聚集，血栓形成變異型心絞痛

〔Prinzmetal心絞痛血管痙攣性心絞痛〕臨床特點無明確體力勞動和情緒沖動誘因明顯時間節(jié)律性靜息時或午夜至凌晨發(fā)生長時間的CAS可致AMI、惡性心律失?；蜮揽赡芘c體內(nèi)某些物質(zhì)功能到達一天峰值有關(guān)晨起α－受體占優(yōu)勢，易引起CAS午夜6pm中午6am甘油三酯膽固醇胰島素體溫FEV1促甲狀腺激素紅細胞血紅蛋白自然殺傷細胞活性血粘度血小板粘附兒茶酚胺峰值睪酮醛固酮皮質(zhì)素促卵泡素，促黃體素促腎上腺皮質(zhì)激素嗜酸性細胞褪黑激素催乳素淋巴細胞血小板白細胞胃酸分泌磷酸酯酶尿酸人體內(nèi)多種物質(zhì)功能達頂峰的時間SmolenskyMHetal.ClinFocus1997;Suppl:1-15纖維蛋白

變異型心絞痛

〔Prinzmetal心絞痛血管痙攣性心絞痛〕易感人群age〔年輕多見〕sex〔女性多見〕吸煙A型性格、高脂血癥、酗酒、高胰島素血癥、鎂缺乏、長時間硝酸鹽接觸

LAD最為常見次為RCA、LCX

再次第1對角支(D1)和后降支

CAS常見部位冠脈正常：RCA多于LADCAG示冠脈粥樣硬化：狹窄呈半月型或偏心性易發(fā)痙攣嚴重同心圓病灶部位少發(fā)生痙攣偶發(fā)CAG外表“正常〞的冠狀動脈冠狀動脈解剖形態(tài)與痙攣多無冠心病，CAG可正常，也可發(fā)生次全閉塞或完全閉塞痙攣可呈局部性、彌漫性；單支、多支同時發(fā)生IVUS示CAG正常的血管處常伴有一定程度AS改變臨床表現(xiàn)不與冠狀動脈狹窄程度成正比123血管病理男性,40歲.胸痛發(fā)作凌晨2-3時,發(fā)作時心電圖Ⅱ,Ⅲ,AVF導聯(lián)ST段上抬，吸煙20支/日20年。馬來酸麥角新堿20ug右冠狀動脈內(nèi)注射,RCA完全閉塞。給予異舒吉后痙攣很快完全解除。冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗一例冠脈痙攣的臨床評價指標臨床上尚缺乏直接定量的診斷檢查手段冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗：a麥角新堿激發(fā)試驗〔因麥角新堿的副作用過大，現(xiàn)已少用〕；b乙酰膽堿激發(fā)試驗；c其它無創(chuàng)傷激發(fā)試驗其他有希望的無創(chuàng)檢查手段：運動負荷心肌顯像、運動負荷心電圖乙酰膽堿激發(fā)試驗國際國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準。如歐洲醫(yī)院乙酰膽堿激發(fā)試驗通行標準為在50-60μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)75%-90%的可逆性縮窄；而在日本標準為在100μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)99%的可逆性縮窄一個適合國人的乙酰膽堿激發(fā)試驗標準臨床病癥〔胸痛〕和冠脈受激發(fā)收縮雙標準，經(jīng)比較，認為國內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗標準應(yīng)為在60μg的激發(fā)劑量下冠脈出現(xiàn)90%的可逆性縮窄伴胸痛〔有或無心電圖改變〕。這個標準對國人是平安有效的DoseprotocolsofacetylcholinetestinChinese；ChineseMedicalJournal2004;117(10):1564-1566治療無突破性進展解痙藥物硝酸酯類、CCBα受體阻滯劑有一定療效Rho激酶抑制劑尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)β受體阻滯劑、aspirin可能加重病情臨床對冠脈痙攣的治療進展近距離放療：近距離放療是一種為大多數(shù)人看好的治療支架植入術(shù)后再狹窄的方法。國外報道了一例冠脈痙攣的近距離放療成功案例，值得今后在實踐中檢驗

Successfulbrachytherapyofcoronaryvasospasm；TChatterjee1,PDJuelke2,PThum2andPErne1；Heart2003;89

3.

2.

4.

1.1973年Kenp典型勞累型心絞痛、CAG正常CAG正常的心絞痛綜合征1983年Opherk病變可能在冠狀動脈的心肌內(nèi)分支“心臟X綜合征〞1991年Cannon冠狀動脈微血管痙攣所致“冠狀微血管性心絞痛〞目前觀點小冠狀動脈擴張儲藏功能減低及冠狀動脈痙攣痙攣部位在CAG不能顯影的冠狀前小動脈心理和精神因素是重要影響因素冠狀微血管性心絞痛CMSA血管收縮介質(zhì)EC/平滑肌細胞比例及功能失調(diào)血管松弛因子微血管內(nèi)徑小，對血管收縮物質(zhì)和內(nèi)皮素兒茶酚胺特別敏感冠狀微血管較冠脈心外分支更容易痙攣CAS致CMSA機制注：冠狀微血管指冠脈心肌內(nèi)分支系統(tǒng)CAS致CMSA機制冠脈微血管是調(diào)節(jié)心肌灌注的主要功能部位局部神經(jīng)及體液因素調(diào)節(jié)失衡血管異常收縮遠端局部心肌缺血腺苷釋放增多刺激心肌/血管內(nèi)皮腺苷受體通過傳入神經(jīng)引起胸痛CAS致CMSA機制近年來較為重視心理和精神因素對CMSA患者的影響Roybyme等觀察15例CMSA，11例呈現(xiàn)恐慌、焦慮和緊張，其中7例作乳酸靜脈滴注-自主神經(jīng)功能反響試驗，3例測出交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進，同時發(fā)生心絞痛Beitman等對72例CAG正常但仍有心絞痛發(fā)作的患者，進行長達平均38個月的隨訪，其中同時診斷為焦慮綜合癥者31例，結(jié)果顯示，全部患者隨訪期間均未發(fā)生心肌梗死，合并焦慮綜合癥的31例，仍有較頻繁發(fā)作，26例患者焦慮可以引起心絞痛發(fā)作。服用安定劑后可短時間控制病癥。無焦慮綜合癥的41例中，隨訪期間，心絞痛發(fā)作頻率低，緩解期長，可見精神-心理因素是CMSA患者心絞痛發(fā)生的重要因素治療診斷多見于年輕或中年女性，常無CAD危險因素。臨床依據(jù)：有典型或不典型勞累型心絞痛，EET“+〞或MPI顯示心肌缺血證據(jù)而CAG正常者那么予以診斷。與非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋間神經(jīng)痛及心臟神經(jīng)官能癥和主動脈夾層及肥厚性心肌病等疾病相鑒別。尚無特異方法。藥物治療以緩解心絞痛和改善冠脈微循環(huán)為主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有擴張冠脈心肌內(nèi)分支療效。β-blocker用于微血管性心絞痛有效。硝酸鹽類能改善局部患者病癥，但不能提高運動耐量。冠狀微血管性心絞痛的鑒別診斷和治療無病癥心肌缺血〔SMI〕定義：指患者無心絞痛或心肌缺血相關(guān)主觀病癥，而經(jīng)驗檢查發(fā)現(xiàn)有客觀證據(jù)的一過性心肌缺血，是冠心病的一種特殊類型，又稱無痛性心肌缺血或隱匿性心肌缺血SMI發(fā)病率SMIMI后或心絞痛，可無臨床病癥SMIAP勞累誘發(fā)心肌缺血的75%UAP：84%AMI：30%預后MI后無病癥、EET“一〞1年病死率為2-3%〔猝死占0.7%〕EET“+〞1年死亡率27%〔猝死率16%〕SMI與有病癥心肌缺血無病理生理意義區(qū)別發(fā)生率高：SMI：有病癥心肌缺血約為4~5：1易無視，更具潛在危險嚴重心律失常比例高，可能與SMI不被感知，導致長時間心肌缺血有關(guān)糖尿病患者中，SMI是預測MACE的獨立危險因素SMI發(fā)病機制根本與有病癥心肌缺血相同不同之處：缺血程度輕，未達痛閾痛閾個體差SMI早期，體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦啡肽增高，具有鎮(zhèn)痛作用心肌的缺血預適應(yīng)機制〔心肌頓抑、心肌冬眠〕患者情緒和性格原因精神心理因素異常比例大，CAS在發(fā)病機制中占重要地位易患人群>60y老年人冠心病合并糖尿病患者高血壓患者MI后患者CABG術(shù)后病人長期精神緊張患者治療β-blockerpepineASIST試驗阿替洛爾抗血小板藥aspirinCCB他汀類ＰＣＩ預后據(jù)報道：48hDCG中SMI>6次，1年內(nèi)心血管MACE為32%SMI2~5次，MACE為25%SMI<2次，MACE為13%冠狀動脈痙攣機制強調(diào)RhoA/ROCK的痙攣信號通路鈣調(diào)蛋白細胞膜肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化肌球蛋白輕鏈激活的小G蛋白RhoA激酶肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷脂酶

強調(diào)鈣、鉀離子通道作用的痙攣信號通路1234磷脂酶

強調(diào)氧化應(yīng)激和ROS的痙攣信號通路強調(diào)神經(jīng)體液機制

的痙攣信號通路PKG通過多條途徑引起平滑肌細胞舒張其他MLCK的非鈣離子依賴活性在痙攣持續(xù)中的機制內(nèi)皮受損機制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性、一氧化氮合酶基因突變等遺傳機制痙攣根底研究血管痙攣動物模型尚無公認的血管痙攣動物模型原因：1對血管痙攣地位被低估2血管痙攣機制尚不明確3血管痙攣模型評估尚無統(tǒng)一認識4基因敲除動物模型尚在研究中本課題組血管痙攣動物模型的建立穩(wěn)定性好重復性好指標可靠獲“973〞課題支持小型豬模型實驗步驟

對照組模型組

正常飲食1W正常飲食1W小型豬開胸手術(shù)(別離LAD,LCX)包裹生理鹽水包裹IL-1β〔2.5μg)冠脈造影(2w后〕，誘發(fā)痙攣實驗(5-HT)對照組HE染色(×4)模型組HE染色(×4)內(nèi)皮中膜外膜中膜內(nèi)膜外膜組別（n=8）CAIELEELNIA對照組2.24±0.582.44±0.563.58±0.62模型組1.65±0.40*2.38±0.683.46±0.520.73±0.15**模型組CA,NIA與對照組相比,P＜0.05。豬冠脈外膜炎癥反響→包裹血管段內(nèi)膜增殖5-HT誘發(fā)IL-1β包裹病變血管段痙攣痙攣前痙攣后

組別血管段痙攣陽性痙攣陰性

模型組1613（82％）3（18％）

對照組162（12.5％）14（87.5％）血管炎癥因子表達

假手術(shù)組模型組MCP-1/GAPDH12.4±3.1463.0±