乳腺X射線系統(tǒng)通過同品種醫(yī)療器械進行臨床評價的要求

附6通過同品種醫(yī)療器械進行臨床評價的要求申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比時，臨床評價應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求。一、同品種醫(yī)療器械信息（一）同品種產(chǎn)品名稱/型號后處理軟件可以選擇獨立軟件作為同品種產(chǎn)品。（二）制造商（三）上市信息（四）同品種注冊證書和技術要求二、對比項目要求與同品種產(chǎn)品具體比對項目應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中要求，應重點關注以下內(nèi)容：（一）結(jié)構組成從設計角度對比設備軟硬件差異整機結(jié)構對比（整機真實照片和結(jié)構圖）關鍵組件結(jié)構和原理對比軟件版本（二）核心部件參數(shù)重點描述差異部件、全新原理部件參數(shù)例如：X射線管組件的最大功率、最高kV、最大mA、最短曝光時間等參數(shù)。球管的焦點、功率、陽極熱容量、散熱率等參數(shù)。（三）整機性能要求對比性能的選取原則（1）性能（或功能）的定義，依據(jù)風險分析選取（2）對比性能（或功能）的臨床意義（3）對比性能（或功能）選擇的充分性針對綜述資料表一所列項目對比以下內(nèi)容：（1）工作原理和實現(xiàn)方式（2）產(chǎn)品性能和預期功能（3）對于臨床預期用途的影響（4）新技術、新應用的安全性針對技術要求所列項目對比性能指標選擇進行對比的關鍵技術參數(shù)應為合法取得或已公開發(fā)布，例如：市場公開宣傳資料、使用說明書、公開發(fā)表文獻等來源。（四）臨床核心功能臨床核心功能是預期提升產(chǎn)品性能和臨床應用體驗、但缺失也不影響常規(guī)臨床應用的功能和特性?？赏ㄟ^軟件版本、功能、用途、聲稱的定性定量指標、算法類型、算法輸入輸出、算法流程、工作流程、臨床應用場景、臨床價值、風險、臨床不良事件、潛在故障的預防措施等加以分析。（五）臨床適用范圍對比適用范圍應對比產(chǎn)品可提供的圖像類型，包括二維攝影圖像、三維體層圖像、二維合成圖像和能譜增強圖像。應對比基于二維攝影圖像、三維體層圖像、能譜增強圖像的活檢定位功能。預期使用環(huán)境應對比醫(yī)院內(nèi)使用與車載使用。適用人群禁忌癥三、差異分析經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細比對后，所有差異均應逐一分析，提供支持性資料，并提交相應非臨床或臨床證據(jù)證明該差異不對產(chǎn)品的臨床使用及安全性產(chǎn)生不利影響，資料的提交形式和要求應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》。差異支持性資料應包括實驗室測試及其他臨床數(shù)據(jù)摘要列表，應包括各文檔關鍵要素。實驗室測試摘要要求詳見第二節(jié)（三）9其他研究資料。如未提供其他臨床數(shù)據(jù)資料，應參考附6第四節(jié)（五）臨床證據(jù)等級的考慮闡述合理理由。其他臨床數(shù)據(jù)概述應包括人體樣本數(shù)據(jù)、文獻綜述、臨床研究概述，人體樣本數(shù)據(jù)概述及臨床研究概述應包括研究設計、主要評價指標、樣本量、研究結(jié)果、報告名稱及編號及提交位置，報告全文應作為附件提供。文獻綜述應包括原理科學性、分析性能、臨床性能三方面的主要文獻摘要、報告名稱及編號及提交位置，報告全文應作為附件提供。四、臨床評價的基本考慮（一）進產(chǎn)品臨床評價考慮進產(chǎn)品臨床評價應提供原產(chǎn)國臨床評價資料。申請人應按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》，分析國內(nèi)外技術審評要求、受試人群、診療理念或準則、臨床操作方法等差異，應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法。（二）前處理與后處理功能的考慮開展臨床評價前應先期評估申報產(chǎn)品關鍵技術及重要功能，確定需要納入臨床評價考慮因素，并按前處理、后處理功能進行分類，全面覆蓋設備的功能特性。后處理功能需要提供專題臨床評價資料。前處理且與圖像質(zhì)量相關的全新算法及產(chǎn)品核心功能，應與設備一同評價，應提供算法研究資料，根據(jù)算法風險、預期用途綜合考慮，可通過人體影像樣本數(shù)據(jù)進行評價。后處理軟件可以獨立于系統(tǒng)進行評價。選取獨立軟件和/或系統(tǒng)軟件組件作為同品種產(chǎn)品對比?？膳c醫(yī)療機構簽署協(xié)議，使用匿名的已有掃描原始數(shù)據(jù)進行回顧式研究，對申報軟件與同品種軟件不同算法進行對比研究。（三）人體影像樣本數(shù)據(jù)與同品種比差異對圖像質(zhì)量具有不利影響，通常可使用人體影像樣本數(shù)據(jù)作為臨床支持性資料。人體影像樣本數(shù)據(jù)旨在通過放射科專家醫(yī)生閱片，確定乳腺X射線臨床圖像能夠達到診斷可接受質(zhì)量要求。乳腺X射線臨床圖像應包括二維合成圖像、三維體層合成圖像、能譜增強圖像（若有）。每種圖像評估應至少包括6名患者的診斷圖像（原圖和域放大圖像）。每種圖像集應包括4張圖像：每個乳房的頭足位（CC）視圖和內(nèi)外斜位（MLO）視圖。至少包含多脂肪乳房患者2例和致密型乳房患者2例。應對每種圖像分別進行評估（若適用）。由2名從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師獨立閱片，如有不同看法由第三名資深專家判定，達成一致意見。閱片者應具有醫(yī)師證書、擇業(yè)證書，職稱為副主任醫(yī)師及以上，且應為正在臨床從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師。二維攝影圖像評估指標如下，其他不同種類圖像可以根據(jù)實際情況酌情增減：乳房定位，分別評估在頭足和內(nèi)外斜位視圖下乳房覆蓋；暴露，分別評估脂肪和纖維乳腺組織的可見性和胸肌下乳房組織的可見性；乳房壓迫，評估重疊乳房結(jié)構、纖維乳腺組織暴露均勻性、乳房較厚部分穿透充分性、較薄組織的暴露情況和移動模糊性；細微組織密度差異的圖像對比度；銳度，評估細小線性組織邊緣、組織邊界和鈣化情況；噪聲，擋住乳房結(jié)構的噪聲或顯示非實際存在結(jié)構的噪聲;因圖像處理、探測器故障或其他乳房硬拷貝和軟拷貝顯示外部因素影響而出現(xiàn)的偽影；整體臨床圖像質(zhì)量。所提供的相關信息應包括每張圖像的壓迫后乳房厚度、X射線曝光條件（陽極、濾過器、kVp、mAs、曝光模式和半價層）和估計輻射劑量。應說明選擇待檢查圖像的方法。應提供匿名圖像留檔備查。臨床圖像評估不要求提供兒科臨床圖像。評價內(nèi)容：記錄每名醫(yī)師對每種圖像的診斷可接受數(shù)量，給出每種圖像的診斷可接受率（所有閱片醫(yī)生診斷可接受數(shù)量/圖像總數(shù)量）。（四）人體影像樣本評估報告形式要求人體影像樣本評估報告應包括研究背景、材料方法、結(jié)果、倫理考慮、討論和結(jié)論、附件等內(nèi)容。材料和方法應包括研究人員介紹、設備介紹、設備管理、設備采集參數(shù)、研究時間、研究計劃、研究方法總結(jié)。研究計劃應明確研究目的、研究設計、評價指標、評價標準、適用部位、樣本圖像數(shù)量、評價方法、數(shù)據(jù)分析計劃。研究方法應明確研究地點，數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)存儲和處理過程、數(shù)據(jù)管理計劃、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制流程，應明確對申辦方、研究者和閱片者的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制要求。結(jié)果應包括病例分布簡介、評估指標結(jié)果、安全評價和不良事件結(jié)果等。倫理應明確符合的原則和法規(guī)、倫理批準機構、倫理批準結(jié)果、受試者隱私保護等。附件應包括研究計劃、研究人員及研究單位信息（含研究者、閱片者簡歷）、倫理批件、數(shù)據(jù)清單。（五）臨床證據(jù)等級的考慮依據(jù)技術特征分類（按功能目的分為優(yōu)化工作流程、圖像重建等、按功能發(fā)生的時段分為前處理、后處理）、預期用途（非診斷性、診斷性）、產(chǎn)品風險、算法復雜程度（基于形態(tài)學的算法、基于非形態(tài)學的復雜模型算法）、使用經(jīng)驗、新增功能對圖像質(zhì)量的影響等因素，綜合確定臨床證據(jù)等級。優(yōu)化工作流程，可提交實驗室測試報告，通常不需要提供人體影像樣本數(shù)據(jù)（深度學習等全新算法除外）；圖像重建軟件，前處理軟件組件及非診斷性后處理軟件，如軟件輸出產(chǎn)生對臨床有意義的影響或?qū)D像質(zhì)量有不利影響的，通常需要人體影像數(shù)據(jù)；診斷性后處理軟件通常需要臨床研究數(shù)據(jù)。全新算法及非形態(tài)學復雜算法不宜直接采用成熟算法的評價方法，應提供原理科學性、分析性能、臨床性能三方面的文獻綜述，應基于文獻數(shù)據(jù)確定實驗室測試指標、測試方法、臨床評價指標及臨床評價標準。評估的圖像應能充分模擬臨床實踐，應提供典型性分析文件。臨床數(shù)據(jù)樣本數(shù)量結(jié)合預期用途、產(chǎn)品風險、算法類型綜合考慮。應提供確定依據(jù)，不宜直接采用成熟算法的樣本數(shù)量。附7臨床試驗要求產(chǎn)品如預期用于乳腺癌診斷，適用本章內(nèi)容。一、臨床試驗目的臨床試驗的目的是評價申報產(chǎn)品有效性和安全性，確定產(chǎn)品臨床適用范圍。二、臨床試驗設計臨床試驗目的應為評價試驗器械的診斷準確性，通常采用配對設計，配對設計體現(xiàn)為將預期用于診斷的圖像和圖像組合作為試驗組、單獨的二維攝影圖像作為對照組，所比對的圖像均來自同一受試者。由于需要對試驗與對照組的診斷性能進行對比，而診斷性能的建立是基于金標準方法的結(jié)果，所以在臨床試驗過程中，同一受試者將同時提供試驗、對照和金標準方法分別的診斷結(jié)果。三、受試者選擇（一）受試者（二）納入標準（必須同時滿足）應根據(jù)臨床試驗的目的，設計受試者入組標準。研究對象應與產(chǎn)品上市后的預期使用范圍相對應，試驗方案中需要列出明確的入選標準，建議包括但不限于：育齡婦女妊娠試驗陰性。同意參加本臨床試驗，并簽署受試者知情同意書等。（三）受試者排除標準（滿足以下任意一條即排除）不具有完全民事行為能力。妊娠期及哺乳期的女性。有乳腺整形、炎癥病史、放化療史、乳腺癌手術史及乳腺其他手術史。（需要具體情況具體考慮）（根據(jù)試驗目的，設計入組和排除標準）不能配合檢查的嚴重疾病患者。其它不適合做X射線檢查的患者。研究者認為不宜參加本臨床試驗等。（四）退出臨床試驗的標準受試者可在試驗的任何階段退出試驗且無須提供理由。研究者認為應退出本臨床試驗的情形。臨床試驗發(fā)生嚴重不良事件，應判斷事件與試驗產(chǎn)品和試驗過程的相關性，并提交獨立、未參與本次臨床試驗研究的相關領域臨床專家（clinicalendpointcommittee,）CEC評估。四、臨床評價指標示例：（一）主要評價指標建議將直接體現(xiàn)診斷性能的靈敏度和特異度水平作為主要評價指標。鑒于預期用于診斷的圖像和圖像組合，分別與單獨二維攝影圖像的診斷準確性比較，在方案中除明確主要指標的定義外，還建議明確對應的研究假設，例如：驗證圖像組合的靈敏度優(yōu)于單獨二維攝影圖像，和圖像組合的特異度非劣效于單獨二維攝影圖像等。單獨二維攝影圖像作為對照組，其他預期用于診斷的圖像和圖像組合作為試驗組。如果預期用于診斷的圖像和圖像組合包括多個，如：雙體位（CC位與MLO位）的三維體層圖像結(jié)合雙體位的二維攝影圖像雙體位（CC位與MLO位）的三維體層圖像結(jié)合雙體位的二維合成圖像等；應分別開展與單獨二維攝影圖像間的診斷準確性比較，且同樣采用靈敏度與特異度作為主要指標，并需要預先指明分別對應的研究假設。（二）次要評價指標基于BIRADS評分的ROC曲線下面積，以及與診斷性能相關的陽性預測值、陰性預測值等。安全性評價指標：不良事件和嚴重不良事件。常用功能、機器使用便捷性、整機功能及穩(wěn)定性滿意度。若有二維合成圖像功能，需評價二維合成圖像與二維攝影圖像的圖像質(zhì)量一致性，可采用李克特（Likert1-5分制量表評估總體圖像質(zhì)量。（三）考慮到位置信息的評價指標根據(jù)臨床試驗目的，建議在設定評價指標時可以考慮涉及位置信息的評價指標，即在設計試驗時可以不僅考慮以個體或者左右乳腺為單位的診斷結(jié)果，也可以考慮帶有位置信息的診斷結(jié)果。例如，診斷結(jié)果為每個病例所有的可疑病灶的位置坐標及其BI-RADS分類。位置信息的主要評價指標可以考慮病灶水平的靈敏度和AFROC曲線下的面積。同時，乳腺水平和個體水平的陽性正確率和陰性正確率也可以考慮作為主要評價指標。若受試者（或單側(cè)乳房）為陽性，則需要將金標準判定的影片上所有病灶位置正確標記方可算作標記正確，若有任一病灶漏標則算作標記錯誤，若在全部正確標記的基礎上標記了多余的假陽性病灶，也算作在個體（或乳腺）水平標記正確；若受試者（或單側(cè)乳房）為陰性，則沒有標記算作正確，若有任一或多個病灶標記，則算作標記錯誤。個體（或乳腺）水平的陽性正確率為標記正確的陽性受試者（或乳腺）與所有陽性受試者（或乳腺）數(shù)量之比，個體（或乳腺）水平的陰性正確率為標記正確的陰性受試者（或乳腺）與所有陰性受試者（或乳腺）數(shù)量之比。此外，個體和乳腺水平的靈敏度、特異度和ROC曲線下的面積，可以考慮作為重要評價指標。在試驗結(jié)果的處理中，通過對每位放射科醫(yī)生在每位受試者或每個乳腺的圖像和圖像組合上所有標記的可疑病灶的BI-RADS分類取最大值，可以將考慮位置的試驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為個體或乳腺層面的試驗結(jié)果，即，單個受試者或單側(cè)乳腺上最可疑病灶覦-RADS分類，從而可以計算個體和乳腺水平的靈敏度、特異度和ROC曲線下面積。（四）其他考慮企業(yè)如果有特別的宣稱需要，可以將ROC曲線下面積和靈敏度、特異度一起作為“共同”主要指標，并增加針對AUC的假設檢驗。多讀者多案例試驗設計中可以采用ROC曲線下面積作為主要評價指標。驗證圖像組合的ROC曲線下面積與單獨二維攝影圖像ROC曲線下面積的差值具有臨床公認的意義。五、臨床評價標準（一）診斷準確性診斷準確性是影像診斷結(jié)果”與臨床診斷結(jié)果”一致性程度的量化評估。影像診斷結(jié)果每例受試者均進行雙側(cè)乳腺兩種常規(guī)攝影體位（CC位與MLO位）的X射線攝影檢查，且收集預期用于診斷的圖像和圖像組合的全部類型。放射診斷科醫(yī)生對每例受試者的單獨二維攝影圖像和預期用途中所有其他用于診斷的圖像和圖像組合，分別進行盲法閱片，得出影像診斷結(jié)果。每例受試者每種類型圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果均為最可疑病灶的BI-RADS分類。BI-RADS分類應參考美國放射學會發(fā)布的《ACRBI-RADS圖譜，乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)圖譜》（ACRBI-RADSAtlas,BreastImagingReportingandDataSystem，表5提供了乳腺X線攝影評估分類及相應處理意見。當采用涉及位置信息的評價指標時，每例受試者每種類型圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果為所有可疑病灶的位置坐標和對應的BI-RADS分類。臨床診斷結(jié)果最終臨床診斷結(jié)果將劃分為兩類：陰性結(jié)果，包含無異常表征的正常結(jié)果和良性結(jié)果；陽性結(jié)果，即惡性結(jié)果。其中，陽性診斷結(jié)果必需根據(jù)乳腺活檢所得病理學結(jié)果得出，乳腺活檢必須和閱片實驗獨立進行，陰性診斷結(jié)果的病例可不要求具備病理學結(jié)果。可采用資深放射科診斷科醫(yī)生組成的專家組參考受試者除了試驗所針對的診斷影像之外的所有可用的醫(yī)學信息得出最終臨床診斷結(jié)果?；颊咚锌捎冕t(yī)學信息包括：病史、體檢信息、超聲檢查、MRI檢查、病理等。影像診斷結(jié)果對應陰性/陽性分界方法每例受試者每側(cè)乳腺（左側(cè)或右側(cè)）的每種圖像類型的影像診斷結(jié)果為BI-RADS分類，根據(jù)BI-RADS分類結(jié)果進行陰性和陽性的二分類。示例1：BI-RADS分類的1至3類定義為陰性結(jié)果，而4類和5類定義為陽性結(jié)果。示例2：BI-RADS分類的1至4A類定義為陰性結(jié)果，而4B至5類定義為陽性結(jié)果（4類包含4A、4B、4C）。試驗方案中應給出基于BI-RADS分類做進一步二分類時的明確標準。僅受試者雙側(cè)乳腺均為陰性結(jié)果時，該例受試者視為陰性。若采取考慮位置信息的評價指標，并且采用針對個體水平的靈敏度時，應先對每個個體的所有可疑病灶的BI-RADS分類評分取最大值后再進行上述陽性陰性的劃分。（二）安全性評價為收集可靠的安全性數(shù)據(jù)，應記錄臨床試驗中觀察到的所有不良事件和嚴重不良事件。應有不良事件必須有預測和應對處理措施。不良事件與器械的相關性由研究者判定。嚴重不良事件24小時內(nèi)上報，按流程處理，填寫不良事件記錄表。應記錄的與器械相關不良事件，例如：整機系統(tǒng)漏電、運行過程中過熱部件接觸受試者、運行過程中未能保持運動部件的完整性、系統(tǒng)尖角銳邊、器械液體泄露、掃描過程中工作異常導致受試者或操作者傷害、緊急停止開關異?；虿还ぷ?、非預期不受控的過量X線照射。若在檢查期間發(fā)生了超出安全標準以上的嚴重危害受試者的安全事件，應立即停止試驗。應記錄的非器械相關不良事件，例如：意外受傷等。（三）常用功能、機器使用便捷性、整機功能及穩(wěn)定性滿意度評價常用功能評價，詳見表1。表1常用功能評價評價項目滿意一般不滿意手動/自動曝光功能操作方便，可正常曝光操作一般，可正常曝光操作不便，或不能正常曝光壓迫組件操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評價項目滿意一般不滿意控制按鈕、曝光腳閘操作便捷操作欠便捷操作繁瑣DBT掃描和重建操作便捷操作欠便捷操作繁瑣圖像存儲、傳輸、管理操作便捷，安全操作欠便捷，安全操作繁瑣，或有丟失2D和3D圖像的切換操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評價標準：逐項依據(jù)使用者主觀感受進行中立評價。評價指標均應達到一般及以上，則認為該病例常用功能符合臨床應用要求。機器使用便捷性評價，詳見表2。表2機器使用便捷性評價評價項目滿意一般不滿意患者常見投照體位擺放難易程度操作便捷操作欠便捷操作繁瑣軟件界面友好性操作便捷操作欠便捷操作繁瑣軟件操作便捷性操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評價標準：逐項依據(jù)使用者主觀感受進行中立評價。評價指標均應達到一般及以上，則認為該病例機器使用便捷性符合臨床應用要求。整機功能及穩(wěn)定性評價由使用者依據(jù)主觀感受進行中立評價，評價指標應達到一般及以上，則認為該病例整機功能及穩(wěn)定性評價符合臨床應用要求，詳見表3。表3整機功能及穩(wěn)定性評價評價項目滿意一般不滿意工作流程順暢、快捷較煩，但不影響患者檢查復雜，且故障較多，影響患者檢查圖像顯示和傳輸顯示與傳輸快捷、穩(wěn)定，無故障顯示與傳輸一般，有故障，關機重啟能恢復顯示與傳輸慢、不暢，有故障影響工作未能啟動系統(tǒng)無有，但能恢復有，影響工作系統(tǒng)意外關機無有，但能恢復有，影響工作掃描期間異常終止無有，但能恢復有，影響工作掃描期間無法曝光無有，但能恢復有，影響工作評價標準：逐項依據(jù)使用者主觀感受進行中立評價。評價指標均達到滿意，則認為該病例整機功能及穩(wěn)定性為滿意；評價指標出現(xiàn)一般項，且無不滿意項，則認為該病例整機功能及穩(wěn)定性為一般；評價指標出現(xiàn)不滿意項，則認為該病例整機功能及穩(wěn)定性為不滿意。六、臨床試驗例數(shù)及確定理由（一）臨床試驗例數(shù)臨床試驗的樣本量，應根據(jù)主要評價指標及其相應的研究假設，結(jié)合擬采用的“統(tǒng)計檢驗”方法和“評價標準（例如：非劣效界值）”，按統(tǒng)計學原則計算獲得。因靈敏度和特異度分別對應陽性和陰性病例，且設置的研究假設可能存在差異，所以通常會針對兩類（陽性和陰性病例組）人群分別計算。具體細節(jié)可以參見參考文獻十六，十八。示例1:假設針對靈敏度進行優(yōu)效性檢驗（驗證圖像組合優(yōu)于單獨的二維圖像），計算所需陽性樣本量，其樣本量估算公式為：n_n_（Zi—q企-Pq）+Pq（l-Pt）］nT=nc={|D|-i）2PT>Pc分別為試驗組和對照組預期檢出靈敏率；|D|為兩組預期靈敏度的差的絕對值，=\Pt-Pc\；△為優(yōu)效性界值，取正值（在常規(guī)優(yōu)效性試驗中，若設置非零的優(yōu)效界值，建議給出明確的依據(jù)）。把握度取1-P=0.8;顯著水平取0.025（單側(cè)）或雙側(cè)0.0R與公式中的a/2對應）;建議根據(jù)前期預試驗結(jié)果、臨床專家意見以及相關文獻，假設對照組靈敏度及試驗組預期靈敏度，不同靈敏度水平假設結(jié)果下每組至少需要的陽性樣本量如下：按靈敏度優(yōu)效性假設對應的樣本量計算結(jié)果示例試驗組％對照組％優(yōu)效界值abs脫落率％樣本量95%85%0%5%14990%80%0%5%21085%75%0%5%26480%70%0%5%310注釋：*所有計算中的統(tǒng)計學檢驗顯著性水平均取單側(cè)025把握度取80%。因同一受試者同時提供試驗和對照圖像，所以上述樣本量對應計劃入組的陽性對象總數(shù)。每名受試者雖然提供雙側(cè)乳腺結(jié)果，但鑒于同一受試者雙側(cè)圖像間的相關性，主要分析需以受試者水平為準，故上述例數(shù)為受試者而非乳腺數(shù)量。示例2：假設針對特異度進行非劣性檢驗（驗證圖像組合與單獨的二維圖像的診斷性能相當），計算所需陰性樣本量，其樣本量估算公式為：(△-|D|)2正==+Zi-?)2[Pc(l-Pc)+(△-|D|)2PT、PC分別為試驗組和對照組預期檢出特異度；|D|為兩組檢出特異度差值的絕對值（非劣效假設下原則上試驗組特異度需〈對照特異度，如果假設試驗組特異度已經(jīng)高于對照、則應選擇相應的優(yōu)效性假設），|D|=|PT-Pcl；A為非效性界值，取正值。把握度1-B=0.8;顯著水平0.025（單側(cè)）或0.05（雙側(cè)）；陰性樣本量計算結(jié)果示例如下：按特異度非劣效假設對應的陰性樣本量計算結(jié)果示例試驗組％對照組％非劣效界值abs脫落率％樣本量96%96%10%5%6596%96%8%5%198%98%8%5%5298%98%5%5%13195%95%10%5%7990%90%10%5%15085%85%10%5%21280%80%10%5%266注釋：*所有計算中的統(tǒng)計學檢驗顯著性水平均取單側(cè)025把握度取80%。上表中的例數(shù)對應陰性受試者的規(guī)模，與陽性受試者數(shù)量類似，主要分析應基于患者水平而非乳腺水平，乳腺水平數(shù)據(jù)到患者水平的判斷規(guī)則需要在方案中予以明確，此處建議例數(shù)均為受試者數(shù)而非乳腺的數(shù)量。由于針對靈敏度和特異度使用的研究假設不同，故對可能選取參數(shù)下對應的樣本規(guī)模進行分別的測算，同時由于靈敏度和特異度是基于不同的人群，在分別計算的結(jié)果基礎上，還需考慮在樣本選取過程中陽性和陰性的占比（例如按照連續(xù)入選方式選擇研究對象，而按照統(tǒng)計學原則計算得到的陽性數(shù)為1例，但陽性檢出的比例如果僅為10%，那么總樣本量就應為10例，即便獲得的陰性樣本規(guī)?？赡苓h超過統(tǒng)計學計算的最低陰性例數(shù)）。若申請人采用專業(yè)樣本量計算軟件（例如：NCSS公司的PASS、SAS等），應詳述樣本量計算過程中選取的功能模塊和參數(shù)設置，注明所用軟件發(fā)布版本信息。（二）臨床試驗例數(shù)計算參數(shù)確定理由應說明用于計算樣本量的假設參數(shù)（對應主要指標）來源和選取依據(jù)（如試驗組與對照組的靈敏度差值、特異度差值、非劣效/（尤效界值等），參數(shù)設定依據(jù)應主要基于發(fā)表的高質(zhì)量臨床研究文獻、專業(yè)機構的權威報告等。（三）關于多閱片者多受試者（multiple-reader,multiple-case,MRMO方法的考慮多閱片者多受試者（簡稱MRMC）方法也可以被用于乳腺X射線系統(tǒng)的診斷試驗，考慮的基礎是認為X射線成像依賴于有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生通過圖像確定診斷結(jié)果，其準確度不僅依靠儀器的特性還與閱片者的經(jīng)驗、受訓練程度有關。在采用MRMC方法時，方案設計階段在確定所需受試者數(shù)量的同時，還需要明確閱片者的數(shù)量；由于閱片結(jié)果可能存在受試者與閱片者之間的多重相關問題，在樣本量（受試者和閱片者分別）計算過程中需要針對數(shù)據(jù)相關性予以考慮，對相關參數(shù)進行合理的假設、并采用針對相關數(shù)據(jù)的方法進行計算。此外，在統(tǒng)計分析階段也需要針對MRMC設計特點，采用相適宜的統(tǒng)計模型，對數(shù)據(jù)相關性進行考慮，還需要考慮診斷試驗結(jié)果和閱片者間潛在的交互作用。申辦方如果擬采用MRMC的方式開展試驗，建議在方案設計階段與各方（臨床、統(tǒng)計和審評）專家就設計與實施相關問題進行充分的論證，在必要時建議用統(tǒng)計學隨機模擬對試驗所需的樣本量規(guī)模進行評估。對于多閱片者多病例的試驗設計，可采用DBMH分析法（Dorfman-Berbaum-Metz-HillisAnalyS進行樣本量的計算與主要指標的假設檢驗。下面簡單地對其統(tǒng)計分析和樣本量計算加以說明，具體細節(jié)可以參見參考文獻十六，十八。DBMH法是最普遍用于多閱片者多病例試驗統(tǒng)計的方法之一，其核心原理是首先采用刀切生成虛擬值Y、ijk匕川=犬處一（K一1）9冊）匕刑二丫$+（%-七.）其中，"代表試驗組別，?代表閱片者，k代表影像病例。j指代閱片者誑試驗組沖的實際表現(xiàn)。在本試驗中，勺和Y.可以是靈敏度、特異度等評價指標?；诘肚蟹ㄉ傻奶?JK擬值，應用混合效應方差分析法計算期望均方和變量方差。SourcedfE(MS)T(I-1)町MST)=磚++K。%+網(wǎng)c+JK諾R(J-1)E(MSR)=o混臨+IK*+K碎丑C(K-l)E(MSC)=of+Ia^cTR(S1)(J-1)E(MSTR)=+Ko；TC(S1)(K-1)E(MSTC?)三見+定趾+Jo"RC(J-1)(K-1)E(MSTC)=砰+10金TRC(S1)(D(K-1)E(MSTRC)*+o*esN—1=0Efe)=玳混合效應的統(tǒng)計學模型參見以下公式：+ri+Rj++（T°）訛+（KC）h4其中，岐總均數(shù)，「為試驗組i的的固定效應，七為閱片者對應的隨機效應，CK為影像K對應的隨機效應。（R）1為試驗組i與閱片者JM應的二階交互隨機效應，（RC.內(nèi)閱片者尚病例K對應的二階交互隨機效應，（f）^為試驗組i與病例K對應的二階交互隨機效應，（RC）iJK為試驗組i、閱片者J、病例K對應的三階交互隨機效應，與（iJ）為隨機誤差項。本試驗中n為1,即每位閱片者在每個試驗組中僅對每個病例做一次判讀。本試驗中的主要指標通過F檢驗進行假設檢驗。F檢驗統(tǒng)計量以及F檢驗的分子自由度分母自由度見以下公式:F睥將丑F睥將丑= MSTR+max(MSTC-MSTJiC^O)[MSTR+max[MSTC-MSTRCf0]]2MSTR2(l-D(J-l)ndf=1—1Fd田胡通過以下公式進行試驗組與對照組差異的95%置信區(qū)間的估算：Ch-a={Yht-Y^±頃*域』壬(M5TR+{MSTC-MSTRG0))根據(jù)DBMH法，可利用預試驗得到的誤差和混合效應方差，通過F分布來估算樣本量。具體方法如下所示。其中，d為估算的效應值，△為非中心化參數(shù)。FDBMH\AH^Fndf.ddfAIH些(°%++式弓球+加奶(弓化，。)"7仰=疽(方法應動態(tài))七、臨床的評價方法和統(tǒng)計處理方法（一）診斷準確性評價方法閱片方法要求閱片方法應在試驗設計時提前定義，并經(jīng)牽頭單位同意。應避免試驗評閱偏倚、診斷評閱偏倚、評閱順序偏倚。示例1：應由至少兩名來自第三方醫(yī)療機構（非此次臨床試驗研究中心）的放射診斷科醫(yī)生進行盲法閱片。選取每例受試者最可疑的病灶進行BI-RADS分類，記錄病灶位置信息。為消除短時記憶效應，每位受試者不同類型的圖像和圖像組合的閱片時間間隔應至少為2周。示例2：多讀者多案例回顧式研究閱片方法示例（1）回顧性地按照方案規(guī)定的入排標準納入和排除影像病例（2）對納入的影像進行抽樣、數(shù)據(jù)清洗、脫敏和重新編號（3）受試醫(yī)師在簽署完成知情同意書后，隨機分組分為先圖像組合后單獨二維圖像”組，或先單獨二維圖像后圖像組合”組（4）受試醫(yī)師隨機分組后完成第一階段的閱片，由受試醫(yī)師詳細記錄臨床試驗數(shù)據(jù)。每位受試醫(yī)師需在每階段閱片開始前進行培訓，以熟悉試驗流程（病例為非試驗用影像）（5）受試醫(yī)師經(jīng)歷不少于四周（28天）的洗脫期（6）影像順序隨機打亂，受試醫(yī)師按照各自隨機分組完成第二階段的閱片用于閱片的診斷顯示屏分辨率要求＞5MP閱片前，需對圖像中受試者的身份信息進行匿名處理。影像診斷結(jié)果確認方法例如：對于同一受試者同一類型圖像和圖像組合，若參與閱片的不同放射診斷科醫(yī)生的影像診斷結(jié)果（BI-RADS分類）出現(xiàn)了分歧，應由資深放射診斷科醫(yī)生作為仲裁者進行判定。全部影像診斷結(jié)果均需對應的評價者簽字，注明評價日期和受試者編號，留檔備查。閱片者培訓研究者應將關于研究的一般介紹（如研究目的、樣本總體的大體描述、診斷試驗、解釋病例的所有評價標準）提供給閱片者，并采用非研究病例進行培訓。選擇培訓病例時，不應導致閱片者偏性。（二）安全性評價方法收集試驗期間的不良事件、嚴重不良事件情況，評價產(chǎn)品的安全性。（三）常用功能、機器使用便捷性、整機功能及穩(wěn)定性評價方法記錄并報告常用功能評價、機器使用便捷性評價、整機功能及穩(wěn)定性評價滿意度。（四）統(tǒng)計處理方法對患者的人學信息（性別、年齡）進行統(tǒng)計描述。定量指標（如：年齡等）應給出例數(shù)、均數(shù)、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值。定性指標（如：受試者是否絕經(jīng)、尿妊娠檢查是否陽性等）應給出例數(shù)和構成比。評價指標為預期用于診斷的圖像和圖像組合與單獨二維攝影圖像的診斷準確性比較。（1）靈敏度與特異度的比較將每例受試者的試驗組與對照組的圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果”（BI-RADS分類）進行陰性和陽性的二分類,作為判斷結(jié)果”，即判斷陰性”和判斷陽性”。將每例受試者的臨床診斷結(jié)果”（陰性或陽性）作為實際結(jié)果”，即實際陰性”和實際陽性”。通過計算不同判斷陰性/陽性”與實際陰性/陽性”組合的比例關系，分別得出試驗組與對照組的靈敏度、特異度（應以受試者水平結(jié)果為主要分析），采用適宜的統(tǒng)計方法，對各評價指標分別計算試驗組vs.對照組”組間差異的95%置信區(qū)間，判斷是否達成了預期的研究假設。例如，當方法間靈敏度差值（試驗減去對照）95%置信區(qū)間的下限〉0則說明試驗組（組合圖像）的靈敏度優(yōu)于對照組（單獨的二維圖像）；如果方法間特異度差異（試驗減對照）95%置信區(qū)間下限〉-5%，則說明試驗組特異度水平非劣于對照組。當存在多個統(tǒng)計假設檢驗時，應考慮檢驗的多重性問題。由于靈敏度和特異度兩個主要指標分別基于不同人群，且兩個研究假設需要分別成立時，方能認可試驗方法（特定的圖像或圖像組合）的診斷性能，所以單獨對某一方法進行的評價不會導致假陽性風險的增加；但是，如果臨床試驗過程中涉及多個試驗方法（圖像或圖像組合），建議在方案設計階段對潛在的多重性問題予以考慮，必要時應對統(tǒng)計檢驗的顯著性水平進行控制，保障試驗整體假陽性風險程度不超過0.05的水平。如果對檢驗顯著性水平進行了限制，需要對應考慮其對樣本量計算帶來的影響。（2）ROC曲線下面積的比較計算試驗組與對照組的AUC，并采用對應統(tǒng)計檢驗方法，對各評價指標分別計算試驗組vs.對照組”組間差異的95%置信區(qū)間。當95%置信區(qū)間的下限〉0則兩組有顯著性統(tǒng)計學差異。（3）AFROC曲線下面積的比較當實驗設計的試驗結(jié)果為涉及位置信息的坐標和評分時，對應的ROC曲線下面積應由AFROC曲線下面積所替代。計算試驗組與對照組的AUC，并采用對應統(tǒng)計檢驗方法，對各評價指標分別計算試驗組vs.對照組”組間差異的95%置信區(qū)間。當95%置信區(qū)間的下限〉0則兩組有顯著性統(tǒng)計學差異。次要評價指標包括安全性評價及機器常用功能、使用便捷性以及整機功能及穩(wěn)定性的評價。（1）安全性評價：列表總結(jié)和分析臨床試驗過程中所有不良事件、嚴重不良事件的發(fā)生情況（頻數(shù)及百分比等），應按不良事件與器械或三維體層乳腺活檢的相關性進行分類說明。（2）機器常用功能、使用便捷性以及整機功能及穩(wěn)定性的評價：根據(jù)每例掃描的滿意度評價結(jié)果計算滿意率和一般及以上率，公式如下：評價為滿意的例數(shù)滿意率評價為滿意的例數(shù)滿意率= 。乂 1%進行評價的總例數(shù)J-般及以上率=評價為一般及以上的例數(shù)50%進行評價的總例數(shù)八、統(tǒng)計學考慮申請人應將所有中心的數(shù)據(jù)合并后，統(tǒng)一進行統(tǒng)計分析。應對所有入選的受試者進行質(zhì)量控制及數(shù)據(jù)管理。遇到不清楚的問題時，應核對原始記錄。（一）統(tǒng)計分析方法數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析（對應意向性診斷原則（Intention-To-Diagnostic,）ITD。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳盡說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的統(tǒng)計分析集，通常包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），研究方案中應明確各分析集的定義。同時，在全分析集中因脫落病例導致的主要評價指標缺失值，需要采用針對性的方法評估其對試驗結(jié)果的影響，缺失數(shù)據(jù)處理方法方法應在方案中予以事先說明。所有受試者的臨床診斷結(jié)果（金標準）的制定應該與影像診斷結(jié)果獨立進行。所有受試者的臨床診斷結(jié)果應當明確，若有因?qū)嶒灄l件受限或其他情況而缺失部分臨床診斷結(jié)果時，不應將缺失臨床診斷標準的受試者剔除，而應記錄并說明缺失臨床診斷結(jié)果的原因，并采用合適的統(tǒng)計方法對因臨床診斷結(jié)果缺失而導致的結(jié)果偏差進行校正，校正方法可以參見參考文獻十七第十一章。臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計方法。臨床試驗方案中應明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定界值等，界值的確定應有依據(jù)。對主要評價指標的統(tǒng)計分析，需提供相應的95%置信區(qū)間結(jié)果。與樣本量設計部分的考慮對應，主要分析應以受試者的水平為準，乳腺水平結(jié)果作為敏感性分析；對于從乳腺水平到受試者水平的結(jié)果判定方法，需要在方案中預