新藥研發(fā)與申報(bào)技術(shù)要求及存在問(wèn)題淺析(SFDA)

程魯榕

(僅代表個(gè)人觀點(diǎn))

藥新研發(fā)與申報(bào)技術(shù)要求及存在問(wèn)題淺析

一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)二、新藥研發(fā)與問(wèn)題分析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

第四十七條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外?！端幤纷?cè)管理辦法》

《藥品注冊(cè)管理辦法》

附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來(lái)源和選題依據(jù)，國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較…IV期6～12年

動(dòng)物安全性研究新藥研發(fā)不同階段研究重點(diǎn)

作用機(jī)制研究動(dòng)物有效性/藥代研究

人體有效性、安全性研究

新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

FDA

石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2010,(02)

121項(xiàng)NME臨床研究

有效性46％安全性40％經(jīng)濟(jì)7％其他7％失敗原因分析

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NME中止的50％～86％Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%

IV期、上市后：？失敗原因分析立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA2008年1月撤銷甲磺酸培高利特

（1988-2008）美撤出市場(chǎng):增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA2009年1月撤銷鹽酸芬氟拉明

（1973-2000）

-心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研

西布曲明：減肥藥(1997-2010)

歐盟2010年1月21日暫停含西布曲明成分的減肥藥銷售和使用-可能增加患心臟病及中風(fēng)幾率SFDA通告：2010-02-26密切關(guān)注西布曲明安全性信息

2010-10-30停止西布曲明制劑和原料藥在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010年）

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑同日，F(xiàn)DA-嚴(yán)格限制文迪雅的使用

與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)SFDA2011年國(guó)食藥監(jiān)安[2011]55號(hào)-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)的通知（1957-2010年）

存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過(guò)量服用可危及生命

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

我國(guó)加強(qiáng)藥品注冊(cè)審批力度

2008年:受理注冊(cè)3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46%

批件：2006年：77612007年：758

張華吉《2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》

中國(guó)新藥雜志

2009,18(7)

張華吉《2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》

中國(guó)新藥雜志

2009,18(7)

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

FDA

石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2010,(02)

二、新藥研發(fā)與問(wèn)題分析安全、有效臨床使用的最終產(chǎn)品服務(wù)于臨床關(guān)注臨床研究與應(yīng)用環(huán)節(jié)

新藥研發(fā)目標(biāo)

涉及內(nèi)容問(wèn)題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)

涉及內(nèi)容

問(wèn)題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容

立題依據(jù)科學(xué)性順應(yīng)性合理性審評(píng)重點(diǎn)藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎安全有效的后續(xù)研究

所有申報(bào)后序工作的源頭

立項(xiàng)成立

新藥研發(fā)的首要工作-確認(rèn)原料藥結(jié)構(gòu)/組分保證藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進(jìn)行的決定性因素

結(jié)構(gòu)確證

XXX

結(jié)構(gòu)/組分確證資料的支持力度

質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的針對(duì)性？

產(chǎn)品的質(zhì)量控制？后續(xù)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)保證？例

藥學(xué)研究

XXX結(jié)構(gòu):含三個(gè)手性中心原料藥:純度（包括構(gòu)型純度）、中間體質(zhì)量控制（含氫化工序構(gòu)型純度檢控）-對(duì)空間結(jié)構(gòu)等質(zhì)量特征的影響？資料

結(jié)構(gòu)確證：未說(shuō)明產(chǎn)品空間結(jié)構(gòu)特征原料、中間體質(zhì)控手段較簡(jiǎn)單，且未從工藝中明確空間結(jié)構(gòu)

確認(rèn)本品立體構(gòu)型？例結(jié)構(gòu)/組分確證-XXX為晶型3水合物粉末X-射線衍射、熱分析、結(jié)晶及結(jié)晶水等檢測(cè)？-XXX為多組分結(jié)構(gòu)和組分：通常使用的光譜分析方法難以準(zhǔn)確說(shuō)明，研究資料不充分例

關(guān)注不同專業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接

XXX多晶型：提供現(xiàn)工藝條件下不同批次樣品晶型的一致性？

提供:毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥批分析結(jié)果

-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)

例

有關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

化藥：1253（5/6）不通過(guò)：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容藥理研究

-主要藥效學(xué)

體外藥效學(xué)體內(nèi)藥效學(xué)

作用機(jī)制

-藥代動(dòng)力學(xué)

涉及內(nèi)容

毒理研究

一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等涉及內(nèi)容

涉及內(nèi)容問(wèn)題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物通過(guò)初篩進(jìn)入IND其中<2%上市

失敗原因動(dòng)物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）

-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物失敗環(huán)節(jié)

創(chuàng)新化學(xué)藥品146個(gè)(2006.1-2008.12)

國(guó)產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)

SFDA-國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào)

推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求

立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要點(diǎn)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則

[2010]化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2006]化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述

[2006]藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2007]藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2007]藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2007]

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

[2008]多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）

[2008]……

立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]中藥、天然藥物免疫毒性（過(guò)敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則

[2005]

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

[2007]中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則

[2008]含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則

[2008]中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

[2008]……

立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(2008-06-18)

附件：1．中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則2．含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求4．中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則

立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(2008-06-11)

附件：1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

2．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

4．含瀕危藥材中藥品種處理原則

5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn)

涉及內(nèi)容問(wèn)題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)

常見(jiàn)藥理毒理研究問(wèn)題有效性不支持-針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證安全性不保證-針對(duì)擬定適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評(píng)價(jià)無(wú)優(yōu)勢(shì)-針對(duì)已上市的同類品種

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題

-確定臨床適應(yīng)證

-確定臨床適應(yīng)證

新藥研發(fā)最先起步的立項(xiàng)基礎(chǔ)為藥學(xué)/臨床研究提供生物學(xué)支持為開(kāi)展其他研究提供基本參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一

主要藥效學(xué)研究

作用機(jī)制的研究

適應(yīng)證定位不明確撒大網(wǎng)碰大運(yùn)

規(guī)避

研發(fā)目標(biāo)定位不確定

-影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排-增加研究和投資的風(fēng)險(xiǎn)

后果

適應(yīng)證：原發(fā)性白細(xì)胞減少癥營(yíng)養(yǎng)不良性貧血原發(fā)性和單純性血小板減少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板減少的患者。例

適應(yīng)證：

治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過(guò)度疲勞，對(duì)全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。例

功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論適應(yīng)證:不支持-臨床定位過(guò)于寬泛且不明確-因定位過(guò)寬，藥效缺乏針對(duì)性例

確定臨床目標(biāo)不宜寬多準(zhǔn)確定位先宜后難分期申報(bào)

建議

藥效設(shè)計(jì)脫離常規(guī)臨床方案治療預(yù)防聯(lián)合輔助

規(guī)避

了解最新進(jìn)展適應(yīng)證-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病-抗結(jié)核病

聯(lián)合治療

輔助治療目標(biāo)明確抗腫瘤輔助治療-放療：哪類放射？-化療：哪類化藥？

癥狀？指標(biāo)？

適應(yīng)證：擬針對(duì)放、化療引起的心臟損傷問(wèn)題：化療方案不明確藥效學(xué)：

未提供化療模型例

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題

-確定臨床給藥途徑/劑型

給藥途徑/劑型與臨床疾病關(guān)系適用性順應(yīng)性

規(guī)避XXX噴霧劑適應(yīng)證：腔道？臨床疾病部位給藥的特點(diǎn)？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應(yīng)性？2007.6例

XXX貼劑

適應(yīng)證：定位？臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn)？藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？例

XXX注射液適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床順應(yīng)性？臨床同類藥比較？

例

劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑

盲目鋪開(kāi)試驗(yàn)項(xiàng)目

試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性

-研究的先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)

-評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián)

規(guī)避

創(chuàng)新藥

-新型分子結(jié)構(gòu)

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn)

-有效質(zhì)量控制指標(biāo)？-安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ)？

例

創(chuàng)新藥

-試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與實(shí)施問(wèn)題：

適應(yīng)證定位：幾種藥效確認(rèn)：模型適用人群：兒童/成人

試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān)

針對(duì)適應(yīng)證

規(guī)避

動(dòng)物模型原則：盡量選擇公認(rèn)的、與人類相關(guān)的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素

-動(dòng)物與人之間的受體差異-動(dòng)物與人之間的PK差異-動(dòng)物與人類疾病病生理特點(diǎn)的異同

適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎提供的試驗(yàn)：-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過(guò)敏試驗(yàn)？抗炎試驗(yàn)？

例

適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型

補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型-周期長(zhǎng)-補(bǔ)充資料時(shí)間？例

XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效：動(dòng)物抗腫瘤作用無(wú)法評(píng)價(jià)-關(guān)鍵模型裸鼠移植瘤試驗(yàn)？

結(jié)論：具備進(jìn)行臨床研究的條件？例

劑量設(shè)計(jì)不考慮其他試驗(yàn)最低起效劑量最佳有效劑量規(guī)避XXX注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評(píng)價(jià)角度-最佳有效劑量≠最適宜的-最低起效劑量？

例

適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝組織病理異常-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量

例

作用機(jī)制與藥效不相關(guān)探索研究確認(rèn)研究

規(guī)避

XXX注射液1類1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

例

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題

-確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性

試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)論規(guī)避

適應(yīng)證：治療肝癌

藥效學(xué)：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長(zhǎng)率：28%

定位：肝癌治療？輔助治療？指標(biāo)改善？例適應(yīng)證：治療皮膚損傷

解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定1)抑菌作用2)對(duì)毛細(xì)血管的通透性;3)抗?jié)B出作用;4)創(chuàng)面組織含水量測(cè)定…例

適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥治療的有效性？-預(yù)防：在卵巢切除后即開(kāi)始治療-治療：治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松結(jié)論：試驗(yàn)周期長(zhǎng)-重新申報(bào)

例

適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱無(wú)作用機(jī)制研究文獻(xiàn)報(bào)道不支持根據(jù)其他同類成分提示降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶例

適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性-補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。例

特殊品種的必要試驗(yàn)-頭孢類抗生素近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效？與臨床常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素的比較？該藥耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥研究？例:仿國(guó)外產(chǎn)品

試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床安全性試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)論規(guī)避

XXX注射液

心血管系統(tǒng)一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒：注射中見(jiàn)抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內(nèi)長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥）治療心血管疾??？生殖毒：雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加例

XXX注射液

抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快-CNS毒性-嚴(yán)重肺水腫和出血-嚴(yán)重的局部刺激性例

XXX片治療慢性疾病類似藥臨床：潛在肝毒性、心臟毒性臨床治療并非唯一選擇：無(wú)優(yōu)勢(shì)安全性：大鼠、猴長(zhǎng)毒較明顯肝毒、心臟毒性潛在致癌：已有此類結(jié)構(gòu)藥在多種嚙齒動(dòng)物誘發(fā)多種腫瘤（屬于人類很可能致癌物）

補(bǔ)充：動(dòng)物致癌性試驗(yàn)

及時(shí)提供：未完成的生殖毒性試驗(yàn)

例

綜合評(píng)價(jià)不支持臨床研究試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)論規(guī)避左旋XXX某些指標(biāo)左旋體>消旋體、右旋體抗腦卒中作用：左旋體并無(wú)明顯的有生物學(xué)意義的改善問(wèn)題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的依據(jù)？

急毒：-比較結(jié)果顯示毒性差別不大長(zhǎng)毒：-未進(jìn)行試驗(yàn)

評(píng)價(jià):左旋體的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)?

例

XXX氨基糖苷類

安全擔(dān)憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)衡、開(kāi)發(fā)前景？例馬來(lái)酸XXX-藥效比較：與原鹽酸鹽比較基本一致-藥代比較犬：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等參數(shù)

-無(wú)顯著差異-急毒比較毒性癥狀、發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間、死亡率等-無(wú)明顯差異評(píng)價(jià)：改鹽優(yōu)勢(shì)？

例

申報(bào)資料不完整管理規(guī)定關(guān)聯(lián)研究規(guī)避含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡、罌粟遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn)

-重新立項(xiàng)：退審

-依賴性試驗(yàn)資料

預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過(guò)補(bǔ)充時(shí)限-退審

抗生素+祛痰藥干混懸劑

呼吸道感染應(yīng)依病原體的敏感性選用抗生素根據(jù)感染種類和病程決定是否及何時(shí)用祛痰藥-所治療的呼吸道感染分泌物很少-痰液黏稠度是衡量效果的指標(biāo)之一將抗生素與其他對(duì)癥藥固定復(fù)方的必要性-臨床強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化”使，避免導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的增加和臨床用藥混亂-合理用藥角度，不主張?jiān)擃悘?fù)方且無(wú)此需求管理角度：導(dǎo)致各抗生素與對(duì)癥藥大量組方

建議：開(kāi)發(fā)的必要性?繼續(xù)開(kāi)發(fā)前景的考慮?《中國(guó)藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不宜設(shè)計(jì)為分散片?，F(xiàn)有研究未證明與其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢(shì)復(fù)方XXX分散片：A藥水中溶解、B藥水中微溶，設(shè)計(jì)為分散片欠合理。

且分散片與普通片、膠囊比較無(wú)臨床優(yōu)勢(shì)中國(guó)藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶不適合設(shè)計(jì)為泡騰片

規(guī)格應(yīng)在說(shuō)明書(shū)用法用量范圍內(nèi)，使用方便、經(jīng)濟(jì)和便于管理等方面，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。改劑型規(guī)格合理性應(yīng)參考已批準(zhǔn)上市的藥品-最大規(guī)格不應(yīng)﹥成人單次最大劑量-最小規(guī)格不應(yīng)﹥最小使用劑量-動(dòng)態(tài)了解目前臨床使用規(guī)格的改變-注射劑規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格小容量：1、2、5、10、20ml大容量：50、100、250、500ml新增規(guī)格應(yīng)說(shuō)明其合理性-濃度發(fā)生變化應(yīng)提供充分?jǐn)?shù)據(jù)說(shuō)明其臨床使用的安全性和有效性。-涉及用藥人群和用法用量改變，一般應(yīng)進(jìn)行安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。規(guī)格要求

三、小結(jié)

如何降低新藥研發(fā)問(wèn)題？

將才、團(tuán)隊(duì)、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)…相互依存互為參考藥學(xué)臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學(xué)評(píng)價(jià),規(guī)避失敗

有效性的支持力度安全性的可接受性臨床應(yīng)用的適用性臨床成藥的可能性