嬰兒肝炎綜合征new

嬰兒肝炎綜合征new第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月定義嬰兒肝炎綜合征是指一歲以內的嬰兒（包括新生兒）因感染（包括肝臟原發(fā)的病毒，細菌，弓形體等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天代謝異常，以及肝內或肝外膽道阻塞或畸形等原因引起的肝臟炎癥的臨床癥候群。主要表現為黃疸，肝脾腫大，肝功能異常。這類疾病在明確病因之前統(tǒng)稱為肝炎綜合征，一旦明確病因，即按原發(fā)病因診斷。第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月病因

病原微生物感染先天性代謝異常先天性膽道閉鎖膽道擴張肝內膽管發(fā)育不良第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月一、病原微生物感染肝臟的原發(fā)感染和全身感染累計肝臟1病毒感染CMV肝炎風疹病毒EB病毒腸道病毒單純皰疹病毒其他病毒2細菌感染葡萄球菌大腸桿菌沙門菌鏈球菌3其他感染弓形蟲瘧原蟲梅毒第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月二、先天性膽道閉鎖膽道擴張肝內膽管發(fā)育不良

先天性膽道閉鎖

目前認為圍生期感染尤其是病毒感染是重要因素占80%左右，先天性膽道發(fā)育不良造成的僅占10%左右病因有多種學說分為肝內型和肝外型手術時間在2個月內為佳

第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月先天性膽管擴張癥

稱先天性膽總管囊腫

多種因素共同作用癥狀為黃疸腹痛腹部腫塊，起病比膽道閉鎖晚

主張早期手術治療第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

Caroli病

先天性肝內膽管擴張癥常染色體隱性遺傳，男性多見

以復發(fā)性膽管炎為臨床表現預防和治療膽管炎為主，手術治療效果不佳第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月三、先天性代謝異常

遺傳代謝病的定義分類發(fā)病機制可能引起嬰兒肝炎綜合征的先天性代謝病第8頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳代謝病的定義一般是指由于基因突變導致酶的質和量的改變，通過所催化的酶促反應的變化所引起的一類疾病。包括合成代謝和分解代謝的異常，使各種生化物質在體內的合成，代謝，轉運等出現異常。

遺傳代謝病的發(fā)病率約為1/50000-1/500，患病率2-5‰，80%是單基因遺傳。第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來由于檢測手段的改進，使遺傳代謝病的及早診斷成為可能。據統(tǒng)計，1988年時由于酶缺陷所引起的遺傳代謝病共計232人，2004年遺傳代謝病的患兒已近萬例。

目前致病基因已經定位的遺傳代謝病有10000余種，其中100余種的致病基因已被克隆，基因蛋白產物的生化性質已經被鑒定。第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

分類Ⅰ

根據疾病的發(fā)病年齡的不同，遺傳代謝病分為：新生兒期遺傳代謝??；早嬰期遺傳代謝??；晚嬰期遺傳代謝??；兒童期遺傳代謝病。分類第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月根據主要受累的代謝系統(tǒng)的不同，遺傳代謝病分為：生化物質疾病氨基酸苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥、乳酸丙酮酸血癥有機酸甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素先天性高氨血癥蛋白家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥、轉鐵蛋白缺乏癥脂質高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病、Fabry病金屬肝豆狀核變性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏綜合征色素高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病神經介質多巴反應性肌張力不全激素先天性甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質增生癥溶酶體病粘多糖病、粘脂病、神經鞘脂病、神經節(jié)腦苷脂病過氧化小體病腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、Zellweger病線粒體病線粒體腦肌病、亞急性壞死性腦脊髓病分類II第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月分類III根據異常代謝物分子大小小分子病氨基酸病有機酸代謝病大分子病沉積癥糖原病脂類代謝病粘多糖第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳代謝病的發(fā)病機制

基因（DNA）、染色體的改變導致蛋白質或酶的改變，繼之引起細胞、生化特征的改變，發(fā)病機制為：1主要細胞代謝途徑發(fā)生障礙（1）某種代謝物前體堆積；（2）正常的次要代謝途徑開放；（3）代謝最終產物缺乏；（4）反饋機制障礙，中間產物過剩。2膜轉運障礙。3酶促反應中輔酶的生成與結合發(fā)生障礙。4結構蛋白異常。第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月可能引起嬰兒肝炎綜合征的先天性代謝病碳水化合物代謝異常蛋白質代謝異常脂質代謝異常膽汁酸代謝異常a1-抗胰蛋白酶缺乏癥其他肝臟常因先天性代謝異常而受累，但只有少數會引起嚴重而持續(xù)的肝損害

第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

一碳水化合物代謝異常1遺傳性果糖不耐受癥常染色體隱性遺傳（染色體9q13-q32）果糖二磷酸醛縮酶缺陷蛋白質149位的氨基酸丙氨酸被脯氨酸替代占絕大多數1-磷酸果糖醛縮酶缺陷→1-磷酸果糖累積在肝細胞→果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制→糖異生受阻1-磷酸果糖累積→阻礙糖原分解→低血糖1-磷酸果糖細胞毒性→肝細胞受損第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月黃疸肝腫大肝功能異常喂食加蔗糖的食物后出現低血糖有出血傾向生后發(fā)育遲緩嘔吐食欲不振

臨床表現黃疸肝腫大肝功能異常喂食加蔗糖的食物后出現低血糖有出血傾向生后發(fā)育遲緩嘔吐食欲不振低血糖出現尿糖和高氨基酸尿癥攝入果糖產生果糖尿肝功能異常果糖耐受實驗臨床表現第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

實驗室檢查血液生化檢查低血糖血磷一過性性降低血清果糖、乳酸、丙酮酸、尿酸增高尿液生化檢查尿液果糖測定果糖耐受實驗酶學檢查組織活檢第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療終止含果糖和蔗糖的食物對癥支持治療第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2半乳糖血癥常染色體隱性遺傳分為三種以半乳糖-1-尿苷酰轉移酶缺乏性半乳糖血癥最為常見（9p13-p21)半乳糖-1-尿苷酰轉移酶缺乏→半乳糖、半乳糖-1-磷酸、半乳糖醇沉積→葡萄糖磷酸變位酶作用抑制→1-磷酸葡萄糖轉化成6-磷酸葡萄糖障礙→阻斷糖原分解

1-磷酸半乳糖→抑制糖異生→低血糖第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

臨床表現出生時即有嘔吐生長發(fā)育障礙出血傾向伴發(fā)敗血癥神經發(fā)育異常白內障晚期往往進展為肝硬化一些病人第一次攝入乳汁后即產生爆發(fā)新或亞急性的病變第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

實驗室檢查

1新生兒期篩查

Beutler試驗

Paigen試驗

2尿液中還原糖測定

3酶學診斷

4其他第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療1停用乳類，改用豆?jié){、米粉等2靜脈給葡萄糖對癥支持治療第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

3糖原累積病

酶缺陷造成糖原累積異常共分為12型與嬰兒肝炎綜合癥相關的有I，III，IV型

有報道同胞同時發(fā)病常染色體隱性遺傳但研究發(fā)現發(fā)病多為男性性染色體遺傳不能除外第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月I型腎臟有腫大出現乳酸酸中毒高脂及高尿酸血癥可進一步發(fā)展為良性腺瘤或肝腺癌葡萄糖-6-磷酸酶缺陷此酶含有轉運蛋白III型與I型相似，但無腎臟腫大，可有脾腫大可發(fā)展為肝纖維化或肝硬化脫支酶異常IV型以肝脾腫大進行性肝硬化可發(fā)展為肝硬化及肝功能衰竭分支酶缺陷第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月I型糖原累計病發(fā)病機制葡萄糖-6-磷酸酶缺陷→6-磷酸葡萄糖不能分解成葡萄糖→低血糖→胰高血糖素分泌→6-磷酸葡萄糖進入糖酵解途徑→丙酮酸及乳酸合成增加和乙酰輔酶A合成增加→酸中毒及高血脂低血糖→胰島素下降→外周脂肪分解→游離脂肪酸增高→高血脂6-磷酸葡萄糖累積→戊糖旁路代謝增加→5-磷酸核糖生成增加→磷酸核糖焦磷酶合成→1-氨基-5-磷酸核糖苷生成→促進嘌呤代謝→尿酸增加第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現低血糖酸中毒呼吸困難肝臟增大生長遲緩肌肉松弛智力正常腹部膨脹痛風第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查空腹生化學檢查低血糖乳酸血癥高血脂肝功能異常尿酸升高X線可有骨質疏松及腎臟增大糖耐量實驗胰高血糖素或腎上腺素試驗組織活檢確診第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療少食多餐口服生玉米淀粉生玉米淀粉配制：涼開水+生玉米淀粉用量：2/Kg/次，Q6h，每二次飯之間吃第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月二蛋白質代謝異常

遺傳性酪氨酸血癥遺傳性酪氨酸血癥,主要是由于肝腎組織酪氨酸代謝的終末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷導致酪氨酸代謝障礙所致屬常染色體隱性遺傳病FAH缺陷→酪氨酸代謝途徑中的42羥基苯丙酮酸二氧化酶活力繼發(fā)性降低→造成血中酪氨酸增高和尿中排大量42羥基苯丙酮酸及其衍生物42羥基苯乙酸、42羥基苯乳酸由于其發(fā)病早,臨床表現多樣,易診為新生兒肝炎或嬰兒肝炎綜合征,如不及時明確診斷和治療,患兒常死于肝功能衰竭第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現急性或慢性起病急性病人新生兒期出現癥狀4到9月內死于急性肝功能衰竭慢性起病較晚，主要表現為生長發(fā)育不良，嘔吐，腹瀉，食欲不佳，肝脾腫大，腹水，水腫，黃疸，紫癜和佝僂病慢性病例可發(fā)展為肝肉瘤部分患兒可出現急性末梢神經受累危象第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查肝功能異常表現為膽汁淤積、肝酶升高及凝血功能障礙,其中ALT升高不明顯,與凝血功能障礙(PT、APTT延長)不平行,此點應視酪氨酸血癥患兒早期肝損害的特點低血糖腎小管功能不全第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月甲胎蛋白急劇增高也是酪氨酸血癥Ⅰ型的特點及診斷線索之一,特別是同時存在凝血功能障礙時要考慮該病,而血酪氨酸、蛋氨酸水早期可正常血、尿氨基酸定量測定顯示,血酪氨酸和蛋氨酸增高,尿氨基酸非特異性普遍升高,特異性的生化檢查尿有機酸分析顯示,尿中特異性生化旁路代謝產物42羥基苯丙酮酸、42羥基苯乙酸和42羥基苯乳酸排出增加第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療飲食控制目前國內尚無特制的低酪氨酸與苯丙氨酸奶方及酪氨酸代謝抑制劑,可用大豆配方奶替代或母乳喂養(yǎng),因大豆配方奶(大豆蛋白)和母乳中的酪氨酸及苯丙氨酸含量較牛奶低近一半或以上酪氨酸代謝抑制劑支持治療及肝移植。第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月三脂質代謝異常Wolmans病1961年Wolman首先證實在肝，脾，淋巴結和腎上腺廣泛的膽固醇和甘油三酯沉積常染體隱性遺傳細胞溶酶體內缺乏一種酸性脂肪酶→膽固醇酯和三酸甘油酯不能水解第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現急性和重型病變生后二周內可發(fā)病一般在6個月內死亡噴射性嘔吐腹瀉腹脹生長發(fā)育障礙部分患者有黃疸神經系統(tǒng)發(fā)育異常運動障礙低熱激惹多汗非特異性皮疹肝脾及淋巴結腫大貧血第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查周圍血象淋巴細胞漿內和核內有空泡骨髓及外周血內可見到充滿脂質的組織細胞和泡沫細胞血清總膽和間膽升高肝功能異常脂肪瀉腎上腺鈣化，特征性改變腎上腺對皮質激素激發(fā)試驗反應受抑制血脂項可正常第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療無特殊治療可低脂蛋白飲食試行骨髓移植第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月四膽汁酸代謝異常1Bylers?。ㄟM行性肝內膽汁淤積癥）2肝動脈發(fā)育不良3Zellwegers綜合征肝-腎-腦綜合征第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1Bylers?。ㄟM行性肝內膽汁淤積癥）可能是由于跨膽小管膜的結合性膽酸（肝內)分泌缺陷，而膽酸堆積又可能損害膽小管常染色體隱性遺傳第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現生后1-10月內起病最早出現黃疸和皮膚瘙癢尿色加深大便發(fā)白脂肪瀉黃疸可因上感等誘發(fā)可有波動發(fā)作間歇逐漸縮短形成持續(xù)性黃疸可有佝僂病生長發(fā)育障礙出血傾向部分病人可有杵狀指均有肝大半數有脾大病情發(fā)展肝臟變硬出現結節(jié)多數于生后2-15歲死亡死于肝功能衰竭第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查總膽升高直膽為總膽一半左右肝功能異常血膽固醇正?；蚱湍獣r間延長血總膽汁酸升高十二指腸引流液膽汁酸降低第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療無有效治療方法可對癥治療有報道可作膽管空腸吻合術療效待查第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2肝動脈發(fā)育不良Alagille等首先注意到一組肝內膽管發(fā)育不全并肝外膽管未閉的兒童，同時伴有先心病，特征性的臉和小骨骼畸形，結合這些所見，認為是可以識別的綜合征常染色體顯性遺傳有報道發(fā)現患者20號染色體短臂缺失，提示20號染色體的基因或遺傳物質的突變可能與該病相關，目前尚無確切依據第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現慢性肝病特殊的小臉寬額眼距寬下頜骨尖呈三角臉型伴有心血管畸形如周圍性肺動脈狹窄室間隔缺損主動脈縮窄等脊椎畸形椎弓根間隙變窄指趾骨變短眼角膜環(huán)視網膜色素改變高度近視等生長發(fā)育遲緩智力發(fā)育及性腺發(fā)育遲緩腎功能受損第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查總膽升高血膽固醇及甘油三脂升高轉氨酶輕度升高心臟彩超檢查提示心臟改變第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療無特殊治療方法對癥支持治療第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月3Zellwegers綜合征肝-腎-腦綜合征患兒過氧化物酶的膜缺少轉運蛋白,不能將新合成的酶分子轉運進過氧化物酶中,因而使過氧化物酶呈血影樣,從而導致過氧化物酶不能進行氧化,積累在細胞質內形成了的片層狀內含物肝腎腦的線粒體均有改變，影響氧化反應，病人從膽固醇形成膽酸過程受損，因此線粒體損害是膽汁酸合成障礙的原因Zellweger綜合征是一種常染色體隱性遺傳病第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現嚴重的肌張力降低手指卷曲如猴爪前額高眉弓間距狹窄扁平臉吸吮及吞咽困難神經發(fā)育遲緩肝腫大脾大較少約半數可見黃疸一般生后一年內死于營養(yǎng)不良肝功能衰竭和感染第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查血清生化學肝臟或腦組織的活檢第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療無特殊治療第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月五a1-抗胰蛋白酶缺乏癥

最早在成人肺氣腫的病人中發(fā)現后發(fā)現兒童肝硬化病人可伴有此酶缺陷是一種糖蛋白肝內合成其次在巨噬細胞內半衰期短抑制胰蛋白酶抗胰蛋白酶的生理功能是抑制彈力蛋白酶以免激活嗜中性粒細胞，從而防止引起全身各處損害病理學特征是在肝細胞細胞漿內和匯管區(qū)都有顆粒沉積PAS染色陽性，有三種病理改變第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現4個月內出現急性肝炎激惹體重不增嘔吐張力低下敗血癥膽紅素升高轉氨酶異常膽固醇可升高少數新生兒期出現肝硬化多數度過急性肝炎期后到兒童期出現肝硬化及其并發(fā)癥臨床表現與基因表型相關第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查血清生化學膽紅素升高轉氨酶異常膽固醇可升高現在最廣泛使用的血清α1-AT檢測技術是比濁測定法。鎖鏈素由交聯賴氨酸組成,是彈性硬蛋白降解副產品。尿液鎖鏈素水平與肝硬化、肺氣腫、阻塞性肺部疾病的進展有關。典型的鎖鏈素測定技術包括酶免疫測定(EIA)、放射免疫測定法(RIA)和高效液相色譜法(HPLC)第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療目前α1-AT缺乏雖不能徹底根治,純的α1-AT產品明顯提供補充療法的可能。接受α1-AT增強劑治療去替代缺乏的α1-AT。由于原發(fā)α1-AT缺乏的影響隨炎癥反應而來,勸告患者通過生活方式的改變把潛在的暴露減到最小。肝移植第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月六其他代謝異常性疾病

肝豆狀核變性銅代謝障礙

銅的作用：人體必須的微量元素銅少——酶活性↓

銅多——細胞受損——脂質氧化及氧自由基↑第56頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制食物銅→小腸吸收

↙經門靜脈↘

90~95%肝內合成銅藍蛋白5%銅↓白蛋白/氨基酸血循環(huán)↙↘膽汁排除↓體內主要轉運形式參與各種氧化反應（腦、腎、肝、眼）第57頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現階段時間臨床表現血清銅藍蛋白尿銅KF環(huán)第一階段無癥狀期出生~6歲無臨床表現正?！诙A段肝受損癥狀＞6~8歲食欲不振,嘔吐,黃疸,浮腫,腹水,病毒肝炎,肝功衰竭,溶血性貧血↓↑↑—第三階段神經系統(tǒng)癥狀＞12歲構語困難,動作笨拙,吞咽困難,行為異常,智力低下,腎癥↓↓↑↑+第58頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查1、血清銅藍蛋白：↓＜200mg/L（200~400mg/L）