GMP基礎(chǔ)培訓(非生產(chǎn)系統(tǒng))R01幻燈片

GMP與藥品生產(chǎn)上海三共制藥有限公司吳軍2007.12.21培訓內(nèi)容我們的任務(wù)GMP規(guī)范與藥品生產(chǎn)GMP與硬件、軟件和人員的關(guān)系GMP實施的策略與方法2023/7/10我們的任務(wù)在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程中確保：產(chǎn)品＝藥品：----安全性----有效性----均一性----內(nèi)在穩(wěn)定性2023/7/10藥品質(zhì)量各環(huán)節(jié)及法律法規(guī)系統(tǒng)臨床前階段：化學藥學毒理學臨床階段：一期(確認藥學作用和安全性)二期(劑量研究，50-100病例)三期(對照試驗，500-5000病例)藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn)/四期臨床商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)銷商藥政檢查醫(yī)藥/消費者

GLP藥品非臨床研究管理規(guī)范

GCP藥品臨床試驗管理規(guī)范GMP/GCPGMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中草藥裁培規(guī)范GSP醫(yī)藥商品質(zhì)量管理規(guī)范GUP醫(yī)藥商品使用管理規(guī)范GPP醫(yī)院藥房管理規(guī)范新藥證書生產(chǎn)許可證批準/轉(zhuǎn)正2023/7/10我國藥品管理法律法規(guī)體系母法：（藥品管理法）子法：（中華人民共和國藥品管理法實施辦法）（精神藥品管理辦法）（中藥品種保護條例）（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理條例）（新藥審批辦法）（進口藥品管理辦法）2023/7/10藥品管理法的主要內(nèi)容:目的：為加強藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益。管理范圍：在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，必須遵守本法2023/7/10藥品管理法的主要內(nèi)容第一章總則第二章藥品生產(chǎn)企業(yè)管理第三章藥品經(jīng)營企業(yè)管理第四章醫(yī)療機構(gòu)的藥劑管理第五章藥品管理第六章藥品包裝的管理第七章藥品價格和廣告的管理第八章藥品監(jiān)督第九章法律責任第十章附則2023/7/10藥品管理法與GMP的關(guān)系是一個母法與子法關(guān)系。GMP是藥品管理法在藥品生產(chǎn)企業(yè)的具體實施的細則，與藥品管理法緊密相連。2023/7/10什么是GMP？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。2023/7/10藥品質(zhì)量四性：

安全、有效、均一、穩(wěn)定“治病”還是“致病”質(zhì)量的設(shè)計—實現(xiàn)過程—質(zhì)量判定—臨床使用2023/7/10藥品的質(zhì)量缺陷：第一類是設(shè)計質(zhì)量缺陷。在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停事件”。設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝困難。第二類是生產(chǎn)質(zhì)量缺陷。原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判。第三類是用藥質(zhì)量風險使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確。2023/7/10現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復雜性、綜合性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格；生產(chǎn)管理法制化。2023/7/102023/7/10案例：

XXX混懸液標簽錯用事件

案例描述2000年5月26日8:30包裝生產(chǎn)準備中心按照XXX混懸液批包裝記錄將該批所需要的包裝材料送往N09包裝生產(chǎn)線，生產(chǎn)線IPC人員依據(jù)批包裝記錄對來料進行了檢查，并將來料編碼填寫在批包裝記錄上，確認合格后投入生產(chǎn)。生產(chǎn)開始時，經(jīng)QA首檢合格，正式開始生產(chǎn)。首撿合格后，該生產(chǎn)線采用四班三運傳方式連續(xù)生產(chǎn)。經(jīng)過五個班次近35個小時的生產(chǎn)后，在5月27日晚19：20，QA人員在進行生產(chǎn)線巡檢時發(fā)現(xiàn)，該生產(chǎn)線所用標簽（編碼:020416）與批記錄上規(guī)定的標簽（020525）不符，此時已生產(chǎn)了15280瓶成品。2023/7/10印字包裝材料管理流程：包裝材料印制通知書計劃給定編碼

建立BOM編碼輸入ERP系統(tǒng)建立批記錄依據(jù)批記錄發(fā)料

使用前檢查QA首檢投入生產(chǎn)

2023/7/10原因分析該批產(chǎn)品系首次采用安全防竊包裝設(shè)計，產(chǎn)品所使用包裝材料如：玻璃瓶、量杯、瓶蓋、標簽、說明書、紙盒和紙箱等包裝材料均發(fā)生變化。但是，生產(chǎn)線人員（包括QA首檢人員）均不清楚哪些包裝材料發(fā)生了變化。包裝材料在使用前有三個工序要求按照編碼對實物進行核對、檢查，但這三個工序的執(zhí)行人員均未按程序要求進行操作。導致標簽發(fā)放錯誤。包裝生產(chǎn)準備中心包裝生產(chǎn)線的過程控制人員QA首撿人員2023/7/10糾正及預防措施當生產(chǎn)工藝、物料發(fā)生變化時，應(yīng)及時將變化信息通知相關(guān)執(zhí)行人員。以防止因為變化而產(chǎn)生的各種可能的差錯。如：可在批記錄上將相關(guān)變化信息進行標識。加強人員培訓，尤其是在生產(chǎn)工藝或物料發(fā)生變化時，應(yīng)讓相關(guān)執(zhí)行人員充分理解新的變化及新的要求。對舊版本材料狀態(tài)及時進行控制，防止發(fā)料時出現(xiàn)誤操作2023/7/10糾正及預防措施一切操作必須嚴格按照程序文件規(guī)定執(zhí)行。照章辦事，GMP的基本要求將GMP的要求作為一種工作習慣加強工作責任心？？？2023/7/10為什么在執(zhí)行GMP？我們的宗旨。我們生產(chǎn)的產(chǎn)品特殊性所要求。強化企業(yè)的科學化、系統(tǒng)化、規(guī)范化管理。全過程管理流程化管理預防為主的管理持續(xù)改進2023/7/10實施GMP的目的保證藥品質(zhì)量防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯2023/7/10GMP的目的將藥品生產(chǎn)中通過成品檢測不能消除的風險降低到最低。產(chǎn)品的意外污染，會損害健康甚至導致死亡；包裝的標簽不正確，這意味患者拿到的藥物時錯誤的；活性成分不夠或超量，會導致治療或副作用。2023/7/10GMP的目的防止不同藥物或組分之間發(fā)生混雜；防止由其它藥品或其它物質(zhì)帶來的交叉污染的情況發(fā)生，包括物理污染、化學污染、生物和微生物污染等；防止差錯，防止計量傳遞和信息傳遞失真，把人為的誤差降低至最少限度；2023/7/10GMP的目的防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生；防止任意操作及不執(zhí)行標準與底限投料等；2023/7/10GMP執(zhí)行有章可循照章辦事有案可查2023/7/10你今天生產(chǎn)的產(chǎn)品，明天可能由你自己或你所熱愛的人使用，2023/7/10GMP可視為你生活中的一部分2023/7/10GMP的思想系統(tǒng)的思想預防為主的思想全過程控制的思想全員參與的思想技術(shù)與管理相結(jié)合的思想2023/7/10GMP內(nèi)容

－－98版(十四章、八十八條及附錄)硬件：廠房與設(shè)施、設(shè)備軟件：管理規(guī)程，包括物料管理衛(wèi)生管理質(zhì)量管理文件管理生產(chǎn)管理銷售管理(銷售與收回、投訴與反映報告)自檢2023/7/10規(guī)范的基本概念GMP訓練有素的合適的合適的經(jīng)過驗證的可靠的完善的生產(chǎn)人員管理人員廠房設(shè)施設(shè)備原料包裝材料生產(chǎn)方法檢驗監(jiān)控售后服務(wù)適用范圍、實施對象范圍：藥品生產(chǎn)的全過程對象：影響藥品生產(chǎn)的各個方面、因素除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，如廠房設(shè)計、施工安裝、設(shè)備制造、物料供應(yīng)、儲存、銷售、監(jiān)督管理等2023/7/10GMP十項基本原則1.明確各崗位人員的工作職責。2.在廠房、設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計、建造過程中，充分考慮生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和員工的身心健康。3.對廠房、設(shè)施和設(shè)備進行適當?shù)木S護，以保證始終處于良好的狀態(tài)。2023/7/10GMP十項基本原則4.將清潔工作作為日常的習慣，防止產(chǎn)品污染。5.開展驗證工作，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。6.起草詳細的規(guī)程，為取得始終如一的結(jié)果提供準確的行為指導。2023/7/10GMP十項基本原則7.認真遵守批準的書面規(guī)程，防止污染、混淆和差錯。8.對操作或工作及時、準確地記錄歸檔，以保證可追溯性，符合GMP要求。9.通過控制與產(chǎn)品有關(guān)的各個階段，將質(zhì)量建立在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中。10.定期進行有計劃的自檢。2023/7/10GMP的延伸GoodManagementPractices工作質(zhì)量管理規(guī)范任職要求與培訓工作流程工作標準工作記錄工作計劃與總結(jié)、評估2023/7/10GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系GMP行為現(xiàn)場廠房／設(shè)施／設(shè)備文件／記錄程序／標準意識能力培訓面談現(xiàn)場查看查閱=+2023/7/10示例1:條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。行為：有關(guān)區(qū)域的環(huán)境控制標準（SOP）現(xiàn)場：現(xiàn)場的溫濕度計的使用、安裝記錄或文件：各區(qū)域溫濕度記錄情況貯存區(qū)域的溫度分布的驗證文件2023/7/10示例2:條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。行為：有關(guān)文件管理程序（SMP）現(xiàn)場：有無失效文件文件各版本管理情況記錄或文件：文件受控發(fā)放記錄文件銷毀記錄文件變更記錄2023/7/10現(xiàn)場檢查的方式詢問相關(guān)人員了解職責、GMP執(zhí)行情況現(xiàn)場查看生產(chǎn)現(xiàn)場（物料、標示等）物料存放衛(wèi)生清潔查閱文件和記錄相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫批記錄2023/7/10案例：XX市藥品GMP認證情況XX市藥品生產(chǎn)企業(yè)有19家、121個劑型。目前已有17家、80個劑型通過藥品GMP認證，企業(yè)和劑型的認證比率分別為89.4%和66.1%。自1997年以來，原國家藥品監(jiān)督管理局藥品GMP認證中心先后23次派出GMP現(xiàn)場檢查小組對該市的制藥企業(yè)進行現(xiàn)場考核認證。2023/7/10XX市藥品GMP認證缺陷項目統(tǒng)計分析表序號GMP認證條款缺陷頻次缺陷頻率％主要問題136011058.8生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標志不全26501952.9文件制定不符合規(guī)定31602741.2壓差裝置不全46801741.2批生產(chǎn)記錄欠規(guī)范完整51205529.4貯存區(qū)缺少防止差錯措施61801529.4潔凈區(qū)下水管設(shè)置不當74702529.4標簽說明書使用記錄不規(guī)范85302529.4潔凈區(qū)衛(wèi)生知識培訓欠缺2023/7/10XX市藥品GMP認證缺陷項目統(tǒng)計分析表序號GMP認證條款缺陷頻次缺陷頻率％主要問題90701423.5各級人員GMP培訓考核不夠100801423.5廠區(qū)道路不夠平整111001423.5廠區(qū)“五防”設(shè)施不全121504423.5凈化系統(tǒng)定期清潔維修保養(yǎng)記錄欠缺132701423.5稱量室缺捕塵設(shè)施146001423.5驗證過程數(shù)據(jù)分析和文件資料欠全157403423.5個別質(zhì)量檢驗儀器設(shè)備委托進行2023/7/10企業(yè)GMP實施中所面臨的困難涉及面廣；投入大；企業(yè)管理基礎(chǔ)低；專業(yè)人員缺乏時間緊；要求高。2023/7/10實施的基本條件充分理解GMP的要求；有滿足GMP要求所須要的人力資源；必要的資金投入；需進行GMP規(guī)范的貫徹培訓。態(tài)度決定一切!2023/7/10GMP的幾個誤區(qū)重硬件、輕軟件；重投資、輕管理；重實物、輕人員；理解GMP的內(nèi)涵－－是產(chǎn)品需要，不是僅僅是滿足GMP條款追求達標、經(jīng)濟、實用三原則－－實現(xiàn)硬件、軟件與人的有機結(jié)合2023/7/10我們所追求的GMP實施目的通過實施GMP，降低和避免生產(chǎn)質(zhì)量風險的發(fā)生，提高產(chǎn)品質(zhì)量；通過實施GMP，提高企業(yè)的管理水平，建立完善的管理機制；提高實施GMP，培養(yǎng)一大批企業(yè)的技術(shù)骨干，建立人才隊伍；

GMP認證不是目的，僅僅是一種管理手段。2023/7/10實施GMP的策略采用的世界先進的GMP規(guī)范和方法進行項目規(guī)劃和設(shè)計；生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理相結(jié)合；強化管理層責任；注重人員培訓，建立一整套文件化管理體系。2023/7/10實施GMP應(yīng)具有的行為良好的職業(yè)道德和個人素養(yǎng)培養(yǎng)和建立GMP意識

－質(zhì)量意識－風險意識－照章辦事規(guī)范操作意識－質(zhì)量保證意識－持續(xù)改進意識形成良好的習慣

－職業(yè)習慣－衛(wèi)生習慣－學習習慣

2023/7/10實施GMP的思路廠房規(guī)劃和設(shè)備選型在設(shè)計上滿足GMP規(guī)范要求，精心施工和驗收；強化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn)抓好物流管理是實施GMP的核心通過流程管理，建立文件化的管理體系，是實施GMP的基礎(chǔ)突出質(zhì)量保證的參與力度，建立系統(tǒng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系重點抓好員工培訓，提高GMP意識，是實施GMP的保證組織好驗證，降低和避免生產(chǎn)質(zhì)量風險發(fā)生2023/7/10實施GMP的思路（一）廠房規(guī)劃和設(shè)備選型在設(shè)計上滿足GMP規(guī)范要求，精心施工和驗收；重視設(shè)計：滿足生產(chǎn)和規(guī)范需要；重視施工：達到規(guī)范要求；重視驗證：證明滿足規(guī)范要求；重視保養(yǎng)：保持符合規(guī)范要求。2023/7/10實施GMP的思路（二）強化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn)衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時、區(qū)分更衣要求：標準更衣程序生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄物料控制狀態(tài)標識明確、信息完整數(shù)量、帳、卡和實物一致放行控制明確，質(zhì)量參與特殊物料管理（不合格物料、返回產(chǎn)品、樣品等），規(guī)定區(qū)域、標識、隔離和記錄儲存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整2023/7/10實施GMP的思路標識文件、記錄標識：有效版本控制設(shè)備狀態(tài)標識：完好／運行／待修／停用各種容器標識：已清潔／待清潔／有效期限生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標識：已清潔／待清潔／相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況生產(chǎn)狀態(tài)標識：生產(chǎn)品名／批號／生產(chǎn)開始時間公用系統(tǒng)／各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向計量標識：校驗合格／有效期／停用／校驗不合格等2023/7/10

實施GMP的思路SOP的熟悉程度員工培訓相關(guān)的記錄填寫（批記錄／運行記錄等）現(xiàn)場管理的目標要求：現(xiàn)場整潔、有序標識完整、清晰記錄填寫完整、清晰、及時行為符合SOP2023/7/10實施GMP的思路（三）抓好物流管理是實施GMP的核心。GMP控制對象是物料完善采購、入庫、貯存、發(fā)放、領(lǐng)用、制造、包裝、入庫、銷售等環(huán)節(jié)的流程管理；通過物料管理完善生產(chǎn)與質(zhì)量管理的接口；通過物料管理完善生產(chǎn)計劃管理體系。目標：生產(chǎn)與質(zhì)量管理融為一體；生產(chǎn)計劃是物料管理的基礎(chǔ)；、2023/7/10案例：供應(yīng)商及采購管理2023/7/10供應(yīng)商及采購管理供應(yīng)商產(chǎn)品是公司產(chǎn)品的組成部分產(chǎn)品成本的80%來自供應(yīng)商供應(yīng)鏈的建立，使得公司與供應(yīng)商必須成為戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系2023/7/10供應(yīng)商管理的目的購買和使用質(zhì)量穩(wěn)定可靠的原、輔、包材料保證公司產(chǎn)品質(zhì)量的基本質(zhì)量促進供戶提高管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量，適應(yīng)公司管理要求建立供需雙方伙伴、雙贏、互利的關(guān)系2023/7/10供應(yīng)商及采購管理的工作范圍選擇和評價供應(yīng)商對供應(yīng)商的持續(xù)評價供應(yīng)商考核(質(zhì)量、交貨期、服務(wù)等)供應(yīng)商及采購相關(guān)的質(zhì)量紀錄管理合格供應(yīng)商清單新供應(yīng)商評價表供應(yīng)商審計報告供應(yīng)商評價標準2023/7/10供應(yīng)商及采購管理的工作范圍采購資料采購產(chǎn)品的標準相關(guān)要求采購的審批采購產(chǎn)品的檢驗檢驗標準及方法2023/7/10供應(yīng)商質(zhì)量評價流程供應(yīng)商初選背景資料樣品試驗合格否小批試用合格否中批試用合格否大批試用合格否考核供應(yīng)商質(zhì)量體系合格否列入合格供應(yīng)商建立供應(yīng)商檔案，實施監(jiān)督不合格合格不合格合格合格不合格合格不合格2023/7/10采購控制流程各部門采購申請?zhí)岢霾少徲媱澕拔募徟少徲媱澪募暮细窆?yīng)商中采購采購產(chǎn)品檢驗合格否入庫或投入使用紀錄保存不合格合格2023/7/10實施GMP的思路（四）通過流程管理，做好程序的有效性，是實GMP的基礎(chǔ)分析企業(yè)的管理現(xiàn)狀；設(shè)計管理流程（取消／合并／重排／簡化）；起草程序；兼顧記錄文件的設(shè)計目標：流程簡介、高效接口明確，責任明確程序與記錄一一對應(yīng)2023/7/10流程－－設(shè)備管理(1)生產(chǎn)運行2023/7/10流程－－設(shè)備管理(2)生產(chǎn)運行2023/7/10實施GMP的思路（五）突出質(zhì)量保證的參與力度，保證相關(guān)程序的有效執(zhí)行文件控制驗證管理計量校驗設(shè)備預防維修成品銷售記錄實驗室控制供應(yīng)商及采購控制變更控制偏差處理客戶投訴不良反應(yīng)監(jiān)測2023/7/10實施GMP的思路質(zhì)量參與的目標：要求：流程明確、簡潔和高效，職責明確，工作有序原始記錄整理、歸類程序熟練掌握檢查程序的有效性現(xiàn)場管理相聯(lián)系

覆蓋225條要求2023/7/10GMP實施重點GMP產(chǎn)品開發(fā)驗證培訓質(zhì)量參與審計供應(yīng)商控制實驗室控制產(chǎn)品穩(wěn)定性管理變更控制調(diào)查物料管理系統(tǒng)回顧客戶投訴處理2023/7/10案例：變更管理2023/7/10為什么要進行變更與偏差控制保證標準的嚴格性保證變更/偏差處理的有效性、準確性強調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查便于質(zhì)量追溯，進行質(zhì)量跟蹤為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息2023/7/10什么是變更為改進之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化2023/7/10案例12001年，QC在用酶標法測定濃度檢驗項目時，接到藥檢所的通知，要求將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。2023/7/10案例22001年，生產(chǎn)部在接到市場部的反饋信息，得知原先印在說明書上的編號容易被人去掉，要求生產(chǎn)方面將出廠編號用鋼字頭的形式打在小盒上。2023/7/10案例32002年3月，因供應(yīng)商甲的原因，無法供貨，將造成停產(chǎn)，經(jīng)公司管理層研究決定向原先已取消供應(yīng)商資格的供應(yīng)商乙采購。2023/7/10案例42002年4月，生產(chǎn)部為優(yōu)化現(xiàn)場管理，改進生產(chǎn)效率和流程，決定將安瓿印字機改換到原包裝材料暫存間。2023/7/10案例52002年3月，生產(chǎn)部為提高收率目標，決定在灌封機上加裝吹氣裝置，已減少玻屑的不合格品數(shù)，經(jīng)簡單的測試后，沒有發(fā)現(xiàn)問題，就決定在2002年3月份生產(chǎn)中使用，取得較理想的效果。2023/7/10變更控制的對象生產(chǎn)設(shè)備公用系統(tǒng)材料檢驗標準與檢驗方法生產(chǎn)工藝生產(chǎn)條件安全與環(huán)境條件2023/7/10變更控制的范圍適