藥物設(shè)計學課件

藥物設(shè)計與開發(fā)第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀末20世紀初，用傳統(tǒng)化學和藥理學方法，研究特定分子對整個生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學和分子生物學的發(fā)展，促進了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機篩選或合理藥物設(shè)計方法尋找與靶標蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計算機輔助藥物分子設(shè)計得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;藥物設(shè)計學的產(chǎn)生隨著生命科學的相關(guān)學科在上世紀后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計、計算機輔助藥物設(shè)計、組合化學、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計學也應(yīng)運而生。

藥物設(shè)計新技術(shù)

2-3年3-4年

隨機篩選10,000~20,000化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期長:10-12年耗資大:3.50-5.50億美元風險高:7個上市新藥僅1個盈利?先導結(jié)構(gòu)及優(yōu)化從研發(fā)到市場鎖鑰原理藥物設(shè)計中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標作用，并引起靶標分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。

近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻。胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷售額榜首，1996年僅在美國銷售額就達18億美元，1999年達30億美元以酶為靶點由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設(shè)計的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等以離子通道為靶點帶電荷的離子由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細胞與細胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進出細胞的量，進而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

以核酸為靶點人們普遍認為腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導，以DNA為靶點設(shè)計新的抗癌藥物也正在開展。

藥物研究的核心技術(shù)基因組(化學、結(jié)構(gòu)）：藥物作用新機理、新靶點.組合化學：大量化合物，高通量篩選高性能計算：生物信息學、化學信息學、藥物設(shè)計.藥物設(shè)計的基本途徑與方法

新藥的藥物化學研究通常分為兩個階段：

一是發(fā)現(xiàn)先導化合物，

二是對先導化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。先導化合物先導化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點。先導化合物是指有獨特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因為活性太小，選擇性不高，或藥代動力學性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導化合物大體是通過四個途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機制設(shè)計藥物。先導化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過程中，確定了先導化合物后，進一步的工作就是對先導化合物進行優(yōu)化，以得到與先導化合物類似結(jié)構(gòu)的較好的藥物。使其活性更強、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動力學性質(zhì)。通常用于先導化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進行替換、前藥設(shè)計、軟藥設(shè)計、定量構(gòu)效關(guān)系研究等等。定量構(gòu)效關(guān)系使用數(shù)學模型來描述分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系。其基本假設(shè)是化合物的分子結(jié)構(gòu)包含了決定其物理，化學及生物等方面的性質(zhì)信息，而這些理化性質(zhì)則進一步?jīng)Q定了該化合物的生物活性。進而，化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)與其生物活性也應(yīng)該存在某種程度上的相關(guān)最早的可以實施的定量構(gòu)效關(guān)系方法是美國波蒙拿學院的hansch在1962年提出的hansch方程。一個QSAR研究成功的例子是治療早老性癡呆癥(AD)藥物E2020(donepezil,2)的開發(fā)14，商品名為Aricept。Cardozo等15,16通過對一系列二氫茚酮和芐基哌啶類化合物進行了構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對乙酰膽堿酯酶(AChE)有較高活性的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)過進一步的藥理和臨床前研究，選定化合物E2020進入臨床研究獲得成功。最后E2020由日本Eisai公司開發(fā)，1996年通過美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市，是目前用于治療AD效果較好的藥物之一計算機輔助藥物設(shè)計隨著計算機圖形學的發(fā)展，在20世紀80年代初期出現(xiàn)了計算機輔助分子造型術(shù)（Computer-AidedMolecularModeling），該技術(shù)一問世，立刻受到了藥物化學家的關(guān)注。藥物化學家把該技術(shù)與新藥設(shè)計的一個分支——合理藥物設(shè)計（RationalDrugDesign）相結(jié)合，迅速發(fā)展成現(xiàn)在總稱為計算機輔助藥物設(shè)計（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大類方法，成為新藥設(shè)計的一個有力的研究工具。計算機輔助藥物設(shè)計現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計算機圖示和計算方法，主要有：分子造形術(shù)(MolecularModel)，分子作用力學方法(MolecularMechanics)，分子動力學方法(MolecularDynamics)，靜電學方法(Electrostatics)，量子力學方法(QuantumMechanics)，計算化學方法(ComputationalAlchemy)，對接術(shù)(Docking)，從頭設(shè)計法(DeNovoDesign)，構(gòu)象分子場分析方法(ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa)，3-D定量構(gòu)效關(guān)系(3-DQuantitativeStructure-ActivityRelationships，3-DQSAR)，藥效團建模法(Pharma