藥物設(shè)計(jì)學(xué)課件

藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定分子對整個(gè)生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點(diǎn)的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計(jì)方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實(shí)用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;藥物設(shè)計(jì)學(xué)的產(chǎn)生隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。

藥物設(shè)計(jì)新技術(shù)

2-3年3-4年

隨機(jī)篩選10,000~20,000化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期長:10-12年耗資大:3.50-5.50億美元風(fēng)險(xiǎn)高:7個(gè)上市新藥僅1個(gè)盈利?先導(dǎo)結(jié)構(gòu)及優(yōu)化從研發(fā)到市場鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)。胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷售額榜首，1996年僅在美國銷售額就達(dá)18億美元，1999年達(dá)30億美元以酶為靶點(diǎn)由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等以離子通道為靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

以核酸為靶點(diǎn)人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開展。

藥物研究的核心技術(shù)基因組(化學(xué)、結(jié)構(gòu)）：藥物作用新機(jī)理、新靶點(diǎn).組合化學(xué)：大量化合物，高通量篩選高性能計(jì)算：生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物設(shè)計(jì).藥物設(shè)計(jì)的基本途徑與方法

新藥的藥物化學(xué)研究通常分為兩個(gè)階段：

一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，

二是對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導(dǎo)化合物大體是通過四個(gè)途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)藥物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過程中，確定了先導(dǎo)化合物后，進(jìn)一步的工作就是對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，以得到與先導(dǎo)化合物類似結(jié)構(gòu)的較好的藥物。使其活性更強(qiáng)、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究等等。定量構(gòu)效關(guān)系使用數(shù)學(xué)模型來描述分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系。其基本假設(shè)是化合物的分子結(jié)構(gòu)包含了決定其物理，化學(xué)及生物等方面的性質(zhì)信息，而這些理化性質(zhì)則進(jìn)一步?jīng)Q定了該化合物的生物活性。進(jìn)而，化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)與其生物活性也應(yīng)該存在某種程度上的相關(guān)最早的可以實(shí)施的定量構(gòu)效關(guān)系方法是美國波蒙拿學(xué)院的hansch在1962年提出的hansch方程。一個(gè)QSAR研究成功的例子是治療早老性癡呆癥(AD)藥物E2020(donepezil,2)的開發(fā)14，商品名為Aricept。Cardozo等15,16通過對一系列二氫茚酮和芐基哌啶類化合物進(jìn)行了構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對乙酰膽堿酯酶(AChE)有較高活性的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)過進(jìn)一步的藥理和臨床前研究，選定化合物E2020進(jìn)入臨床研究獲得成功。最后E2020由日本Eisai公司開發(fā)，1996年通過美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，是目前用于治療AD效果較好的藥物之一計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)隨著計(jì)算機(jī)圖形學(xué)的發(fā)展，在20世紀(jì)80年代初期出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)（Computer-AidedMolecularModeling），該技術(shù)一問世，立刻受到了藥物化學(xué)家的關(guān)注。藥物化學(xué)家把該技術(shù)與新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)分支——合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）相結(jié)合，迅速發(fā)展成現(xiàn)在總稱為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大類方法，成為新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)有力的研究工具。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計(jì)算機(jī)圖示和計(jì)算方法，主要有：分子造形術(shù)(MolecularModel)，分子作用力學(xué)方法(MolecularMechanics)，分子動(dòng)力學(xué)方法(MolecularDynamics)，靜電學(xué)方法(Electrostatics)，量子力學(xué)方法(QuantumMechanics)，計(jì)算化學(xué)方法(ComputationalAlchemy)，對接術(shù)(Docking)，從頭設(shè)計(jì)法(DeNovoDesign)，構(gòu)象分子場分析方法(ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa)，3-D定量構(gòu)效關(guān)系(3-DQuantitativeStructure-ActivityRelationships，3-DQSAR)，藥效團(tuán)建模法(Pharma