心血管反射與慢性心力衰竭

心血管反射與慢性心力衰竭第1頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月SympatheticNerveActivityinNormalandHeartFailurePatients第2頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CorrelationbetweenMuscleSympatheticNerveActivityandNEinCHFPatients第3頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Cohn,J.N.etal:N.Engl.J.Med.311:819,1984SurvivalandPlasmaNorepinephrineinHeartFailurePatients第4頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF的重要特征之一是交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的程度與病人預(yù)后密切相關(guān)交感活動(dòng)越強(qiáng)，血漿兒茶酚胺水平越高，存活期越短第5頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月三個(gè)主要心血管反射壓力感受性反射化學(xué)感受性反射心交感傳入反射負(fù)反饋正反饋相互作用Lovetriangle：complexinteractionsamongcardiacsympatheticafferent,chemo-,andbaroreflexesJ.Appl.Physiol.2007;102(1):9-10第6頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月壓力感受性反射化學(xué)感受性反射心交感傳入反射Sympatho-inhibitoryreflexSympatho-excitatoryreflexSympatho-excitatoryreflex第7頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CHF狀態(tài)下心血管反射的異常變化壓力感受性反射↓化學(xué)感受性反射↑心交感傳入反射↑第8頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月BaroreceptorreflexAsympathoinhibitoryreflexReceptors:aorticarchandcarotidsinusDepressedinexperimentalandclinicalCHFDepressedbaroreflexleadstoanincreaseinsympatheticoutflow第9頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Depressedbaroreflexistheconsequence(notcause)ofsympatheticexcitation,becauseelevatedplasmaNEisnotinfluencedbybaroreceptordenervationinCHF.Sympatheticover-activityinCHFcontributes,atleastinpart,totheactivationofexcitatoryreflexes,ratherthanthelossofinhibitoryreflexes.AccumulatingevidencehasshownthataugmentedexcitatoryreflexesinCHFmaycontributetoactivationofsympatheticoutflow.第10頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月ChemoreflexReceptors:internalcarotidandaorticbodies,brainstemAsympathetic-excitatoryreflexPowerfulinfluencesnotonlyonbreathingbutalsoontheregulationofcardiovascularfunctions.第11頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Chemoreflexactivationresultsinincreasedsympatheticactivity,heartrate,bloodpressure,andventilation.However,thecardiovasculareffectscanbesubsequentlyattenuatedbythechemoreflexresponse-inducedhyperventilationandincreasedbaroreceptorinputasaresultofincreasedbloodpressure.AccumulatingevidencehasshownthatanenhancedsensitivityofchemoreflexinCHF,especiallyinthelateandseverestages.第12頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月心交感傳入反射

位于心室表面的交感神經(jīng)末梢受到化學(xué)刺激或機(jī)械刺激時(shí)，興奮通過心交感傳入神經(jīng)到達(dá)中樞，經(jīng)中樞整合后反射性地引起交感傳出活動(dòng)增強(qiáng)和動(dòng)脈血壓升高。Cardiacsympatheticafferentreflex(CSAR)第13頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TheCSARinducedbyepicardialapplicationofcapsaicininnormalrats第14頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CSAR的適宜刺激和傳入神經(jīng)CSAR感受器：心室壁的交感傳入神經(jīng)末梢，尤其是左心室淺表部位機(jī)械感受器：感受心室擴(kuò)張引起的機(jī)械刺激如CHF時(shí)的心室擴(kuò)張化學(xué)感受器：感受多種內(nèi)源性和外源性化學(xué)物質(zhì)的刺激(緩激肽、腺苷、過氧化氫、腺苷和辣椒素等)傳入神經(jīng)：心交感神經(jīng)傳入神經(jīng)直接電刺激心交感傳入神經(jīng)亦可引起CSAR第15頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CSARAsympathoexcitatoryreflexActivationofCSARresultsinanincreaseinsympatheticactivity,arterialpressure,heartrateandmyocardialcontraction.Sympatheticnerveafferentactivityismarkedlyincreasedinmyocardialischemia.Positive-feedbackcharacteristicsIncreasedoxygenconsumptioninCHFcontributestomyocardialischemia,which,inturn,stimulatescardiacsympatheticafferentstoincreasesympatheticoutflow.CSARisaugmentedinratsanddogswithCHF.第16頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CSAR與CHFCSAR病理性增強(qiáng)是導(dǎo)致交感活動(dòng)亢進(jìn)的重要機(jī)制之一增強(qiáng)的CSAR在CHF發(fā)病機(jī)制中起重要作用第17頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Effectofintravenousinjectionofnitroglycerin(60μg/kg)on(expressedasa%ofmax)inshamandheartfailurerats.RSNA(%ofMax)RSNAwasenhancedinratswithCHF第18頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月↑

BK0.4μg↑

BK0.4μgShamCHF10sIntRSNA

RawRSNAMAPAP

EnhancedCSARtoepicardialapplicationofbradykinininCHFrats第19頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月EnhancedCSARevokedbyepicardialapplicationofBKorcapsaicininCHFDogsRats第20頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Dogs RatsEnhancedCSARtoCardiacSympatheticAfferentStimulationinCHF第21頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary1CHF大鼠和狗RSNA增強(qiáng)、CSAR增強(qiáng)(中樞敏感性增強(qiáng))。中樞敏感性增強(qiáng)的機(jī)制？第22頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Sham CHFIntracerebroventricularadministrationoflosartannormalizedtheenhancedCSARinCHFrats第23頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月EnhanceCSARinducedbychronicIntracerebroventricularinfusionofAngIIindogs第24頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary2中樞AngII和AT1受體在CHF的CSAR增強(qiáng)機(jī)制中起重要作用AngII和AT1受體系統(tǒng)調(diào)控CSAR的中樞位點(diǎn)？第25頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月IncreasedAngIIBindinginthePVNindogswithCHF(radioautography)ShamCHF第26頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月AT1receptorinthePVNisupregulatedintheratswithCHF第27頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月BilateralmicroinjectionofAT1receptorantagonistlosartan(50nmol)intothePVNnormalizedtheenhancedCSARinCHFrat第28頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Bilateralmicroinjectionofangiotensinconvertingenzymeinhibitorcaptopril(10nmol)intothePVNinhibitedtheenhancedCSARinCHFrats第29頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月AngIIcausedmuchstrongerCSARinCHFratsthaninshamrats第30頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwithAT1receptorantagonistlosartanabolishedtheAngII-inducedenhancementoftheCSAR第31頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary3PVN中AngII和AT1受體系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)是導(dǎo)致CHF的CSAR增強(qiáng)的重要機(jī)制。抑制PVN中AT1受體生成能否使CHF大鼠增強(qiáng)的CSAR和RSNA恢復(fù)正常？第32頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月IntracerebroventricularadministrationofAT1receptormRNAantisensenormalizedtheenhancedCSARinCHFratsBK0.04μgBK0.4μgBK0.04μgBK0.4μg第33頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月IntracerebroventricularadministrationofAT1receptormRNAantisensedecreasedRSNA,MAPandHRinCHFrats第34頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月MicroinjectionofAT1receptormRNAantisenseintothePVNinhibitedtheenhancedCSARinCHFratsBK0.04μgBK0.4μg第35頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月DecreasedAT1receptormRNAandAT1receptorproteininthePVNafterintracerebroventricularinjectionofAT1receptorAS-ODNAT1receptormRNAAT1receptorprotein第36頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary4抑制PVN中AT1受體生成使CHF大鼠增強(qiáng)的CSAR和RSNA恢復(fù)正常。PVN中ROS是否調(diào)控CSAR？第37頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Microinjectionofsuperoxideanionscavenger,eithertempol(20nmol)ortiron(10nmol)intothePVNinhibitedtheCSAR,andsuperoxidedismutase(SOD)inhibitordiethyldithio-carbamicacid(DETC,10nmol)enhancedtheCSAR第38頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月*Superoxideanionscavenger,eithertempolortirondecreasedtheRSNAandMAP,SODinhibitorDETCincreasedtheRSNAandMAP第39頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary5清除超氧陰離子抑制CSAR，抑制SOD加強(qiáng)CSAR。PVN中ROS是否介導(dǎo)AngII的增強(qiáng)CSAR效應(yīng)？第40頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwithtempolortironinthePVNinhibitedtheaugmentedCSARinducedbyAngIIinthePVN.PretreatmentwithDETChadnosignificanteffectontheaugmentedCSARinducedbyAngII第41頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwithtempolortironinthePVNinhibitedtheincreasedRSNAandMAPcausedbyAngIIinthePVN.PretreatmentwithDETChadnosignificanteffect第42頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary6

清除超氧陰離子可消除AngII引起的CSAR增強(qiáng)效應(yīng)，但抑制SOD不能使AngII引起的CSAR增強(qiáng)效應(yīng)進(jìn)一步顯著加強(qiáng)；心室表面應(yīng)用BK或PVN注射AngII均引起ROS增多。表明PVN中ROS調(diào)控CSAR，并介導(dǎo)AngII引起的CSAR增強(qiáng)效應(yīng)。PVN中調(diào)控CSAR的ROS起源？NAD(P)H氧化酶？黃嘌呤氧化酶？第43頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月MicroinjectionofNAD(P)Hoxidaseinhibitor,apocynin(0.1,1.0nmol)orphenylarsineoxide(PAO,1.0nmol),intothePVNinhibitedtheCSAR.Xanthineoxidaseinhibitorallopurinol(10.0nmol)hadnosignificanteffectonCSAR第44頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwithmicroinjectionofNAD(P)Hoxidaseinhibitor,apocyninorPAOintothePVNinhibitedtheenhancedCSARinducedbyAngII.PretreatmentwithallopurinolalsoshowedaweakinhibitoryeffectonenhancedCSAR第45頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwithapocyninorPAOdecreasedtheenhancedRSNAandincreasedMAPinducedbyAngII.PretreatmentwithallopurinolhadnosignificanteffectontheenhancedRSNAandincreasedMAP第46頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月EitherepicardialapplicationofBKormicroinjectionofAngIIintothePVNincreasedtheNAD(P)HoxidaseinthePVN.TheeffectofAngIIwasabolishedbypretreatmentwithlosartan.

第47頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary7PVN中調(diào)控CSAR的ROS生成主要與NAD(P)H氧化酶有關(guān)。PVN中H2O2是否介導(dǎo)CSAR？第48頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PEG-CATinhibitedtheCSAR,anddecreasedtheRSNAandMAPinadose-dependentmanner.PretreatmentwithPEG-CATinhibitedtheeffectsofmicroinjectionofAngIIintothePVNontheCSAR,RSNAandMAPinadose-dependentmanner.

第49頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CATorPEG-SOD+ATZalmostcompletelyabolishedtheCSAR.ATZaloneenhancedtheCSAR.TheeffectofATZwasreversedbypretreatmentwithPEG-SOD.第50頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月EG-CAT,PEG-SOD,andPEG-SOD+PEG-CATsignificantlyinhibitedtheRSNAanddecreasedMAP,butATZsignificantlyincreasedtheRSNAandMAP.PretreatmentwithPEG-SODfailedtoabolishtheeffectsofaminotriazoleontheRSNAandMAP第51頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月MicroinjectionofAngIIintothePVNenhancedtheCSAR.PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CATorPEG-SOD+ATZalmostcompletelyabolishedeffectofAngIIontheCSAR,butATZdidnotfurtheraugmenttheAngII-inducedCSARenhancement.第52頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CAT,orPEG-SOD+ATZcompletelyabolishedtheeffectofAngIIontheRSNAandMAP.ATZalonedidnotfurtherenhancetheeffectsofAngIIontheRSNAandMAP.第53頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary8PVN中內(nèi)源性H2O2介導(dǎo)CSAR和AngII引起的CSAR增強(qiáng)效應(yīng)。PVN中H2O2參與交感神經(jīng)活動(dòng)和動(dòng)脈血壓調(diào)控。ROS是否與CHF增強(qiáng)的CSAR有關(guān)？第54頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Superoxideanionscavenger,eithertempolortironnormalizedtheenhancedCSARinCHFrats,butSODinhibitorDETCenhancedCSAR第55頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Superoxideanionscavenger,eithertempolortirondecreasedbutSODinhibitorDETCincreasedtheMAPandRSNAinCHFrats第56頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwitheithertempolortironinhibitedbutDETCaugmentedtheenhancedCSARinducedbyAngIIinCHFrats第57頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PretreatmentwitheithertempolortironinhibitedbutDETCenhancedtheincreasedRSNAandMAPinducedbyAngIIinCHFrats第58頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Effectsofepicardialapplication(Epi)ofsalineandBKaswellasPVNmicroinjectionofsaline,AngII,losartanandtempolonsuperoxideanionandMDAlevelsinthePVN.第59頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary9CHF大鼠PVN的ROS增多與CSAR病理性增強(qiáng)機(jī)制有關(guān)持續(xù)清除超氧陰離子能否降低CHF大鼠增強(qiáng)的CSAR和交感神經(jīng)活動(dòng)？能否改善心功能和降低CHF發(fā)病率？第60頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)CHF大鼠模型。Tempol加入飲用水中，連續(xù)6周。第八周末進(jìn)行進(jìn)行急性實(shí)驗(yàn)。第61頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TempolimprovescardiaccontractilefunctionandnormalizessympatheticactivityinCHF第62頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月EchocardiographicdatashowingthattempolimprovescardiaccontractilefunctioninCHFLVEDD=leftventricularend-diastolicdiameter;LVESD=leftventricularend-systolicdiameter;LVEDV=leftventricularend-diastolicvolume;LVESV=leftventricularend-systolicvolume;IVSd=interventricularseptalthicknessindiastole;IVSs=interventricularseptalthicknessinsystole;LVPWd=leftventricularposteriorwallthicknessindiastole;LVPWs=leftventricularposteriorwallthicknessinsystole;SI=sphericityindex;FS=fractionalshortening;EF=Ejectionfraction.第63頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TempolpreventstheenhancementoftheCSARinCHF第64頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TempolnormalizestheplasmalevelinCHF第65頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TheenhancedCSARresponseofAngIIinCHFratswasnormalizedbytempol第66頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TempoldecreasestheAT1receptorexpressioninthePVNandRVLMinCHFrats第67頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月TempolnormalizesthesuperoxideanionlevelinthePVNandRVLMinCHFrats第68頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月長期應(yīng)用Tempol可降低冠狀動(dòng)脈結(jié)扎大鼠的CHF發(fā)病率，改善心功能，使CSAR、交感神經(jīng)活動(dòng)及其中樞控制恢復(fù)正常。Summary10PVN的SOD過表達(dá)以清除超氧陰離子能否改善CHF？第69頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Greenfluorescence