從DECREASEⅢ和LIPS研究進(jìn)一步審視他汀的臨床應(yīng)用

吳宗貴上海長(zhǎng)征醫(yī)院心內(nèi)科從DECREASEⅢ和LIPS研究

進(jìn)一步審視他汀的臨床應(yīng)用2021ESC大會(huì)公布DECREASEⅢ研究結(jié)果研究者Poldermans,

Don(Netherlands)

ProfessorofMedicine&HeadofPerioperativeCardiacCare,ErasmusMedicalCentre,Rotterdam,TheNetherlands鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科學(xué)教授，圍手術(shù)期心臟監(jiān)護(hù)中心主任歐洲心臟病學(xué)會(huì)院士，荷蘭麻醉學(xué)會(huì)名譽(yù)會(huì)員，多個(gè)指南制定委員會(huì)成員。?歐洲超聲心電圖協(xié)會(huì)雜志〔歐洲心臟病學(xué)會(huì)分會(huì)的會(huì)刊〕?副主編，?美國(guó)心臟病學(xué)雜志?、?心臟?、?冠狀動(dòng)脈疾病雜志?，?美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志?編委會(huì)成員。Currentresearchactivities〔目前的研究工程〕Applicationofguidelinesinpatientswitharterialperipheraldisease.外周血管病指南制定Beta-blockadeandstatintreatmentofpatientsundergoingnon-cardiac,non-vascularsurgery.非心臟、非血管手術(shù)病人－受體阻滯劑和他汀的應(yīng)用。Neurovascularandcardiovascularclinicalepidemiology神經(jīng)血管和心血管臨床流行病學(xué)Publication〔發(fā)表文章〕Hehaspublishedmorethan300manuscriptsinseveraljournals.發(fā)表文章超過(guò)300篇。?NEJM??新英格蘭雜志?3?Lancet??柳葉刀?3?Circulation??循環(huán)?7?Heart??心臟?4?JACC??美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志?17?AmHeartJ??美國(guó)心臟雜志?53DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ(DECREASEⅢ).

DECREASEⅢ研究研究結(jié)果在2021年9月歐洲心臟病學(xué)會(huì)上公布前瞻、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究133.000950.00019.000每年非心臟手術(shù)人數(shù)圍手術(shù)期心源性死亡(0.3%)每年非心臟的血管手術(shù)圍手術(shù)期心源性死亡(2%)血管手術(shù)〔非心臟〕圍手術(shù)期心臟事件高發(fā)圍手術(shù)期心臟事件高發(fā)的可能原因研究設(shè)計(jì)入選患者隨機(jī)分為氟伐他汀80mg/日＋阻滯劑撫慰劑＋阻滯劑中位37天手術(shù)氟伐他汀80mg/日＋阻滯劑撫慰劑＋阻滯劑至少1個(gè)月主要終點(diǎn)為術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生心肌缺血次要終點(diǎn)為術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率平安性終點(diǎn)為CK增高、AST/ALT增高、肌病以及橫紋肌溶解497名患者，單中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究。所有患者入選時(shí)均未應(yīng)用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.手術(shù)后連續(xù)72小時(shí)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)第1、3、7和30天測(cè)量肌鈣蛋白T第7和30天記錄心電圖主要終點(diǎn)：術(shù)后心肌缺血的判斷方法PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究對(duì)象基線情況撫慰劑〔n=247)氟伐他汀(n=250)P值年齡〔歲〕65.765.80.9男性%72770.2缺血性心臟病%40370.5心梗%2729心絞痛%2421心衰%85糖尿病％1722腦血管病或TIA%27300.5腎衰％1390.2497名患者，48%的患者行腹主動(dòng)脈手術(shù)，39%的患者行下肢動(dòng)脈重建.所有患者入選時(shí)均未應(yīng)用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.0.60.40.40.2研究對(duì)象基線情況氟伐他汀N=250TC5.391.14HDL-C1.610.81LDL-C3.350.98TG1.831.21hs-CRP中位數(shù)5.93IL-6中位數(shù)1.530.763.260.931.871.30安慰劑N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.760.66PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究結(jié)果：主要終點(diǎn)2520151050

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30術(shù)后30天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率47%撫慰劑47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016手術(shù)后天數(shù)術(shù)后30天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究結(jié)果：次要終點(diǎn)52%心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率15129630051015202530p=0.039撫慰劑25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手術(shù)后天數(shù)心源性死亡和非致死性心梗發(fā)生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究結(jié)果：血脂變化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%撫慰劑〔n=247)

氟伐他汀(n=250)與撫慰劑比P<0.001PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.較基線變化率％1.57mmol/l1.85mmol/l3.31mmol/l5.35mmol/l基線值氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)較基線變化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反應(yīng)蛋白白介素-6氟伐他汀顯著降低高敏C反響蛋白和白介素-6

研究結(jié)果：炎癥因子變化PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany不良事件發(fā)生率（%）5432104.1%3.1%5.2%3.1%P=0.8肌酸激酶>10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)P=0.3谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常上限氟伐他汀組不良事件發(fā)生率與撫慰劑組相似

研究結(jié)果：不良事件發(fā)生率PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.結(jié)論進(jìn)行血管手術(shù)〔非心臟〕的患者在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀治療可顯著降低心肌缺血事件的發(fā)生。

氟伐他汀出色的平安性保障了可以在圍手術(shù)期肌病發(fā)生高危人群中的應(yīng)用。PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.DECREASEⅢ思考DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ思考主要終點(diǎn)47%心肌缺血發(fā)生率次要終點(diǎn)心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率51%37+30天?1血管手術(shù)圍手術(shù)期停用他汀心臟事件發(fā)生率增加294名長(zhǎng)期應(yīng)用他汀治療的患者，進(jìn)行擇期血管手術(shù)〔非心臟〕。其中70人中斷他汀，中位中斷時(shí)間3天〔四分位數(shù)間距：2.7-8天〕010203040506070持續(xù)應(yīng)用他汀中斷他汀治療事件發(fā)生率％心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%與持續(xù)應(yīng)用比P<0.05OlafSchoutenetal.AmJCardiol2007;100:316-20.圍手術(shù)期他汀停藥原因：1:顧慮發(fā)生肌病和橫紋肌溶解。2:局部病人術(shù)后出現(xiàn)麻痹性腸梗阻停用他汀

引起炎癥因子的“反彈〞

時(shí)間hs-CRP(mg/l)loghs-CRP(mg/l)IL-6(pg/dl)

基線1.5(0.94,2.88)0.280.168.40.66周1.0(0.71,2.53)0.200.086.70.4撤藥Day11.0(0.81,2.68)0.210.096.80.5Day31.4(0.92,2.76)0.270.127.70.6Day71.6(1.05,3.07)0.300.148.70.8LiJJ,etal.ClinChimActa2006;366:269-73.與6周比p<0.01停用他汀7天時(shí)血脂水平較撤藥前無(wú)變化，然而炎癥因子反彈隨訪時(shí)間〔年〕RidkerEnglJMed2005;352:20-284162個(gè)病人，8個(gè)國(guó)家349個(gè)中心招募，患者入選前10天發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合癥。觀察應(yīng)用他汀后，炎癥和愈后的關(guān)系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L隨訪結(jié)束時(shí)事件發(fā)生率為7.6%,CRP<2mg/l隨訪結(jié)束時(shí)事件發(fā)生率為5.4%,P=0.006.PROVEIT：CRP水平是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子再次心?；蛐脑葱运劳龅睦塾?jì)發(fā)生率％JUPITOR研究17802人入組所有入選人群男性50歲，女性60歲，均無(wú)心血管疾病史。LDL-C<130mg/l,CRP2.0mg/l且TG<500mg/l。中位隨訪時(shí)間1.9年，最長(zhǎng)5年。隨機(jī)1:1瑞舒伐他汀20mg/日撫慰劑主要終點(diǎn)：第一次心血管事件的發(fā)生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛入院治療、動(dòng)脈血運(yùn)重建，心源性死亡次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)各事件的比率，任何原因死亡PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀組CRP較基線降低37%〔P<0.001)主要終點(diǎn)事件較撫慰劑減少44%。(P<0.00001)PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危險(xiǎn)比

支持撫慰劑0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95%CI,0.30-0.70).(95%CI,0.67-0.97)

危險(xiǎn)比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95%CI,0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡聯(lián)合終點(diǎn)P值<0.000010.00020.0020.02PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.JUPITOR研究對(duì)于那些外表健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他們的心腦血管事件。研究者Poldermans認(rèn)為:

療效源于他汀多效性——預(yù)防斑塊破裂、抗炎。他汀組炎性標(biāo)記物水平顯著降低：CRP降低程度為21%，對(duì)照組為3%(p<0.001),IL-6levels降低程度為33%，而積極治療的對(duì)照組為4%(p<0.001)。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果可以對(duì)PAD的治療指南進(jìn)行修改要想改善外周動(dòng)脈疾病的預(yù)后，就應(yīng)該在手術(shù)前早期使用他汀類藥物。且對(duì)于血膽固醇水平不高的需要外科手術(shù)治療的PAD患者也能受益于他汀類藥物，而且用藥初期、遠(yuǎn)期均能獲益，因此不要等到手術(shù)后才開始他汀類藥物治療。專家點(diǎn)評(píng)會(huì)議主席

Dr.

Christian

Hamm評(píng)述:該研究結(jié)論明確，意義重大，對(duì)血管外科的未來(lái)將產(chǎn)生重大影響。會(huì)議共同主席Dr.

Petr

Widimsky稱，該研究提示對(duì)那些方案接受外科手術(shù)、既往存在嚴(yán)重動(dòng)脈硬化的患者，均應(yīng)使用他汀類藥物治療，從臨床實(shí)踐來(lái)看，此項(xiàng)研究顯示了一個(gè)新時(shí)代的到來(lái)，其結(jié)論應(yīng)該被指南所推薦。DECREASEⅢ研究在揭示了令人鼓舞的結(jié)論同時(shí)也帶給我們?cè)S多問(wèn)題,是氟伐地汀的獨(dú)特療效還是他汀類藥物的共性導(dǎo)致這種差異。這些問(wèn)題的答案有待進(jìn)一步的大規(guī)模試驗(yàn)證據(jù)來(lái)揭示。問(wèn)題與探索思考2術(shù)后患者長(zhǎng)期服用他汀是否可以進(jìn)一步減少心臟事件，長(zhǎng)期服用的平安性如何？獨(dú)特的代謝途徑確保

極少發(fā)生藥物間相互作用

與其他通過(guò)CYP3A4代謝的他汀類藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)很少發(fā)生藥物間相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物心血管藥物

(華法令，鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥

(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物

(茶堿)免疫抑制劑

(環(huán)孢素)辛伐他汀阿托伐他汀來(lái)適可不良反響藥物積聚來(lái)適可的途徑較危險(xiǎn)的途徑CYP4503A4CYP4502C9同樣是血管手術(shù)，經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)〔PCI〕的患者應(yīng)用氟伐他汀會(huì)減少事件嗎？思考3Lescol?InterventionPreventionStudy來(lái)適可?干預(yù)預(yù)防研究研究設(shè)計(jì)Serruysetal.IntJCardiovascIntervent2001;4:165–71主要終點(diǎn):在PCI術(shù)后無(wú)MACE-的生存時(shí)間成功進(jìn)行首次PCI的患者1677氟伐他汀40mg,

bid3–4年〔n=844)撫慰劑bid3–4年n=(833)隨機(jī)分組、撫慰劑對(duì)照、雙盲、多中心試驗(yàn)。涉及10國(guó)57中心。隨機(jī)研究結(jié)果研究結(jié)果：LDL-C的改變隨機(jī)化后年數(shù)SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL膽固醇〔mg/dL〕撫慰劑6周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P<0.001

38%SerruysPWJCetal.JAMA.2002;287:3215-3222.研究結(jié)果：主要終點(diǎn)在膽固醇水平中等的患者中，氟伐他汀顯著增加了無(wú)MACE的生存時(shí)間。MACE發(fā)生的危險(xiǎn)性下降22%(p=0.01)隨訪時(shí)間〔年〕危險(xiǎn)下降

22%無(wú)MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5撫慰劑氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22無(wú)MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.52.03.04.01.0安慰劑氟伐他汀P=0.0004隨訪時(shí)間（年）排除6個(gè)月內(nèi)同一部位再次進(jìn)行干預(yù)的患者(氟伐他汀組46人，撫慰劑組35人〕后，氟伐他汀組與撫慰劑組無(wú)MACE發(fā)生的生存時(shí)間曲線在6個(gè)月時(shí)就出現(xiàn)了別離。研究結(jié)果：次要終點(diǎn)6個(gè)月危險(xiǎn)下降

33%MACE,主要不良心血管事件.ITT,意向性分析.*應(yīng)用Cox危險(xiǎn)比例模型SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.所有患者M(jìn)ACE0.78〔〕0.0130無(wú)再狹窄事件患者的MACE0.67〔〕0.0004P

值*危險(xiǎn)比〔95%CI〕支持撫慰劑危險(xiǎn)比

（95%CI）0.501.000.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低MACE的發(fā)生MACE,主要不良心血管事件;ITT,意向性分析.*應(yīng)用Cox危險(xiǎn)比例模型.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究結(jié)果：次要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)比主要不良心血管事件 0.78〔0.64-0.95〕 0.013心源性死亡 0.53〔0.27-1.05〕 0.068非心源性死亡 0.84〔0.48-1.49〕 0.555所有死亡 0.69〔0.45-1.07〕 0.097心源性死亡/MI 0.69〔〕 0.065所有死亡/MI 0.75〔〕 0.076危險(xiǎn)比

〔95%CI〕P

值*支持氟伐他汀支持撫慰劑0.501.000.250.751.501.25危險(xiǎn)比〔95%CI〕研究結(jié)果試驗(yàn)亞組分析研究結(jié)果：糖尿病亞組與服用撫慰劑的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)性降低了51%60非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–撫慰劑(n=751)糖尿病–撫慰劑(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)無(wú)事件發(fā)生率(%)0809010001234時(shí)間(年)705Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-335下降51%研究結(jié)果：多支血管病變亞組氟伐他汀使多血管病變組主要不良心血管事件下降了43%(撫慰劑MACE發(fā)生率29.5%VS氟伐他汀組MACE發(fā)生率17.7%RR=0.57P=0.002)無(wú)事件發(fā)生率(%)060809010001234時(shí)間年)70單支血管病變組多支血管病變組無(wú)事件發(fā)生率(%)060809010001234時(shí)間(年)70單支血管病變組多支血管病變組p=0.0002(log-ranktest)p=0.19(log-