遺傳與變異人類基因組

遺傳與變異人類基因組第1頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月1

人類基因組及其組成1.1

人類基因組的DNA序列組成1.

基因組及基因組學(1)基因組:

《遺傳學名詞》第二版中對“基因組”的釋義是指：一個單倍體細胞核中、一個細胞器(如線粒體,

葉綠體)中或一個病毒毒粒中所含的全部DNA(或RNA)分子的總稱。第2頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組(Genome)可分為核基因組、線粒體基因組、葉綠體基因組及病毒基因組。一般的定義是單倍體細胞中的全套染色體為一個基因組，或是單倍體細胞中的全部基因為一個基因組。可是基因組測序的結果發(fā)現(xiàn)基因編碼序列只占整個基因組序列的很小一部分。第3頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月因此，基因組應該指單倍體細胞中包括編碼序列和非編碼序列在內的全部DNA分子。說的更確切些，核基因組是單倍體細胞核內的全部DNA分子；線粒體基因組則是一個線粒體所包含的全部

DNA分子；葉綠體基因組則是一個葉綠體所包含的全部

DNA分子。第4頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月不同的生物,基因組的大小差別很大基因組是原核細胞內構成染色體的一個DNA分子(霍亂菌有一大一小兩個環(huán)狀DNA分子)。而真核生物有細胞核和細胞質,染色體在細胞核內,細胞器在細胞質中。真核生物的基因組是指單倍體細胞核內整套染色體所包含的DNA分子。第5頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

而細胞器中的基因組則應區(qū)分線粒體的基因組(動、植物均有)和葉綠體基因組

(行光合作用的植物)。人類的核基因組是指單倍體細胞核中整套染色體上(22+X+Y)所具有的全部

DNA分子。第6頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)基因組學基因組學（英文genomics）臺灣譯作基因體學，基因組學出現(xiàn)于19世紀80年代，19世紀90年代隨著幾個物種基因組計劃的啟動，基因組學取得長遠發(fā)展。20世紀末基因組研究的迅猛發(fā)展而形成的一個新的遺傳學分支學科，其研究基因以及在遺傳中的功能。第7頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組學的分類:基因組學是研究生物基因組和如何利用基因的一門學問。該學科提供基因組信息以及相關數(shù)據(jù)系統(tǒng)利用，試圖解決生物，醫(yī)學和工業(yè)領域的重大問題。基因組學分成結構基因組學(structuralgenomics)和功能基因組學

(functionalgenomics)。第8頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月結構基因組學和功能基因組學的概念:結構基因組學:

是研究基因和基因組的結構,各種遺傳元件的組成物質的序列特征,基因定位和基因組的作圖等。功能基因組學:

旨在是基因組水平上闡明DNA序列的功能,著重研究不同的序列結構所具有的不同功能,基因的表達與調控,基因與環(huán)境之間的相互作用等。第9頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組學能為一些疾病提供新的診斷和治療方法。例如，對剛診斷為乳腺癌的女性，一個名為“OncotypeDX”的基因組測試，能用來評估病人乳腺癌復發(fā)的個體危險率以及化療效果，這有助于醫(yī)生獲得更多的治療信息并進行個性化醫(yī)療。基因組學還被用于食品與農業(yè)部門。第10頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組學的主要工具和方法包括：生物信息學、遺傳分析、基因表達測量和基因功能鑒定。近年來基因組學研究如雨后春筍般蓬勃興起,

該領域的研究成果已經(jīng)包括599種病毒和類病毒(viroid),205種天然質粒,185種細胞器,31種真細菌,7種古細菌,1種單細胞真核生物,2種動物和1種植物的全基因組序列的測定。第11頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.人類基因組的DNA序列組成人類基因組有總長約3.2×109bp的DNA，只有3.4—3.5萬個基因，涵蓋編碼各種蛋白,也包括編碼tRNA和rRNA的基因?；騼却嬖诖罅康姆蔷幋a序列,如內元和調節(jié)序列(如啟動子區(qū))等。第12頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

人類基因組擁有數(shù)量巨大的基因外DNA,

約占總數(shù)的80%~90%。主要包括各種類型的重復序列,如衛(wèi)星

DNA

,小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA等等。第13頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月1.2人類基因組各組成成分的基本特征

1.基因（Gene,Mendelianfactor）是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列，也稱為遺傳因子，是控制生物性狀的基本遺傳單位,在染色體上呈線性排列?；蛲ㄟ^指導蛋白質的合成來表達自己所攜帶的遺傳信息，從而控制生物個體的性狀表現(xiàn)。第14頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.基因外DNA大多數(shù)基因外DNA序列(70%~80%)是以單一或低拷貝數(shù)的形式存在的,其余(20%~30%)是中度或高度重復序列。重復序列(repetitivesequence)是指在基因組中重復出現(xiàn)的DNA序列。人類基因組中有大量的重復序列。第15頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

高度重復序列：重復幾百萬次，一般是少于10個核苷酸殘基組成的短片段。如異染色質上的衛(wèi)星DNA。它們是不翻譯的DNA片段。在小鼠中約占基因組的10％。中度重復序列：重復次數(shù)為幾十次到幾千次。在小鼠中約占20％。如rRNA基因、tRNA基因和某些蛋白質（如組蛋白、肌動蛋白、角蛋白等）的基因。第16頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月重復序列分成兩大類根據(jù)重復序列在基因組中的組織形式,分為分散重復序列(dispersedrepetitivesequence)和串聯(lián)重復序列(tandemrepetitivesequence)兩類。單一序列是在整個基因組里只出現(xiàn)一次或少數(shù)幾次的DNA序列,基因序列多半是單一序列,但有些基因在基因組內的拷貝數(shù)也不止一個,同時基因序列也有單一序列。第17頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

單一序列在小鼠中約占基因組的70％。如珠蛋白基因、卵清蛋白基因、絲心蛋白基因。實驗證明，所有真核生物染色體可能均含重復序列而原核生物一般只含單一序列。高度和中度重復序列的含量隨真核生物物種的不同而變化。第18頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.

分散重復序列這些DNA序列一般屬于中度重復序列,以散在的方式分布于基因組中。依重復單位的長度又分為長分散重復序列(LINE)和短分散重復序列(SINE)。人類基因組中最典型的SINE的代表是Alu家族,由于這種DNA序列中有限制酶AluⅠ的識別序列ACCT,故稱為Alu重復序列。第19頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月Alu家族的結構和功能Alu家族是人類基因組中含量最豐富的中度重復序列,在整個人類基因組中散布有100萬份拷貝,

平均每4~6kb就有一個Alu序列,每個序列的平均長度為282bp。Alu重復序列較集中在染色體的基因轉錄最活躍的區(qū)段。其功能可能與轉錄調節(jié)及DNA復制的起始有關。第20頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月LINE的結構和功能LINE有更長的序列,重復單元的長度在1000bp

以上,在人類基因組中有上萬份拷貝。LINE是一類反轉錄元件(或稱因子),這些序列在人類基因組中通過轉座(transposition)而移動位置。人類基因組中著名的LINE是LINE-1(L1)。第21頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月4.簇狀重復序列人類基因組中有廣泛的區(qū)域含有首尾相連成長串聯(lián)狀的重復序列。這些序列稱為串聯(lián)重復序列或稱簇狀重復序列。根據(jù)重復單元的大小或重復序列簇的長度,分為衛(wèi)星DNA、小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA3種。衛(wèi)星DNA是一類重復單元很大的高度重復序列,其長度為100~5000bp。一般分布在染色體的異染色質區(qū)(端粒、著絲粒)。第22頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月小衛(wèi)星DNA的長度通常在9~70kb之間。重復單元的數(shù)目(n)為幾個至幾百個。主要存在于染色體末端靠近端粒的區(qū)域。由于同一物種不同個體間,在給定的基因座上,重復數(shù)目是可變的,所以小衛(wèi)星DNA串聯(lián)重復又稱數(shù)目可變串聯(lián)重復。微衛(wèi)星DNA分布于染色體的任何區(qū)域,由1-4個核苷酸的單元重復串聯(lián)而成,可長達幾十個堿基對地幾百個堿基對,在基因的間隔區(qū)和內元等非編碼區(qū)內廣泛存在。第23頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

在人類基因組中至少有3萬個微衛(wèi)星序列基因座?；蚪M中兩個核苷酸的重復(如CA重復)非常普遍，平均每30~60kb就存在一個這類重復序列,其重復次數(shù)(n)大約為15~60。這類短序列的微衛(wèi)星DNA又稱短串聯(lián)重復(shorttandemrepeat,STR)。第24頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2人類遺傳性疾病人類遺傳性疾病humangeneticdiseases

是指遺傳物質發(fā)生改變或者由致病基因所控制的疾病,通常具有垂直傳遞和終身性的特征。遺傳病具有由親代向后代傳遞的特點。這種傳遞不僅是指疾病的傳遞,最根本的是指致病基因的傳遞。所以,發(fā)病表現(xiàn)出一定的家族性。父母的生殖細胞(精子或卵細胞)里攜帶的致病基因,通過生殖傳給子女并引起發(fā)病,而且這些子女結婚后還可能把致病基因傳給下一代。第25頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.1染色體病chromosomedisease由于染色體的數(shù)目或形態(tài)、結構異常引起的遺傳性疾病。迄今已知的染色體病約300余種。染色體病的典型實例是第5號染色體缺失導致的“貓叫綜合征”(criduchat,“cat-cry”)?；加小柏埥芯C合征”的新生兒,表現(xiàn)出智力遲緩,頭小,耳位低,眉間寬,眼裂外斜,通貫手,哭聲像小貓的咪嗚咪嗚叫?；颊咄谟啄昊蛲暝缙谒劳?。第26頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體病的種類和臨床表現(xiàn)常染色體病由常染色體異常引起，臨床表現(xiàn)先天性智力低下、發(fā)育滯后及多發(fā)畸形。如“貓叫綜合征”和21三體。性染色體病由性染色體異常引起，臨床表現(xiàn)性發(fā)育不全、智力低下、多發(fā)畸形等。如原發(fā)性小睪丸癥、卵巢退化癥、XXY、多Y男人(XYY、XXYY)、多X女人(XXXY、XXXXY、XXX)和XO、性染色體嵌合體如46(XX)/47(XXY)嵌合體和46(XY)/45(X)嵌合體等。第27頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月唐氏綜合征21三體綜合征,又稱先天性愚型或唐氏綜合征

(Down’ssynrome)是人類21條染色體在減數(shù)分裂Ⅰ時發(fā)生不分離,那么一半配子會攜帶一條多余的21號染色體。當這些帶有一條多余的21號染色體的配子與正常的配子結合時,21三體就產(chǎn)生了。發(fā)病率為1/600-1/800,不會生育。第28頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月Klinefeler綜合征男性攜帶一條多余的X染色體(XXY),發(fā)病率為

1/1000-1/2000。多數(shù)患Klinefeler綜合征,外貌男性,具有男性性器官,但是睪丸異?？s小并且導致不育,身長比一般男性高。這種綜合征伴有乳房增大和其他女性身體的輪廓,

患者智力往往正常。攜帶超過一條多余的性染色體的個體也會患Klinefeler綜合征,如XXYY、XXXY、XXXXY。第29頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月Turner綜合征具有一條多余的X染色體的女性稱為“超雌”(XXX),表現(xiàn)正常但生殖力有問題。缺少一條X染色體的女性(XO)不育,因為卵巢完全缺失,原發(fā)性閉經(jīng),她們成年后性器官仍未成熟。這些女性患有Turner綜合征,她們身材矮小,不能發(fā)育第二性征。發(fā)病率為1/3500

。第30頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月性染色體的影響多一條或少一條性染色體,常使性腺發(fā)育不全,

失去生育能力。少一條性染色體的影響比多一條性染色體的影響要大。XO個體遠比XXY少見。Y染色體有強烈(特殊)的男性化作用。有Y染色體存在,性別分化趨向男性,體內出現(xiàn)睪丸等男性器官,外貌像男性(因為Y染色體上存在決定雄性睪丸的發(fā)育基因,能產(chǎn)生H-Y抗原)。而沒有Y染色體存在時,性別分化趨向女性,體內出現(xiàn)卵巢,外貌像女性,不能產(chǎn)生H-Y抗原。第31頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.2單基因?。╩onogenicdisorder）：主要與一對致病基因有關,它們按簡單的孟德爾方式遺傳。至今已知有6000多種遺傳性疾病是由單基因顯性或隱性突變引起的。人類的體細胞核中染色體是成對的，其染色體上的基因也是成對的。如果一種遺傳病的發(fā)病涉及一對基因，這對基因就成為主基因，它所導致的疾病就成為單基因病。第32頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月突變基因可在常染色體上或性染色體上根據(jù)致病基因所在的染色體和顯、隱性關系,

可有6種遺傳方式:常染色體顯性遺傳,常染色體隱性遺傳,X連鎖顯性遺傳,X連鎖隱性遺傳和

Y連鎖遺傳及線粒體病。線粒體病：致病基因在細胞質中，只有母系

(母親)遺傳。第33頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月1.隱性遺傳病(1)常染色體隱性遺傳病:

已發(fā)現(xiàn)千余種,如白化病、苯丙酮尿癥、黑尿癥、先天性聾啞、鐮刀型細胞貧血癥、半乳糖血癥和呆小癥等。(2)X連鎖隱性遺傳病:

已發(fā)現(xiàn)兩百余種,如紅綠色盲、血友病、肛門閉鎖癥、血鱗癬癥、進行性肌肉營養(yǎng)不良等。第34頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.顯性遺傳病(1)常染色體顯性遺傳病:

已發(fā)現(xiàn)1000多種，如多發(fā)性結腸息肉、軟骨成骨發(fā)育不全侏儒癥、享氏舞蹈癥、禿頭、并指、多指(趾)、偏頭痛癥等。(2)X連鎖顯性遺傳病:

目前只發(fā)現(xiàn)十余種，如遺傳性腎炎、鐘擺型眼球震顫癥、抗維生素D佝僂癥等。第35頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.X連鎖遺傳病包括X連鎖顯性遺傳病和X連鎖隱性遺傳病。血友病X連鎖遺傳病的特點:

只有XX同時有致病基因才表現(xiàn)患病,男性只要X染色體上有致病基因就表現(xiàn)患病。因此,

社會調查表明伴性遺傳病總是男性多于女性患者。X連鎖伴性遺傳病是由男性通過他的女兒傳給他的外孫，是交叉遺傳。第36頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月Y連鎖遺傳病的特點:基因位于性染色體上，遺傳總是和性別相關聯(lián)的，叫做伴性遺傳。包括X連鎖顯性遺傳病和X連鎖隱性遺傳病及Y連鎖遺傳病。Y連鎖遺傳病，全雄遺傳病，限雄遺傳病，如外耳道多毛癥(毛耳:耳廓上長出濃密而硬的長毛)、刺猬皮癥等。致病基因隨Y染色體而傳遞,由父傳子,子傳孫,

女性不會患此病。第37頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.3多基因遺傳病多基因遺傳病(polygenicdisease)是由許多對基因共同控制的。是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而呈現(xiàn)的性狀變異。如哮喘、糖尿病、原發(fā)性高血壓、先天性心臟病、先天性畸形足、先天畸形(唇裂、腭裂)、腫瘤、心血管病、精神分裂癥(神經(jīng)-精神類疾病)、代謝性疾病、免疫性疾病、無腦兒等常見病。第38頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月多基因遺傳病的特點:(1)有家族聚集現(xiàn)象,在患者親屬發(fā)病率較高,在一般群體中發(fā)病率較低,大約只在1%~10%之間。(2)病癥表現(xiàn)程度是多基因作用效應的累積,單個基因作用效應是微弱的,易受環(huán)境因素影響。在同類患者之間存在有許多中間類型,如農作物的高度、產(chǎn)量等。(3)生過患兒的夫婦，其后代再生孩子,則復發(fā)危險率增高。因為他們帶有相當多的致病基因,以脊椎裂為例,生了一個病兒后復發(fā)危險率為4%，生了兩個病兒后復發(fā)危險率為10%。第39頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)生和優(yōu)生學優(yōu)生是1883年由人類學家高爾頓(Galton)首先提出來的,主張通過選擇性婚配減少不良遺傳素質。優(yōu)生學（eugenics）是應用醫(yī)學遺傳學的原理來研究改善人類遺傳素質的一門科學。專門研究使一個民族未來的遺傳素質在肉體和精神兩方面向前進或衰退的社會因素的學科。研究如何改良人的遺傳素質，產(chǎn)生優(yōu)秀后代的學科。主要措施涉及各種影響婚姻和生育的社會因素，如宗教法律、經(jīng)濟政策、道德觀念、婚姻制度等。第40頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3癌基因與惡性腫瘤腫瘤(tumor)是一類疾病的總稱,其基本特征是正常的細胞增殖與凋亡失控,擴張性增生的細胞群形成腫塊。其中的一類惡性腫瘤(malignanttumor)就是我們通常所指的癌癥(cancer),它區(qū)別于良性腫瘤的重要特性是一群能侵襲周圍組織和器官的癌細胞有遠端轉移能力,破壞受侵染的臟器,最終使機體衰亡。第41頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，一般所說的癌即指惡性腫瘤而言。惡性腫瘤從組織學上分為上皮性癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。良性和惡性的區(qū)別常根據(jù)臨床的預后加以判定。兩者的鑒別常常很難有嚴格的區(qū)別。第42頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月良性腫瘤和惡性腫瘤的區(qū)別良性腫瘤和惡性腫瘤由各個腫瘤細胞所處的環(huán)境條件來決定。有的學者主張良性腫瘤和惡性腫瘤之間是存在著連續(xù)的階段，可是有的良性腫瘤例如前列腺腺瘤、乳腺纖維腺瘤、子宮肌瘤、血管球瘤等是和內分泌、神經(jīng)等機體調節(jié)機制有密切關系的組織增生，因而有的學者主張它和惡性腫瘤有本質上的區(qū)別。惡性腫瘤對人類健康和生命的威脅很大，它和心血管疾患已經(jīng)成為醫(yī)學上的兩大難關，是疾病導致死亡原因的頭兩位。第43頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3癌基因與惡性腫瘤

3.1原癌基因與抑癌基因1.病毒癌基因和原癌基因病毒癌基因：存在于病毒（大多是逆轉錄病毒）基因組中能使靶細胞發(fā)生惡性轉化的基因。它不編碼病毒結構成分，對病毒無復制作用，但是當受到外界的條件激活時可產(chǎn)生誘導腫瘤發(fā)生的作用。第44頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月原癌基因（oncogene）是細胞內與細胞增殖相關的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。腫瘤細胞中存在著顯形作用的癌基因，在正常細胞中有與之同源的正?；?被稱為原癌基因。第45頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月原癌基因表達的特點：(1)正常細胞中原癌基因的表達水平一般較低，而且是受生長調節(jié)的，其表達主要有三個特點：①具有分化階段特異性；②細胞類型特異性；③細胞周期特異性。(2)腫瘤細胞中原癌基因的表達有2個比較普遍突出的特點：第46頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月原癌基因表達的特點：(2)腫瘤細胞中原癌基因的表達有2個比較普遍突出的特點：①一些原癌基因具有高水平的表達成過度表達②原癌基因的表達程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細胞周期特異性。(3)細胞分化與原癌基因表達

在分化過程中，與分化有關的原癌基因表達增加，而與細胞增殖有關的原癌基因表達受抑制。第47頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.抑癌基因抑癌基因也稱為抗癌基因。早在1960年，有人將癌細胞與同種正常成纖維細胞融合，所獲雜種細胞的后代只要保留某些正常親本染色體時就可表現(xiàn)為正常表型，但是隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌。第48頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.2

癌癥的遺傳學基礎1.基因突變(genemutation)是一個基因內部可以遺傳的結構的改變。又稱為點突變，通?？梢鹨欢ǖ谋硇妥兓?。廣義的突變包括染色體畸變。狹義的突變專指點突變。實際上畸變和點突變的界限并不明確，特別是微細的畸變更是如此。野生型基因通過突變成為突變型基因。突變型一詞既指突變基因，也指具有這一突變基因的個體。第49頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因突變的特性①隨機性：指基因突變的發(fā)生在時間上、在發(fā)生這一個突變的個體上、在發(fā)生突變的基因上都是隨機的。在高等植物中所發(fā)現(xiàn)的無數(shù)突變都說明基因突變的隨機性。在細菌中則情況遠為復雜。②可逆性：突變基因又可以通過突變而成為野生型基因，這一過程稱為回復突變。第50頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因突變的特性正向突變率總是高于回復突變，一個突變基因內部只有一個位置上的結構改變,才能使它恢復原狀。③稀有性：突變是極為稀有的，野生型基因以極低的突變率發(fā)生突變。④少利多害性：一般基因突變會產(chǎn)生不利的影響，被淘汰或死亡，但有極少數(shù)會使物種增強適應性。第51頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.多次遺傳改變的致癌作用致癌作用(carcinogenesis)是指環(huán)境有害因素引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化學物質引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程。第52頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.3改變生活方式能降低癌癥的危險性具有這類作用的化學物質稱為化學致癌物(chemicalcarci-nogen)。在毒理學中，“癌”的概念廣泛，包括上皮的惡性病變(癌)，也包括間質的惡性病變（肉瘤）及良性腫瘤。這是因為迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)只誘發(fā)良性腫瘤的致癌物，而且良性腫瘤有惡變的可能。第53頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月4人類基因組計劃

4.1什么是人類基因組計劃人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)

是美國科學家沃森等先提出了測定人類基因組全序列的建議，是在1985年5月，能源部在美國加利福尼亞州的圣克魯茲召開的一次會議上，第一次認真討論這個建議，由此形成了美國能源部的“人類基因組計劃”草案。于1990年10月1日正式啟動的。第54頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

美國、英國、法蘭西共和國、德意志聯(lián)邦共和國、日本和我國科學家共同參與了這一價值達30億美元的人類基因組計劃。這一計劃旨在為30多億個堿基對構成的人類基因組精確測序，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水平上全面地認識自我。第55頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月“人類基因組計劃”分為兩個階段：具有DNA序列圖以前的計劃和DNA序列圖計劃。DNA序列圖以前的計劃包括物理圖、轉錄圖、遺傳圖。DNA序列圖計劃包括序列圖、基因圖。結構基因組學時代正向功能基因組學時代過渡，新時代的最終目的是闡明基因組所表達的真正執(zhí)行生命活動的全部蛋白質的表達規(guī)律和生物功能。第56頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月“人類基因組計劃”是解讀人類的基因組上的所有基因，分析24條染色體DNA分子中的四種堿基對。30億個堿基對是一個很長的序列，為了更好地搞清這個長序列，需要有其他輔助工作配合。1994年完成了具有5826個動態(tài)性標志，分辨率高達0.7cM的遺傳圖譜。1998年成立的美國Celera公司宣布將用“全基因組鳥槍法”策略在3年內測定人類基因組全序列。第57頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月“人類基因組計劃”經(jīng)過全球16個中心的科學家的共同努力，終于實現(xiàn)了既定目標，而Celera公司也取得了重大進展，最終雙方達成協(xié)議，于2000年6月26日共同宣布了工作框架圖的成果?？茖W家發(fā)現(xiàn)人類基因數(shù)目大約為3.4萬至3.5萬個，僅比果蠅多2萬個，遠少于原先10萬基因的估計。2004年4月14日中午在華盛頓宣布，人類基因組序列圖繪制成功。所有目標全部實現(xiàn)的時間第58頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月“人類基因組計劃”的意義人類基因組計劃(簡稱HGP)經(jīng)過10年的研究，已取得巨大成果。其中包括在四張圖譜上：遺傳圖譜、物理圖譜、轉錄圖譜和序列圖譜。人類基因組計劃是繼曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃之后科學史上的第三大科學計劃。與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃并稱為三大科學計劃。第59頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月4.2人類基因組計劃內容1.繪制人類基因連鎖圖遺傳圖譜又稱連鎖圖譜(linkagemap)，它是以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標記為“路標”，以遺傳學離為圖距的基因組圖。遺傳多態(tài)性是在一個遺傳位點上具有一個以上的等位基因，在群體中的出現(xiàn)頻率皆高于1%。第60頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

遺傳學距離在減數(shù)分裂事件中兩個位點之間進行交換、重組的百分率，1%的重組率稱為1cM。遺傳圖譜的建立為基因識別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。但是現(xiàn)在所知的具多態(tài)性的性狀不多，等位基因的數(shù)量有限，信息量不足。這樣就限制了人類基因組的遺傳分析工作。所幸的是，DNA重組技術的建立提供了新一代的遺傳達室標記。第61頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳圖譜的意義6000多個遺傳標記已經(jīng)能夠把人的基因組分成6000多個區(qū)域，使得連鎖分析法可以找到某一致病的或表現(xiàn)型的基因與某一標記鄰近（緊密連鎖）的證據(jù)，這樣可把這一基因定位于這一已知區(qū)域，再對基因進行分離和研究。對于疾病而言，找基因和分析基因是個關鍵。第62頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月2.繪制物理圖物理圖譜是指有關構成基因組的全部基因的排列和間距的信息，它是通過對構成基因組的DNA分子進行測定而繪制的。是一個“物理標記”作為標路，以Mb，kb，bp等作為圖距的基因組圖單位。物理圖譜與遺傳圖譜相互參照，可以把遺傳學的信息轉化為物理信息。第63頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

DNA物理圖譜是指DNA鏈的限制性酶切片段的排列順序，即酶切片段在DNA鏈上的定位。因限制性內切酶在DNA鏈上的切口是以特異序列為基礎的，核苷酸序列不同的DNA，經(jīng)酶切后就會產(chǎn)生不同長度的DNA片段，由此而構成獨特的酶切圖譜。因此，DNA物理圖譜是DNA分子結構的特征之一。第64頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

DNA是很大的分子，由限制酶產(chǎn)生的用于測序反應的DNA片段只是其中的極小部分，這些片段在DNA鏈中所處的位置關系是首先解決的問題，故DNA物理圖譜是順序測定的基礎,也可理解為指導DNA測序的藍圖。廣義地說，DNA測序從物理圖譜制作開始，它是測序工作的第一步。第65頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

制作DNA物理圖譜的方法有多種，這里選擇一種常用的簡便方法──第三代標記，第三代標記是稱作單核苷酸多態(tài)性標記（singlenucleotidepolymorphsmSNP）的遺傳標記系統(tǒng)。人類群體有很大的遺傳多樣性，而在大多數(shù)基因位點上都會有若干個等位型（alleles），對每一個核苷酸來說，在任何一代人群中大約每1x109個個體就會發(fā)生一次變異。由這種方式產(chǎn)生的單堿基變異就形成許多雙等位型標記。這種標記在人類基因組中可達到300萬個，平均每1000個堿基對就有一個雙等位型標記。第66頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月雙等位型標記的意義因此，3~4個相鄰的這種標記構成的單倍型（haplotype）就可以有8~16種，相當于一個微衛(wèi)星標記形成的多態(tài)性。這種標記數(shù)目多，覆蓋密度大，它的開發(fā)和應用摒棄了遺傳標記分析技術的“瓶頸”凝膠電泳，為DNA芯片技術應用于遺傳作圖提供了基礎。物理圖譜還有更重要的作用，有了前面標志的序列位置，就可以將克隆的DNA片段，一個一個接起來。第67頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月中國人類基因組計劃據(jù)中國人類基因組計劃負責人楊煥明教授說：“如果兩個克隆的DNA片段，都含有某一路標的序列，就說明這兩個片段的一部分是重疊的。我們整個基因組的DNA就是由這些相互重疊的DNA片段全部覆蓋。換言之，這些DNA片段，就是我們人類基因組這一區(qū)域的代表，這些片段的克隆就是我們研究這一區(qū)域的實驗材料?！钡?8頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.人類基因組測序（sequencing）序列圖譜是指通過測序得到基因組的序列圖譜。序列圖譜的概念太簡單。隨著遺傳圖譜和物理圖譜的完成，測序就成為重中之重的工作。DNA序列分析技術是一個包括制備DNA片段及堿基分析、DNA信息翻譯的多階段的過程。通過測序得到基因組的序列圖譜。第69頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.序列圖譜可以說序列圖譜是人類基因組在分子水平上最高層次，最為詳盡的物理圖譜。測定總長為1米，由30億對核苷酸組成的基因組全部DNA序列，是基因組計劃中最為明確，最為艱巨的定時、定量、定質的新任務。人類3.4~3.5萬個基因的信息以及相應的染色體位置已經(jīng)被闡明，序列圖譜已經(jīng)成功。通過測序得到基因組的序列圖譜。第70頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因圖譜基因圖譜是在識別基因組所包含的蛋白質編碼序列的基礎上繪制的結合有關基因序列、位置及表達模式等信息的圖譜。我們知道生物性狀是由結構或功能蛋白決定的，功能蛋白是由mRNA編碼的，mRNA又是由編碼蛋白質的功能基因轉錄而來的。第71頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因圖譜的原理在人類基因組中鑒別出占具2%~5%長度的全部基因的位置、結構與功能，最主要的方法是通過基因的表達產(chǎn)物mRNA反追到染色體的位置。所有生物的性狀和疾病都是由結構蛋白質或功能蛋白質決定的，而已知的所有蛋白質都是由mRNA編碼的，這樣可以把mRNA通過反轉錄酶合成cDNA或稱作表達序列標簽（EST）的部分的cDNA片段。第72頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月表達序列標簽（EST）也可根據(jù)mRNA的信息人工合成cDNA或cDNA

片段，然后再用這種穩(wěn)定的cDNA或EST作為

“探針”進行分子雜交，鑒別出與轉錄有關的基因。用PolyA互補的寡聚T或克隆載體的相關序列作為引物對mRNA雙端尾側的幾百個bp進行測序得到EST（表達序列標簽）。第73頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月4.其他物種基因組的分析人類基因組計劃(HGP)還包括對大腸桿菌和其他細菌、酵母菌、線蟲、擬南芥、黑腹果蠅及小白鼠等物種的基因組的比較分析，幫助我們解讀人類的百科全書，以便更好地了解我們自己的基因。第74頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月4.3基因組研究成果1.HGP對人類疾病基因的研究貢獻人類疾病相關的基因是人類基因組中結構和功能完整性至關重要的信息。人類現(xiàn)在有2035類18000種疾病，都直接或間接與基因有關?？煞譃槿箢悾?/p>

單基因病、多基因病、獲得性基因病。第75頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月單基因病的發(fā)現(xiàn)過程對于單基因病，采用“定位克隆”和“定位候選克隆”的全新思路，導致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎。對于心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)-精神類疾?。ɡ夏晷园V呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重點。第76頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

獲得性基因病由病原微生物通過感染將其基因入侵到宿主基因引起?，F(xiàn)代科學已證明：基因健康，細胞活潑，則人體健康；基因受損，細胞變異，則人患疾病。因此，疾病基因的定位，克隆和鑒定，是HGP各種競爭中居于核心部分，也是HGP啟動以來在社會上顯示度最大的成就。健康相關研究是HGP的重要組成部分，1997年相繼提出：“腫瘤基因組解剖計劃”和“環(huán)境基因組學計劃”。第77頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.HGP對醫(yī)學的貢獻就其對醫(yī)學的影響來說，人類基因組圖譜的確定將大大加速人們對疾病基因的鑒定，利用人類基因組圖譜和順序，我們可以對正常人和患者的DNA進行有效的分析比較，大大加快尋找特定疾病的基因工作。基因診斷、基因治療和基于基因組知識的治療、基于基因組信息的疾病的預防、疾病易感基因的識別、風險人群生活方式、環(huán)境因子的干預。第78頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因治療的概念基因圖譜的最大最直接用途當屬醫(yī)療診斷，特別像許多癌癥和心臟病等源于遺傳基因變異的疾病。基因治療是指將遺傳物質導入載體或受體細胞，通過替代缺陷基因，修正錯誤基因，結識異常的基因，調節(jié)基因產(chǎn)物的表達方式以實現(xiàn)治療疾病為目的的一種治療方法。第79頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月基因治療人們可以根據(jù)引起疾病的基因缺陷，通過定向糾正，替換那些錯誤的基因，達到治病的目的。當然，基因治療真正走上臨床還有待時日。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的蛋白質和多肽類藥物，目前市場上和正在開發(fā)的基因工程藥物僅幾百種，而人類有基因3.4~3.5萬個。在這些新藥基因中，還有許多可被開發(fā)和生產(chǎn)新的蛋白質多肽藥物。第80頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月3.HGP對生物進化研究的影響人類基因組序列的測定具有重大的科學價值。人類基因組的破譯和解讀將會導致新的生物學革命。首先，該計劃的實施將極大地促進生命科學領域一系列基礎研究的發(fā)展，闡明基因的結構與功能關系，細胞的發(fā)育、生長、分化的分子機理，疾病發(fā)生的機理等。第81頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月垃圾DNA有沒有用？在人類和其他生物的染色體中，只有很少一部分DNA片斷是可以表達為性狀的基因，大部分DNA片斷并不表達，因此稱為冗余DNA或垃圾DNA。這些片斷真的沒有功能嗎？可能并不都是如此。研究發(fā)現(xiàn)，一些片斷也許對細胞分裂前染色體復制和確保染色體組正確地分配到兩個子細胞來說是必不可少的，還為進化提供原材料，但大部分這些片斷的性質和行使功能的機制仍鮮為人知。。第82頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月人類基因組的研究隨著人類基因組的工作框圖的確定和解讀，這些片斷的功能和起作用的機理將逐步得到闡明。隨著人類基因組的工作框圖的確定和解讀，細胞的發(fā)育、生長、分化的分子機理和疾病發(fā)生的機理等也將隨之得到闡明。其次，人類基因組的研究將有利于對生物是如何進化的理解。第83頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月人類多數(shù)基因的起源所有生物都是歷史上的生物進化來的。這種進化不僅表現(xiàn)在生物的表型上，而且表現(xiàn)在生物的基因型中。我們人類的基因組就記錄著我們人類的進化史。如果我們知道了人類和其他生物其因的全序列，就可以追溯出人類多數(shù)基因的起源。第84頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月哺乳動物之間的蛋白質差異現(xiàn)在人們已知道，所有哺乳動物都有著相似的蛋白質譜，哺乳動物之間的差異主要在于受控基因的表達時間和水平，及細胞類型專一的調控信號方面。人胚胎的有序發(fā)育需要特定的基因群在特定的場所和時間的活化，使多潛能細胞成為新類型的細胞，這一過程部分地受控于位于基因附近的調控順序。第85頁，課件共102頁，創(chuàng)作于2023年2月哺乳動物之間的蛋白質差異這些順序在其活化的基因中大多是同源的。對人類基因組進行序列分析，并將其與其他哺乳動物