肺動(dòng)脈高壓的診斷治療進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓的診斷治療進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心柳志紅肺動(dòng)脈高壓概念肺動(dòng)脈高壓是指以肺血管阻力進(jìn)行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，和其它疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，如結(jié)締組織疾病、先天性體－肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒感染等。肺動(dòng)脈高壓的判定標(biāo)準(zhǔn)：靜息mPAP>25mmHg,或運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP>30mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3Wood單位〕。肺動(dòng)脈高壓概念提出及重要會(huì)議1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的概念，1973年世界衛(wèi)生組織〔WHO〕在Geneva主辦了第一屆原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì)1998年WHO在法國(guó)Evian召開了第二次原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì)，制定了肺動(dòng)脈高壓臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動(dòng)脈高壓專家工作組會(huì)議，對(duì)分類標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步修改，并以“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓〞這一概念取代了“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓〞。1.

肺動(dòng)脈高壓〔PAH〕1.1特發(fā)性〔IPAH〕1.2家族性〔FPAH〕1.3以下相關(guān)因素所致〔APAH〕1.3.1結(jié)締組織病1.3.2先天性體－肺分流1.3.3門靜脈高壓1.3.4HIV感染1.3.5藥物和毒物〔食欲抑制劑〕1.3.6其他〔甲狀腺病、糖原過多癥、Gaucher’s病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓組織增生性疾病、脾切除術(shù)〕1.4因嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致1.4.1肺靜脈閉塞癥〔PVOD〕1.4.2肺毛細(xì)血管瘤(PCH)1.5新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓〔PPHN)肺循環(huán)高壓〔肺高血壓〕臨床分類－威尼斯2003肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20032.與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓2.1累及左房或左室的心臟病2.2左側(cè)瓣膜性心臟病3．與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥有關(guān)3.1慢性阻塞性肺病3.2間質(zhì)性肺病3.3睡眠呼吸紊亂3.4肺泡低通氣綜合癥3.5長(zhǎng)期生活于高原環(huán)境3.6發(fā)育異常

肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20034.慢性肺動(dòng)脈血栓和/或栓塞所致4.1肺動(dòng)脈近端血栓栓塞4.2肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端血栓栓塞4.3非血栓性的肺栓塞〔腫瘤、寄生蟲、異物〕5.混合性類肉瘤樣病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫〔腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎〕肺循環(huán)高壓的診斷應(yīng)包括四個(gè)步驟：臨床疑心PH;證實(shí)PH；對(duì)PH進(jìn)行臨床分類；對(duì)PH進(jìn)行臨床評(píng)估一、臨床疑心PH臨床上無(wú)根底心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到PH的可能。當(dāng)患者有發(fā)生PH的高危因素時(shí)，如CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上局部患者是因?yàn)槠渌蜃鲂碾妶D、胸片、心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)PH。二、PH的證實(shí)PH的診斷可通過心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心臟超聲檢查證實(shí)。心電圖對(duì)診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55％和70％，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就診時(shí)，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，包括：肺門動(dòng)脈擴(kuò)張伴遠(yuǎn)端外圍分支纖細(xì)〔“截?cái)啜曊鳌?、右心房室擴(kuò)大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。超聲心電圖是一項(xiàng)很好的PH無(wú)創(chuàng)篩查方法。多項(xiàng)研究顯示，超聲所測(cè)量的PASP與右心導(dǎo)管所測(cè)值具有良好的相關(guān)性〔0.57～0.93〕。為減少診斷的假陽(yáng)性，對(duì)PASP超聲測(cè)值為36－50mmHg的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其它檢查判斷是否為PH。三、PH的臨床分類肺高壓的臨床分類所需的根本檢查包括：肺功能檢查、心臟超聲、血液學(xué)檢查、肺通氣/灌注顯像，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺部增強(qiáng)CT和肺動(dòng)脈造影。腹部超聲可靠地排除肝硬化和〔或〕門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致三、PH的臨床分類血液學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查。應(yīng)篩查有無(wú)易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大約1/3的IPAH患者呈現(xiàn)陽(yáng)性，但抗核抗體滴度低〔1：80稀釋度〕。抗核抗體滴度有意義升高和/或有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進(jìn)一步行血清學(xué)檢查和風(fēng)濕科會(huì)診。HIV的血清學(xué)檢查。四、肺動(dòng)脈高壓的評(píng)價(jià)〔類型、運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)〕運(yùn)動(dòng)耐量客觀評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量，對(duì)于判定病情嚴(yán)重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：6MWT和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。血流動(dòng)力學(xué)右心導(dǎo)管可用于證實(shí)肺動(dòng)脈高壓的存在，評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)受損的程度、測(cè)試肺血管反響性。急性血管反響試驗(yàn)急性血管反響試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)是：mPAP下降>10mmHg,絕對(duì)值下降至≤40mmHg，伴心輸出量不變或增加。通常僅10％～15％的IPAH患者為陽(yáng)性。對(duì)長(zhǎng)期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反響的標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)過幾個(gè)月單獨(dú)服用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能I～I(xiàn)I級(jí)狀態(tài)，并且血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)接近正常。在血管反響試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標(biāo)準(zhǔn)以上試驗(yàn)主要以IPAH患者為研究對(duì)象，對(duì)于CTD或先天性體－肺分流相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對(duì)這局部患者也應(yīng)積極篩查，對(duì)適宜的患者采用CCB治療。五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估臨床指標(biāo)中最具有預(yù)測(cè)價(jià)值的是WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)分級(jí)描述Ⅰ患者體力活動(dòng)不受限，日常體力活動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致氣短、乏力、胸痛或黑矇Ⅱ患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)不適，但日常體力活動(dòng)會(huì)出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥Ⅲ患者體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)不適，但輕微日?；顒?dòng)即導(dǎo)致氣短、乏力胸痛或近乎暈厥Ⅳ患者不能做任何體力活動(dòng)，有右心衰竭的征象，休息時(shí)可有氣短和/或乏力，任何體力活動(dòng)都可加重癥狀五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐量6MWT對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。試驗(yàn)時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度下降超過10％時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍。功能III/IV級(jí)的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT≤250米，或治療后3月時(shí)6MWT<380米，其預(yù)后不良。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)，假設(shè)峰值氧耗量低于10.4ml/kg/min，提示預(yù)后較差。血流動(dòng)力學(xué)IPAH患者治療前基線平均右房壓和右室舒張末壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后不良。急性血管反響試驗(yàn)陽(yáng)性者的預(yù)后較陰性者好。五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估血液學(xué)檢查PH患者常有高尿酸血癥，與血流動(dòng)力學(xué)異常相關(guān)。急性血管反響試驗(yàn)陽(yáng)性者的預(yù)后較陰性者好。右室負(fù)荷過重的PAH患者腦鈉肽〔BNP〕升高，并且與右心功能不全嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報(bào)道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估診斷、治療建議分級(jí)的制定原那么建議等級(jí)：I級(jí)有充分證據(jù)證實(shí)和/或一致認(rèn)為診斷程序和治療是有益的、有用的和有效的；II級(jí)對(duì)治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和/或意見有分歧；IIa級(jí)證據(jù)/意見支持有用/有效；IIb級(jí)對(duì)治療的有效性/有用性沒有肯定證據(jù)和/或意見；IIIa級(jí)有充分證據(jù)證實(shí)和/或一致認(rèn)為治療無(wú)效，而且在某些病例甚至是有害的。注ESC不建議級(jí)別III的使用證據(jù)級(jí)別的制定原那么證據(jù)級(jí)別：A證據(jù)來源于多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或薈萃分析B證據(jù)來源于單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或大規(guī)模非隨機(jī)研究C證據(jù)來源于小規(guī)模研究、回憶性研究、病例注冊(cè)登記以及專家共識(shí)根底治療推薦級(jí)別證據(jù)水平利尿劑(49％-70％)ⅠC地高辛(18％-53％)ⅡbC吸氧(10％-20％)ⅡaC口服抗凝劑〔50％-80％〕ⅡaC

吸入萬(wàn)他維〔Iloprost〕依洛前列醇是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可以通過靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢(shì)，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實(shí)上，由于泡內(nèi)肺動(dòng)脈被肺泡單位緊密包繞，因此經(jīng)吸入沉積在肺泡的依洛前列醇可以直接作用于肺泡壁上的小動(dòng)脈，產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產(chǎn)生作用，應(yīng)使霧化顆粒直徑足夠小〔3～5m〕。單次吸入萬(wàn)他維可以使mPAP降低10%20%，作用持續(xù)45～60min。因此需頻繁吸入才能維持療效〔每天6～12次〕。不良反響常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來說，該藥的耐受性較好。吸入萬(wàn)他維用于NYHA功能III、IV級(jí)的PAH和沒有手術(shù)指征的CTEPH患者。對(duì)于IPAH患者,建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：IIa/B37個(gè)中心，203名重度肺高壓患者入選使用12周撫慰劑或萬(wàn)他維進(jìn)行治療。主要聯(lián)合終點(diǎn)：NYHA心功能分級(jí)至少改善一級(jí)6MWT比基線值至少增加10％無(wú)臨床惡化和死亡AIR研究－萬(wàn)他維治療肺高壓的雙盲、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照、多中心研究Olschewskietal,NEnglJMed.2002;5:322-347cAIR研究結(jié)果萬(wàn)他維組更多患者到達(dá)研究終點(diǎn)，具有顯著差異：心功能改善，6分鐘步行距離增加，嚴(yán)重惡化減少不同類型的肺動(dòng)脈高壓和不同的NYHA分級(jí)患者都可從吸入萬(wàn)他維中獲益萬(wàn)他維對(duì)各種類型肺高壓和

不同心功能分層均療效顯著AIR-2研究開放性的多中心研究10個(gè)中心共63名患者入選，其中包括40名PPH和23名NPPH治療2年，觀察萬(wàn)他維的長(zhǎng)期療效和平安性O(shè)lschewskietal,EurHeartJ,2003統(tǒng)計(jì)分析總體PPH組SPH組萬(wàn)他維生存率85%91%[81;99]78%萬(wàn)他維無(wú)事件生存率66%[54;78]

74%[60;88]

52%[31;72]NIH登記63%5依前列醇70%1;72.4%2波生坦生存率89%3;87%4波生坦無(wú)事件生存率55%3;45%41Sitbon,JAmCollCardiol20022McLaughlinCirculation20023McLaughlinEurRespirJ20054ProvoncherEurHeartJ20065expectedsurvivalinAIR2accordingtod‘Alonzo,AnnInt.Med1991不同治療方法的2年生存率比較研究結(jié)論萬(wàn)他維長(zhǎng)期應(yīng)用顯著增加生存率所有患者的生存率為85%PPH患者生存率為91.4%歷史對(duì)照組的PPH患者生存率只有61.3%提高運(yùn)動(dòng)耐量平安耐受波生坦〔bosentan〕波生坦是具有口服活性的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，這類藥中最早被合成，同時(shí)阻滯ETA受體和ETB受體。隨機(jī)臨床試驗(yàn)說明，長(zhǎng)期口服波生坦可使PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心臟超聲多普勒指標(biāo)以及病情出現(xiàn)惡化的時(shí)間得到明顯改善?！⑽核岵ㄉ埂瞓osentan〕有非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)說明，波生坦對(duì)兒童PAH患者也有良好的療效。波生坦的療效與劑量間的量效關(guān)系不明顯，但其肝功能損害程度卻與劑量成正比。故宜使用較小的治療劑量。推薦靶目標(biāo)劑量為125mgbid。不良反響包括：貧血、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體潴留和下肢水腫。因此，服用此藥患者在治療前和治療過程中，至少每月應(yīng)檢查肝功一次，血紅蛋白和紅細(xì)胞比積也應(yīng)定期復(fù)查，對(duì)育齡期婦女應(yīng)作好避孕措施，對(duì)青年男性患者應(yīng)講清對(duì)生殖系統(tǒng)的影響.對(duì)于IPAH和硬皮病相關(guān)PAH但不伴明顯肺間質(zhì)纖維化患者,如NYHA功能III級(jí)建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：I/A;如NYHA功能IV級(jí)建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：IIa/B5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的選擇性環(huán)磷酸鳥苷〔cGMP〕-PDE-5的抑制劑，通過增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度使平滑肌細(xì)胞松弛、增殖受抑而發(fā)揮藥理作用。PDE-5選擇性富含于肺循環(huán)中，慢性PH時(shí)其基因表達(dá)增加、活性增強(qiáng)。這提示西地那非可能對(duì)肺血管作用更強(qiáng)。許多非對(duì)照研究已顯示出口服西地那非對(duì)PAH、CTEPH和肺纖維化有關(guān)PH有效。2005年6月美國(guó)FDA已批準(zhǔn)西地那非20mgtid用于PAH的治療。房間隔球囊造口術(shù)幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示，房間隔缺損的存在對(duì)嚴(yán)重PH者可能是有益的。盡管右向左分流使體動(dòng)脈血氧飽和度下降，但心房之間的分流可增加體循環(huán)血流量，結(jié)果氧運(yùn)輸增加。此外，房水平分流能緩解右心房、室壓力，減輕右心衰竭的病癥和體征。房間隔球囊造口術(shù)在PAH中的治療作用尚不肯定。多作為肺移植術(shù)前的過渡。與病例對(duì)照組相比，房間隔球囊造口術(shù)患者臨床表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)得到改善，存活率增加。房間隔球囊造口術(shù)的適應(yīng)證：晚期肺動(dòng)脈高壓NYHA功能III、IV級(jí)，反復(fù)出現(xiàn)暈厥和/或右心衰竭者;用于肺移植術(shù)前過渡，或其它治療無(wú)效的情況下使用。房間隔球囊造口術(shù)禁忌證：RAP>20mmHg,靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血氧飽和度<90%，預(yù)測(cè)一年存活率<40%；患者處于瀕死狀態(tài)。ARap>18mmHgoraprecedingacutedecompensationrequiringinotropicsupportisthebestpredictorofanadverseoutcomeafterseptostomy