藥理學(xué)人工合成抗菌藥培訓(xùn)課件

藥理學(xué)人工合成抗菌藥第一節(jié)

喹諾酮類抗菌藥

【概述】喹諾酮是一類含有4-喹諾酮基本母核的合成抗菌藥。按抗菌譜、抗菌活性及藥物代謝動(dòng)力學(xué)的差異，分為四代。2藥理學(xué)人工合成抗菌藥第一代（1960年代）的萘啶酸等抗菌譜及臨床應(yīng)用范圍均較窄，現(xiàn)已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸等在抗菌譜方面有所擴(kuò)大，但僅用于泌尿道和腸道感染，目前已少用。第三代（1980年代）在主環(huán)6位引入氟原子，故亦被稱為氟喹諾酮類，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，是目前臨床應(yīng)用最多的一類喹諾酮類藥物，如諾氟沙星（氟哌酸）等。第四代（1990年代）為莫西沙星等新氟喹諾酮類。3藥理學(xué)人工合成抗菌藥【藥理作用】

奎諾酮類藥物為廣譜殺菌藥，殺菌濃度抑菌濃度的2~4倍。具有較長PAE。對G－菌作用強(qiáng)于對G＋菌作用。第一代產(chǎn)品抗菌譜窄，已經(jīng)淘汰。第二代產(chǎn)品對產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、肺炎克雷伯菌、流感桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，對不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌的作用雖較腸桿菌科細(xì)菌為弱，但仍強(qiáng)于第一代產(chǎn)品。4藥理學(xué)人工合成抗菌藥第三代產(chǎn)品除對G－菌的作用進(jìn)一步增強(qiáng)外，抗菌譜擴(kuò)大到金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等G＋球菌及結(jié)核桿菌。第四代產(chǎn)品除了保持第三代抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)外，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大到衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等病原體，且對G＋菌和厭氧菌的活性顯著強(qiáng)于第三代的氟哌酸、丙氟哌酸等。5藥理學(xué)人工合成抗菌藥【抗菌作用機(jī)制】1、喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制主要是抑制DNA

回旋酶

細(xì)菌DNA分子的長度一般超過1000μm，需要形成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)才能裝配到尺度更?。?～2μm）的細(xì)菌細(xì)胞中去。但負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)在細(xì)菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)必須先行解旋，導(dǎo)致過多的正超螺旋DNA形成。DNA回旋酶的功能則在于使其恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。6藥理學(xué)人工合成抗菌藥DNA回旋酶為2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成的四聚體，A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基結(jié)合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基再將此切口封閉，形成DNA負(fù)超螺旋。7藥理學(xué)人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物作用于DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切口和封口功能，而阻礙DNA的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。8藥理學(xué)人工合成抗菌藥2、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

近年發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物的作用靶位除細(xì)菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ為2個(gè)C亞基和2個(gè)E亞基組成的四聚體，在DNA復(fù)制后期姐妹染色體的分離過程中起重要作用。其中C亞基負(fù)責(zé)DNA斷裂和重接；E亞基催化ATP水解和DNA前鏈的后移。9藥理學(xué)人工合成抗菌藥對于革蘭陽性菌，喹諾酮類主要作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。對于大多數(shù)革蘭陰性菌，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)。真核細(xì)胞不含DNA回旋酶，但含有拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類藥物在高濃度時(shí)對其有抑制作用。10藥理學(xué)人工合成抗菌藥【耐藥性】

細(xì)菌對喹諾酮類先天性耐藥頻率極低，但后天獲得性耐藥卻發(fā)展很快。耐藥機(jī)制包括：1.靶點(diǎn)突變

細(xì)菌DNA回旋酶A亞基變異，對喹諾酮類的親和力下降。2.細(xì)胞膜通透性降低外膜孔蛋白OmpF的基因失活，特異孔道蛋白表達(dá)減少，細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低，喹諾酮類在菌體內(nèi)積蓄量減少3.主動(dòng)泵出增強(qiáng)

norA基因高表達(dá)，其介導(dǎo)的主動(dòng)泵蛋白表達(dá)增多，促使藥物泵出菌體，導(dǎo)致奎諾酮類在菌體內(nèi)積蓄減少。11藥理學(xué)人工合成抗菌藥喹諾酮類耐藥性在本質(zhì)上是由于染色體突變引起，進(jìn)來發(fā)現(xiàn)也可由質(zhì)粒介導(dǎo)。

如果細(xì)菌長時(shí)間暴露在藥物次抑菌濃度下，則耐喹諾酮類藥物菌株增多，且耐藥性穩(wěn)定，不易恢復(fù)敏感性，并同時(shí)出現(xiàn)對泰能(亞胺培南＋西司他?。┑慕徊婺退?，但對頭孢他定、頭孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林則不出現(xiàn)交叉耐藥。12藥理學(xué)人工合成抗菌藥【體內(nèi)過程】吸收：大部分品種口服吸收迅速而完全，1~2h內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度，除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外，其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%~100%。喹諾酮類也可絡(luò)合二價(jià)和三價(jià)陽離子，如鈣、鎂、鋅等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。喹諾酮類口服吸收良好，生物利用度高，體內(nèi)組織濃度高于血藥濃度。13藥理學(xué)人工合成抗菌藥

分布：血漿蛋白結(jié)合率低，在組織和體液分布廣泛。培氟沙星、諾氟沙星和環(huán)丙沙星可通過正?；蜓装Y腦膜進(jìn)入腦脊液并達(dá)到有效治療濃度。左氟沙星具有較強(qiáng)組織穿透性，可在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。14藥理學(xué)人工合成抗菌藥

消除：大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出，培氟沙星、諾氟沙星和環(huán)丙沙星尿中排出量約在11%~44%，其余藥物則約為50%~90%。氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中的濃度可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血藥濃度。蘆氟沙星的t1/2最長，可達(dá)30h，而諾氟沙星和環(huán)丙沙星則較短。

15藥理學(xué)人工合成抗菌藥【臨床應(yīng)用】

目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的第三代氟喹諾酮類和第四代喹諾酮類藥物?？捎糜冢簩渭冃园螂籽庄熜Ы?00％，慢性復(fù)雜性尿路感染有效率達(dá)70％－90％，對前列腺炎有效率在50％－70％。1．泌尿生殖道感染尿中藥物濃度足以抑制泌尿生殖系統(tǒng)常見致病菌，如大腸桿菌、淋球菌、腸球菌及其他G－腸桿菌科致病菌，可用于治療膀胱炎、尿道炎、急慢性腎盂腎炎、淋病、陰道炎、宮頸炎和前列腺炎等。環(huán)丙沙星、氧氟沙星為首選。16藥理學(xué)人工合成抗菌藥2．腸道感染與傷寒

喹諾酮類對所有感染性腹瀉的病原菌均有強(qiáng)大的殺滅作用，且對腸道常見感染菌不易產(chǎn)生耐藥性，亦不易發(fā)生腸道菌群紊亂。為治療感染性腹瀉的首選藥，對細(xì)菌性痢疾、沙門菌腸炎、旅游者腹瀉、彎球菌腸炎療效良好。治療傷寒尤其突出，單獨(dú)口服不需聯(lián)用其他藥物，是治療多重耐藥傷寒和慢性帶菌者的首選藥物。17藥理學(xué)人工合成抗菌藥3．呼吸道感染對呼吸道常見致病菌如流感桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、支原體均有較好抗菌活性，對肺炎鏈球菌和綠膿桿菌活性較差，但仍有中等度作用。治療咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張感染及肺炎有效率為65％－91％。嚴(yán)重感染宜靜脈給藥。對肺膿腫、吸入性肺炎等可能合并厭氧菌感染者療效較差，應(yīng)合用抗厭氧菌藥物。18藥理學(xué)人工合成抗菌藥4．其他：G－桿菌所致骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染。G－桿菌所致五官科和皮膚軟組織傷口感染。治療立克次體、衣原體以及鉤端螺旋體引起的感染。治療軍團(tuán)菌病、結(jié)核病、麻風(fēng)等。19藥理學(xué)人工合成抗菌藥【不良反應(yīng)】

喹諾酮類藥物一般不良反應(yīng)均較輕微，特別是氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率平均僅為5%，能被大多數(shù)患者所接受。1．胃腸道反應(yīng)最為多見，與劑量大小有關(guān)。平均發(fā)生率3.8％.

主要表現(xiàn)為中上腹不適，食欲減退，腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，停藥后即可恢復(fù)。20藥理學(xué)人工合成抗菌藥2．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)平均發(fā)生率1.8％，僅次于胃腸道反應(yīng)。一般出現(xiàn)在服藥后2－3d，停藥后癥狀可消失。表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、焦慮、煩躁、幻視。較嚴(yán)重而少見者為有震顫、驚厥和癲癇。21藥理學(xué)人工合成抗菌藥3．變態(tài)反應(yīng)平均發(fā)生率0.6％，出現(xiàn)神經(jīng)血管性水腫、皮膚瘙癢、皮疹、眼瞼及球結(jié)膜充血、光過敏。偶見過敏性休克。22藥理學(xué)人工合成抗菌藥4．軟骨組織損害可對幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造成主要負(fù)重關(guān)節(jié)損害。臨床上可引發(fā)關(guān)節(jié)腫脹、肌腱炎、關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣及腱破裂，停藥后癥狀均可減退。

除非有嚴(yán)格指征，一般不在孕婦及兒童中使用喹諾酮類藥物。

23藥理學(xué)人工合成抗菌藥5．其他：個(gè)別出現(xiàn)早搏、心律紊亂等?？焖俳o藥，偶可發(fā)生高血壓或低血壓。實(shí)驗(yàn)室檢查可有白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高以及血清尿素氮/肌酐升高。24藥理學(xué)人工合成抗菌藥【喹諾酮類藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)】1、對喹諾酮類過敏，嚴(yán)重肝、腎功能不全，CNS

原有病變（驚厥、癲癇史）者禁用。2、孕婦及骨骼未發(fā)育完成的小兒不宜應(yīng)用；乳婦應(yīng)用該類藥物時(shí)，應(yīng)停止哺乳。3、喹諾酮類藥物能抑制咖啡因、華法林和茶堿等在肝臟的代謝，同服時(shí)可增加這些藥物的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。25藥理學(xué)人工合成抗菌藥4．喹諾酮類藥物可與一些金屬離子絡(luò)合而減少其腸道吸收，故應(yīng)避免與抗酸藥及抗貧血藥等同服。5．喹諾酮類藥物吸收受H2受體阻滯藥影響，不宜合用。與甾體避孕藥合用，可降低避孕效果。26藥理學(xué)人工合成抗菌藥6．尿堿化藥可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。7．呋喃妥因可拮抗喹諾酮類藥物對泌尿道感染的作用。27藥理學(xué)人工合成抗菌藥和以往品種比較，喹諾酮類具有以下優(yōu)點(diǎn)1、抗菌譜廣，對G＋、G－菌均有作用。2、抗菌活性強(qiáng)，屬殺菌劑，可與第三代頭孢菌素媲美。3、細(xì)胞內(nèi)趨化作用強(qiáng)，對臨床重要性日益增加的胞內(nèi)菌如軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、分枝桿菌、沙門菌屬（特別是傷寒桿菌）的作用好。28藥理學(xué)人工合成抗菌藥4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期長，蛋白結(jié)合率低，服藥次數(shù)減少，使用方便。5、不良反應(yīng)少，耐受性好。由于以上特點(diǎn)，喹諾酮類藥物成為抗感染藥物中發(fā)展最為迅速的一類藥物，其增長速度已經(jīng)大大超過青霉素類和頭孢菌素類，在抗感染藥物中已經(jīng)占有相當(dāng)重要的地位。29藥理學(xué)人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但在長期用藥過程中，同樣存在一些問題：細(xì)菌耐藥問題，尤其是金葡菌和綠膿桿菌的耐藥性在較短時(shí)間內(nèi)較快上升。對G＋菌的作用一般不及G－菌。存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。【喹諾酮類藥物的主要不足】30藥理學(xué)人工合成抗菌藥

由于可造成關(guān)節(jié)軟骨組織損害，不主張?jiān)趦嚎聘腥局袕V泛使用，目前兒科用藥嚴(yán)格控制在以下適應(yīng)證：①囊性纖維性病變兒童的肺、支氣管感染;②中性粒細(xì)胞減少癥患兒的預(yù)防感染;③預(yù)防鼻咽部腦膜炎球菌帶菌者;④耐藥菌的尿路感染;⑤對常用抗菌藥物耐藥菌所致感染。31藥理學(xué)人工合成抗菌藥【代表藥物及其應(yīng)用】諾氟沙星（又稱氟哌酸）

是第三代中第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，具廣譜抗菌作用，體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。大多數(shù)厭氧菌對其耐藥。32藥理學(xué)人工合成抗菌藥口服吸收率僅35%~45%，糞便排出量最高可達(dá)給藥量的53%，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達(dá)血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。

33藥理學(xué)人工合成抗菌藥臨床主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染和眼部感染等。34藥理學(xué)人工合成抗菌藥■

環(huán)丙沙星（丙氟哌酸，環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜與諾氟沙星相似?？诜蛰^快但不完全，可廣泛分布于許多組織或體液中并達(dá)有效治療濃度，在膽汁中的濃度可超過血藥濃度，用于腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的37%。t1/2為3.3~4.9h。35藥理學(xué)人工合成抗菌藥對革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性很高，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、淋球菌及流感桿菌的抗菌活性也比較高，對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。36藥理學(xué)人工合成抗菌藥臨床主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見胃腸道反應(yīng)，也出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛及一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。靜脈滴注時(shí)血管局部有刺激反應(yīng)。

37藥理學(xué)人工合成抗菌藥

第二節(jié)磺胺類抗菌藥

一

、磺胺類抗菌藥的共性

38藥理學(xué)人工合成抗菌藥【概述】磺胺類用于臨床已經(jīng)60余年，由于抗菌譜廣、療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉、使用方便，尤其是TMP用于臨床后，明顯增強(qiáng)磺胺類藥物療效，其應(yīng)用重新受到重視。39藥理學(xué)人工合成抗菌藥磺胺類藥物為廣譜抑菌劑。對G＋和G－菌均有良好抗菌活性，較敏感的菌株有化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、奴卡菌屬、沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體、放線菌、肺囊蟲、瘧原蟲等?！舅幚碜饔谩?0藥理學(xué)人工合成抗菌藥由于葉酸不能透過細(xì)菌細(xì)胞膜，許多細(xì)菌不能利用現(xiàn)成的葉酸，必須依賴自身二氫葉酸合成酶催化蝶啶和對氨基苯甲酸（PABA

）合成二氫蝶啶，再與谷氨酸鹽生成二氫葉酸，并在二氫葉酸還原酶作用下轉(zhuǎn)變成四氫葉酸?！咀饔脵C(jī)制】41藥理學(xué)人工合成抗菌藥宿主細(xì)胞利用從食物中得到的葉酸還原為四氫葉酸，不需要二氫葉酸合成酶，因此磺胺類藥物不影響人體細(xì)胞的葉酸代謝。43藥理學(xué)人工合成抗菌藥細(xì)菌對磺胺類的耐藥性可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或隨機(jī)突變產(chǎn)生。耐藥性通常是不可逆的，其原因可能在于：①細(xì)菌二氫葉酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移導(dǎo)致對磺胺類親和力降低，使之不能有效地與PABA競爭。②某些耐藥菌株降低對磺胺類的通透性。③細(xì)菌通過選擇或突變而產(chǎn)生更多的PABA，削弱磺胺類對二氫葉酸合成酶的抑制作用?！灸退幮浴?4藥理學(xué)人工合成抗菌藥1．吸收：大多數(shù)全身應(yīng)用的磺胺類藥物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各藥僅表現(xiàn)為吸收速度不同。2．分布：磺胺類血漿蛋白結(jié)合率不同，除磺胺嘧啶為20%~25%外，其余大多在80%~90%?？蓮V泛滲入全身組織及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、膽汁等各種細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。能透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。也能進(jìn)入乳汁和通過胎盤屏障?！倔w內(nèi)過程】45藥理學(xué)人工合成抗菌藥3．代謝：主要在肝臟經(jīng)乙?；x，代謝產(chǎn)物無抗菌活性。柳氮磺吡啶可被腸道菌叢分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治療炎癥性腸道疾病。4．排泄：原形藥及乙?；x產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過而排泄，部分藥物可自腎小管重吸收。46藥理學(xué)人工合成抗菌藥1．腎臟損害

【不良反應(yīng)】磺胺及其乙?；a(chǎn)物溶解度在尿液中低，可形成結(jié)晶沉淀，出現(xiàn)結(jié)晶尿、管形尿、血尿等。結(jié)晶沉淀的產(chǎn)生與尿中藥物的濃度和溶解度有關(guān)，而溶解度與尿液pH值有關(guān)。增加飲水量，堿化尿液可以減少腎臟損害。47藥理學(xué)人工合成抗菌藥2．過敏反應(yīng)3．血液系統(tǒng)反應(yīng)較多見，表現(xiàn)多樣，可為皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性貧血?？梢种乒撬?，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少和血小板減少。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者易出現(xiàn)溶血性貧血。48藥理學(xué)人工合成抗菌藥5．核黃疸6．其他消化道反應(yīng)，亦可導(dǎo)致肝損害，出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者發(fā)生肝壞死。新生兒肝酶系發(fā)育尚未完全，磺胺類藥與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使游離膽紅素增高，易發(fā)生高膽紅素血癥和核黃疸。4、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、萎靡、失眠等49藥理學(xué)人工合成抗菌藥【磺胺藥的分類】1、全身應(yīng)用磺胺（1）短效類磺胺異惡唑、磺胺二甲嘧啶

t1/2為2－4h（2）中效類磺胺甲惡唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）

t1/2為6－12h（3）長效類磺胺多辛，t1/2為150－200h50藥理學(xué)人工合成抗菌藥2、局部應(yīng)用磺胺類（1）柳氮磺吡啶口服不易吸收，用于腸道手術(shù)前預(yù)防感染。（2）磺胺米隆、磺胺嘧啶銀用于大面積燒傷。（3）磺胺醋酰用于眼科。51藥理學(xué)人工合成抗菌藥一、甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP）強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制劑，抗菌譜與磺胺類相似，通常與中效磺胺類制劑磺胺甲惡唑（SMZ）或磺胺嘧啶（SD）合用。

第三節(jié)其他合成抗菌藥物

【抗