《藥物毒理學(xué)》總論-課件

藥物毒理學(xué)1ppt課件藥物毒理學(xué)中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室2ppt課件第一章總

論中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英第一節(jié)概論藥

物

毒

理

學(xué)3ppt課件一、毒理學(xué)毒理學(xué)：toxicology、毒物研究早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重毒物對機體的急性危害或致死作用?，F(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。4ppt課件是研究毒性物質(zhì)對機體的有害作用及其發(fā)生、機制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估。毒理學(xué)藥物毒理學(xué)是毒理學(xué)的一個相對年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗及臨床合理用藥。5ppt課件藥物毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥物對生命有機體有害作用的科學(xué)。研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機體有害作用的發(fā)生、機制、結(jié)果及危險因素的科學(xué)。包括新藥臨床前安全性評價，臨床試驗及臨床合理用藥等方面。二、藥物毒理學(xué)及其有關(guān)定義6ppt課件有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶組織（target

tissue）：靶器官（targetorgan)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：有關(guān)定義7ppt課件三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗）。2、機制毒理學(xué)通過實驗，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)8ppt課件藥物毒理學(xué)的基本目的：?認(rèn)識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；?以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。藥物毒理學(xué)的任務(wù)：包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。9ppt課件藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology10ppt課件四、毒物的分類毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）

來源（動物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突變）

作用機制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）11ppt課件五、藥物中毒的特征?劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過高、用藥時間過長、才會出現(xiàn)毒性效應(yīng)。?代謝：有時是代謝產(chǎn)物有毒性。?用藥者本身：過敏體質(zhì)、遺傳異常者。12ppt課件量反應(yīng)?量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。?量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。?

S型曲線：

對數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；

中段斜率陡→毒性效應(yīng)劇烈；中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩和；13ppt課件質(zhì)反應(yīng)?質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。?

毒性效應(yīng)的強弱以陽性率表示；?

S型曲線：對數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。14ppt課件半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動物或?qū)嶒灅?biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）

：能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。15ppt課件治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:

藥物實驗動物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥物的安全性。16ppt課件?有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。?

安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。安全范圍17ppt課件六、藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)（adversereaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；18ppt課件毒性作用:是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。19ppt課件藥源性疾病:

druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。如：慶達(dá)霉素引起的神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。20ppt課件藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病21ppt課件藥物不良反應(yīng)（ADR）：（adversedrugreactions,簡稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng)/毒性作用22ppt課件

一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。副作用23ppt課件毒性反應(yīng)：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。24ppt課件?在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。?例：利福平?一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。（一）毒性反應(yīng)(toxicreaction)從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：毒性作用25ppt課件?急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)?慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評價的作用：?急性毒性試驗：治療指數(shù)、對機體的可能損害；?慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、損害可逆性。26ppt課件?治療指數(shù)小的幾類藥物：洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）27ppt課件（二）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)?機體對藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。?特點：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。28ppt課件?

反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。?

過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。29ppt課件?

皮膚過敏試驗：有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。?

新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。?常選豚鼠作實驗動物。30ppt課件（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）?用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。?特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。?抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。31ppt課件（四）致癌性（carcinogenesis）?屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌?可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌參見第21頁圖1-432ppt課件?已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、?已有致癌報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。33ppt課件（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。34ppt課件（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)?藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。?染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）35ppt課件突變的后果損害細(xì)胞排除。DNA損害血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。36ppt課件速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕?yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用：全身毒性作用：37ppt課件·藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用·新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:一般藥理研究急性毒性作用長期毒性作用特殊毒性作用部位局部反應(yīng)毒理學(xué)研究毒性作用安全性藥理研究副作用38ppt課件藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology39ppt課件藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病40ppt課件第一章

總論一、論述題1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.

試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.

試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。41ppt課件二、解釋下述概念:1.

藥物毒理學(xué)；2.

治療指數(shù)（therapeuticindex）；3.

安全范圍(marhinofsafety)；4.

毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.

靶部位（targetsite）；6.

量反應(yīng)（gradedresponse）；7.

質(zhì)反應(yīng)（all-or-onenresponse）；8.

變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）；9.

特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxicreaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）；42ppt課件藥物毒理學(xué)第二講中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英43ppt課件七、藥物毒性評價程序（一）新藥臨床前毒理學(xué)研究的意義?嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。

?新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供重要信息。44ppt課件藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價。45ppt課件2、乙烯雌酚與少女陰道癌?藥物：乙烯雌酚；?治療：患者母親，保胎；?美國，1966-69年；?危害：少女陰道癌（8-25歲）；?遲發(fā)性毒性作用。46ppt課件3、磺胺酏劑與腎臟損害?藥物：二甘醇的磺胺酏劑；?治療：感染性疾病；?美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精；?危害；腎功能衰竭；47ppt課件4、拜斯停與橫紋肌溶解癥?藥品名：西立伐他汀鈉片?治療：高脂/膽固醇血癥；?德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進(jìn)口；?危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；?

FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。48ppt課件5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中?藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;?鼻塞；?含于多種感冒藥中（當(dāng)時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）；?危害：出血性腦卒中；?

FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。49ppt課件6、氨基糖苷類抗生素與耳聾?藥物：慶大霉素，卡那霉素；?治療：感染性疾??；?危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。50ppt課件?嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。

?新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測測提供重要信息。51ppt課件新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；52ppt課件新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的和意義（1）通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。（2）通過上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。53ppt課件新藥臨床前評價的局限性1、種屬差異：假陽性或假陰性2、實驗動物數(shù)量有限：3、健康狀態(tài)不同：4、研究方法的局限：54ppt課件新藥上市后仍應(yīng)注意的問題了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應(yīng)。55ppt課件藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢:?藥源性疾病：?藥物流行病學(xué)：?發(fā)病率前四位的疾?。盒难芗膊?、癌癥、感染性疾病、藥源性疾病。?必須加強新藥審批，加強不良反應(yīng)的監(jiān)測。56ppt課件（二）新藥臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容11項：主要藥效學(xué)試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗。57ppt課件1、藥物注冊分類（1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（2）改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（3）已在國外市場上銷售但未在國內(nèi)上市銷售的藥品；（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。（5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（6）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。

58ppt課件一、綜述資料

1、藥品名稱；

2、證明性文件；

3、立題目的與依據(jù)；

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價；

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)；

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿；

二、藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述；

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資

料及文獻(xiàn)資料；

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料；

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料；

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品；

12、樣品的檢驗報告書；

13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料；

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

三、藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述；

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料；

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料；

19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；

20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、

粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性

試驗研究和文獻(xiàn)資料；

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗

資料及文獻(xiàn)資料；

23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料；

24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；

25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料；

26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料；

27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料；

四、臨床研究資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；

29、臨床研究計劃及研究方案；

30、臨床研究者手冊；

31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件；

32、臨床研究報告；59ppt課件2、藥理毒理研究申報資料項目

共12項藥理毒理研究資料綜述1項藥理毒理研究資料11項11項：主要藥效學(xué)試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗。60ppt課件（三)藥物毒性臨床前評價程序第一水平，急性毒性試驗：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。61ppt課件第二水平，長期毒性試驗（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。

62ppt課件第三水平，長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年至癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。63ppt課件（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗階段的任務(wù)第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）64ppt課件第一章

總論一、論述題1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.

試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.

試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。65ppt課件ＧＬＰＳ?非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范?

GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies?要點有三：1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素；2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督；3、實驗的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。66ppt課件藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：

（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨67ppt課件中草藥的藥物不良反應(yīng)

普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。

68ppt課件

中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。

WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。

69ppt課件ADR監(jiān)測的主要方法

鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測合作計劃，針對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。目前，國際上已有多種監(jiān)測ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點，但其目的均在于及時、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。70ppt課件ADR監(jiān)測的主要方法有以下幾種：·自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)；·處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)；·醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)；·病例對照研究(case-controlstudies)；·隊列研究(cohortstudies)；·醫(yī)學(xué)記錄鏈(recordlinkage)等。

71ppt課件ADR監(jiān)測方法中哪種最常用?

·在多種ADR監(jiān)測方法中，以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用?！ぷ园l(fā)報告系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(voluntaryreportingsystem)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellowcardscheme)。自發(fā)報告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報告監(jiān)測機構(gòu)，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。72ppt課件優(yōu)點：1．監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；2.最為經(jīng)濟，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。73ppt課件藥物毒理學(xué)第三講中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英74ppt課件第二節(jié)藥物毒性作用及其機制中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室郝麗英75ppt課件藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟途徑76ppt課件一、從給藥部位到靶組織終毒物：?與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；?原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。77ppt課件二、終毒物與靶分子的反應(yīng)78ppt課件靶分子靶分子屬性·反應(yīng)性·易感性·關(guān)鍵功能反應(yīng)類型·非共價鍵結(jié)合·去氫反映·共價鍵結(jié)合·電子轉(zhuǎn)移·酶反應(yīng)靶分子結(jié)果·功能紊亂·結(jié)構(gòu)破壞·新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)79ppt課件（一）毒性反應(yīng)類型1、非共價鍵結(jié)合：·氫鍵和離子鍵形成；·終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；·士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；·因為鍵能相對低，通常是可逆的；80ppt課件2、共價鍵結(jié)合：·從根本上改變生物大分子；·具有不可逆性；

3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶81ppt課件（二）靶分子屬性·靶分子通常是也可以是一般不是大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。

受體：嗎啡與阿片受體。

離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA:黃曲霉素與DNA。82ppt課件（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：膽堿能M受體阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體阻斷；士的寧：甘氨酸受體阻斷；河豚毒素：鈉離子通道阻斷；長春堿：微管蛋白防礙聚合；松胞菌素：肌動蛋白解聚；83ppt課件2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞：?與DNA分子形成加成物黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時核苷酸錯配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。?

通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥

84ppt課件3、新抗原形成?

氟烷：肝炎樣綜合征；?

藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；85ppt課件三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性86ppt課件細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失調(diào)細(xì)胞活動失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子的作用不適當(dāng)?shù)模?細(xì)胞分裂→腫瘤形成，致癌?凋亡→組織退化，致畸如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動：?震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷：?

ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能集成系統(tǒng)功能損傷如：止血→出血毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變87ppt課件（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄:DNA→mRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。P15表1-188ppt課件（2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡：烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡

89ppt課件（3）信號產(chǎn)生失調(diào)：垂體：促甲狀腺激素TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH甲狀腺：甲狀腺激素負(fù)反饋負(fù)反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負(fù)反饋負(fù)反饋90ppt課件2、細(xì)胞活動失調(diào)：藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動。（1）電興奮細(xì)胞活動失調(diào)：神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌91ppt課件?酰肼：降低GABA合成→引起驚厥；?利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)耗竭；?有機磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體；①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變92ppt課件?可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素攝取血管a受體過度興奮93ppt課件?苯丙胺的毒性反應(yīng)：心肌梗死抑制去甲腎上腺素攝取、增強去甲腎上腺素釋放血管a受體過度興奮94ppt課件?三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用高壓危象合用：單胺氧化酶抑制劑、增強去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過度興奮95ppt課件②藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制96ppt課件③藥物-信號傳導(dǎo)相互作用電壓門控Na通道利多卡因/普魯卡因局部麻醉抑制心動過緩97ppt課件④藥物-信號終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細(xì)胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子98ppt課件（2）非電興奮細(xì)胞活動失調(diào)：腺體細(xì)胞外分泌細(xì)胞：?有機磷農(nóng)藥中毒→M受體→流淚、多汗、支氣管分泌增加。?阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。99ppt課件內(nèi)分泌細(xì)胞：b胰島細(xì)胞磺酰脲類b胰島細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+—由磺胺類藥物的低血糖副作用研發(fā)?藥物的副作用；?胰島素瘤的治療100ppt課件（二）細(xì)胞維持的毒性表現(xiàn)1、細(xì)胞內(nèi)維持改變-毒性細(xì)胞死亡機制（1）ATP合成改變（2）細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)上升鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ)，如心肌細(xì)胞鈣超載是調(diào)亡的前提。氟乙酸鹽：氰化物