單基因疾病的遺傳-課件

05疾病的單基因遺傳

MonogenicInheritancexiaowen_t@163.com1ppt課件疾病的單基因遺傳前言系譜與系譜分析法常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳影響單基因遺傳病分析的因素2ppt課件前言基因型（genotype）是一個個體的遺傳結(jié)構(gòu)的組成，也可指一個特定的遺傳基因座上的等位基因。表型（phenotype）是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，尤其是一個或一些特異基因的可見的表現(xiàn)。3ppt課件純合子（homozygote）體細(xì)胞中的基因是成對出現(xiàn)的，一對基因彼此相同，如ＡＡ或ａａ，稱為純合子。雜合子（heterozygote）如果彼此不同，如Ａａ，則是雜合子。純合或雜合的基因型決定相應(yīng)的表型。4ppt課件顯性（dominant）在雜合子表達(dá)的那些疾病確定為顯性。隱性（recessive）為只是突變等位基因的純合性個體（或是兩個不同的突變等位基因的復(fù)合雜合子），即攜帶雙倍量的異?；虻膫€體才在臨床上表現(xiàn)癥狀的那些疾病。顯性和隱性是指性狀或表型而不是基因。5ppt課件

單基因遺傳病人類基因病分類多基因遺傳病Single-genedisorderPolygenicdisorder6ppt課件單基因遺傳?。╯ingle-genedisorder，monogenicdisorder）

疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。7ppt課件單基因遺傳病分類：

①常染色體遺傳（autosomalinheritance）常染色體顯性遺傳（autosomaldominantinheritance，AD）常染色體隱性遺傳（autosomalrecessiveinheritance，AR）

②X伴性遺傳（X-linkedinheritance）

X伴性顯性遺傳（X-linkeddominantinheritance，XD）

X連鎖隱性遺傳（X-linkedrecessiveinheritance，XR）

③Y連鎖遺傳（Y-linkedinheritance）8ppt課件Fourbasicpatternofsingle-geneinheritance

DominantRecessiveAutosomal

Autosomal

DominantAutosomal

RecessiveX-linked

X-linkedDominantX-linkedRecessive9ppt課件

系譜與系譜分析法

(pedigreeanalysis)

系譜

從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。10ppt課件

先證者（proband）

是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

11ppt課件12ppt課件PedigreeAnalysisNormalFemaleNormalMaleMating1stbornSiblingsAffectedIII13ppt課件常染色體顯性遺傳病的遺傳(AD)常染色體顯性遺傳?。阂环N疾病，定位于1～22號常染色體上，如果遺傳方式是顯性的，雜合時即可發(fā)病，這種病稱為常染色體顯性遺傳病。14ppt課件一、常染色體顯性遺傳典型系譜15ppt課件A

normalindividualmateswithanaffectedindividualdddAnychildofanaffectedparenthasa

50%**riskofinheritingthetrait.dd

xDdDddnormal

ddnormal

Ddaffected

DdaffectedAutosomaldominantdisease16ppt課件TwocarriersgetmarrieddDdAnychildoftwo-carrierparentshasa75%**riskofinheritingthetrait.

Dd

xDdDDdaffected

ddnormal

DDaffected

DdaffectedAutosomaldominantdisease17ppt課件三、常染色體完全顯性遺傳的特征連續(xù)傳遞；男女患病的機(jī)會均等；雙親之一受累的子代平均1/2發(fā)病，患者每生育一次，都有1/2的風(fēng)險生出該病的患兒?；颊咄?/2將會發(fā)病。未受累雙親的后代無人發(fā)?。ǔ前l(fā)生新的突變）。18ppt課件CharacteristicsofAutosomalDominantInheritance-IThephenotypeusuallyappearsinevery*generation,eachaffectedpersonhavinganaffectedparent.Anychildofanaffectedparenthasa50%**riskofinheritingthetrait.19ppt課件CharacteristicsofAutosomalDominantInheritance-IIMalesandfemaleshaveequally*likelytotransmitthephenotype,nochildrenofeithersex.Asignificantproportionofisolatedcasesareduetonewmutation.Phenotypicallynormalfamilymembersdonottransmitthephenotypetotheirchildren.20ppt課件完全顯性（completedominance）：純合子（AA）和雜合子（Aa）患者在表型上無差別時，稱為完全顯性。21ppt課件例如：短指癥22ppt課件23ppt課件例如：蜘蛛樣指趾綜合征（馬凡綜合征）主動脈畸形24ppt課件

例如：蜘蛛樣指趾綜合征25ppt課件常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體隱性（AR）遺傳?。阂环N疾病，其致病基因定位于1～22號常染色體上，如果遺傳方式是隱性的，即雜合時不發(fā)病，而攜帶著致病基因向后代傳遞，這種病稱為常染色體隱性遺傳病。26ppt課件攜帶者（carrier）表型正常而帶有致病基因的雜合子稱為攜帶者。隱性純合子發(fā)病。在雜合子時，隱性致病基因的作用被其顯性基因所掩蓋，而表現(xiàn)相應(yīng)的疾病，表型與正常人相同，但是卻可以將致病基因遺傳給后代。27ppt課件一、常染色體隱性遺傳典型系譜28ppt課件anaffectedindividualmateswithacarrierdddAnychildofanaffectedparenthasa50%**riskofinheritingthetrait.dd

xDdDddaffected

ddaffected

l

Ddnormal

DdnormalAutosomalRecessiveDisease29ppt課件TwocarriersgetmarrieddDdAnychildoftwo-carrierparentshasa25%**riskofinheritingthetrait.

Dd

xDdDDdnormal

ddaffectedDDnormalDdnormalAutosomalRecessiveDisease30ppt課件anaffectedindividualmateswithanormalindividualDddanaffectedindividualmateswithanormalindividualhavenormal*children.

dd

xDDDDdnormal

DdnormalDdnormalDdnormalAutosomalRecessiveDisease31ppt課件三、常染色體完全隱性遺傳的特征

患者的分布往往呈現(xiàn)散發(fā)，通常看不到連續(xù)傳遞的現(xiàn)象；男女發(fā)病機(jī)會相等；患者雙親都無病而是肯定攜帶者。患者的同胞中1/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。32ppt課件CharacteristicsofAutosomalRecessiveInheritance-I

AnARphenotype,ifitappearsinmorethanonememberofakindred,typicallyisseenonlyinthesibship*oftheproband,notinparents,offspring,orotherrelatives.

For

mostARdiseases,malesandfemalesareequally*likelytobeaffected.33ppt課件CharacteristicsofAutosomalRecessiveInheritance-IITherecurrenceriskforeachsiboftheprobandis1in4*.Theparentsoftheaffectedpersonmayinsomecasesbeconsanguineous*.

Parentsofanaffectedchildareasymptomaticcarriers*ofmutantalleles.34ppt課件1．為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高(>1/4）？一對夫婦（都是攜帶者Aa）→只生一個孩子→子女100%正?；?00%發(fā)病。*一對夫婦（都是攜帶者Aa）→共生兩個孩子→分析兩個孩子都無病概率為3/43/4=9/16；

*兩個孩子中一個患病的概率為（1/43/4）+（3/41/4）=6/16；兩個孩子都患病為1/41/4=1/16，

*共生兩個孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在計算AR病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先證者法，校正公式為：

C=∑a(r-1)/∑a(s-1)四、常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題35ppt課件2、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風(fēng)險增高？近親婚配：指3-4代內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配親緣系數(shù)：指兩個血緣親屬攜帶相同等位基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n

一級親屬：1/2親子、同胞二級親屬：1/4祖孫、外祖孫、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三級親屬：1/8堂表兄妹常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題36ppt課件致病基因（a）頻率為0.01即q=0.01攜帶者（Aa）頻率為2pq=0.02=1/50兩個攜帶者隨機(jī)婚配：1/501/501/4=1/10000隨機(jī)個體表親婚配：1/501/81/4=1/1600對比之下，表親婚配比隨機(jī)婚配所生AR病患兒的風(fēng)險要高6.25倍。37ppt課件近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算計算如圖Ⅲ1×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險？

（1/3×1/3×1/4=1/36）38ppt課件計算Ⅲ2×Ⅲ3結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險？（2/3×1/4×1/4=1/24）

近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算39ppt課件計算Ⅲ3×Ⅲ4結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險？

（1/2×1/8×1/4=1/64）近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算40ppt課件計算Ⅲ1×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險？（1/4×1/4×1/4=1/64）近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算41ppt課件例如：嬰兒黑朦性癡呆患者眼底病變42ppt課件X連鎖顯性遺傳病的遺傳

一、X連鎖顯性遺傳病典型系譜43ppt課件X連鎖顯性遺傳（X-linkeddominantinheritance，XD）

由性染色體的基因所決定的性狀在群體分布上存在著明顯的性別差異是性連鎖遺傳的特征。如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來說是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱之為X連鎖顯性遺傳（X-linkeddominantinheritance，XD）。44ppt課件男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因在Y染色體上缺少與之對應(yīng)的等位基因，因此男性只有成對基因中的一個成員，故稱半合子（hemizygote），其X染色體上有此基因才表現(xiàn)出相應(yīng)性狀或疾病。而女性有兩條X染色體，其中任何一條X染色體上有此基因，都可以表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀。因此X連鎖顯性遺傳病的發(fā)病率女性要比男性約高一倍，但病情男重于女。45ppt課件二、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解

46ppt課件AffectedmalemateswithnormalfemaleYXNXNAllhisdaughterswillbeaffectedNoneofhissonswillbeaffected

Fx

MXNXN

XAYEggsSpermXA

MXNYnormal

MXNYnormal

FXNXAaffected

FXNXAaffectedX-linkeddominantdisease47ppt課件AffectedfemalemateswithnormalmaleYXNXA_______ofherdaughterswillbe______________ofhersonswillbe________

Fx

MXNXA

XNYEggsSpermXNX-linkeddominantdiseaseWorkthisoutforyourself48ppt課件三、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：

人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。

49ppt課件X-linkeddominantinheritance

Rulesfordominantinheritanceapply.Dad’spassdiseasetoalloftheirdaughtersandnoneoftheirsons.50ppt課件X連鎖顯性遺傳病舉例口面指綜合征I型高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥51ppt課件例如：抗維生素D佝僂病52ppt課件例如：抗維生素D佝僂病53ppt課件例如：色素失調(diào)54ppt課件X連鎖隱性遺傳病的遺傳

一、X連鎖隱性遺傳病典型系譜

一、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜55ppt課件如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，這種基因的遺傳方式稱為（X-recessiveinheritance，XR），以XR方式遺傳的疾病稱為X連鎖隱性遺傳病。56ppt課件Affectedmale*mateswithnormalfemaleYXNXNAllhisdaughterswillbecarriersNoneofhissonswillbeaffected

Fx

MXNXN

XAYEggsSpermXA

MXNYnormal

MXNYnormal

FXNXAcarrier

FXNXA

carrier*withx-linkedrecess.disease57ppt課件三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：

人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者

58ppt課件X-linkedrecessiveinheritance

Rulesforrecessiveinheritanceapply.Mostlymalesareaffected.59ppt課件X連鎖隱性遺傳病舉例色盲魚鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白化病Hunter綜合征無丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)60ppt課件例如：血友病關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大61ppt課件例如：魚鱗病例如：色盲62ppt課件

Y連鎖遺傳病的遺傳

一、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜63ppt課件三、Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn)：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。64ppt課件Y連鎖遺傳病的遺傳舉例例如：外耳道多毛65ppt課件影響單基因遺傳病分析的因素

表現(xiàn)度expressivity

表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。

VIP66ppt課件例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。67ppt課件外顯率penetrance

是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。

完全外顯（completepenetrance）；外顯不全或不完全外顯（incompletepenetrance）。

VIP68ppt課件

以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。

69ppt課件擬表型

phenocopy

由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。

例如：先天性聾啞/藥物致聾啞70ppt課件

基因多效性

geneticpleiotropy

一個基因可以決定或影響多個性狀。71ppt課件例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變72ppt課件

遺傳異質(zhì)性

geneticheterogeneity

一種性狀可以由多個不同的基因控制。例如：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥73ppt課件遺傳早現(xiàn)

anticipation

遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病（通常為顯性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。VIP74ppt課件例如：75ppt課件延遲顯性

delayeddominance

雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：Huntington舞蹈病常于30~40歲間發(fā)病。VIP76ppt課件從性遺傳

sex-conditionedinheritance

位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

例如：禿發(fā)77ppt課件限性遺傳

sex-limitedinheritance

常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。

78ppt課件不完全顯性遺傳

incompletedominace

也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。VIP79ppt課件例如：PTC嘗味能力

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