神經(jīng)退行性疾病及其防治教學(xué)課件

碩士研究生藥理學(xué)講座神經(jīng)退行性疾病及其防治藥物的研究進展1911-20191994年11月5日,離任5年的美國前總統(tǒng)里根在致美國人民的一封公開信中,公布了自己患Alzheimer'sDisease這一消息PresidentReaganCourageouslyAnnouncesHisIllnessNov.S,1994centlybeentoldthatIamoneofthemillionsofAmericanswhoHilLyonlearningnewE,Ncyndihadtodecidewhetherasprivatecitizenswewould21,kH我最近被告知我己經(jīng)成為遭受阿爾茨海默氏病斬磨的數(shù)百萬美國人中的一員需=L1我的夫術(shù)南希和我都認為應(yīng)該將其公之于眾希望藉此提高公眾對該病的認識我將1繼續(xù)行進我杠算多亭受些大自然的樂趣并與1我的朋友們和支特者們保特聯(lián)系osing,lete,forgivingmethegreathanarafallowingmetasyourpresident.Whenthtlordcallsnehore,wheneverthatdaymaybe.Iwillleavewiththetestloveforthiscountryofoursandeternaloptimismforits1概述神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是一類慢性、進行性神經(jīng)疾病。不同類型神經(jīng)退行性疾病的病變部位和病因雖然各不相同,但大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)細胞退行性病變、細胞丟失是它們的共同特征,因此統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病?！錾窠?jīng)退行性疾病主要包括老年性癡呆(Alzheimer'sdisease,AD,阿爾茲海默病)帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)亨廷頓病(Huntington'sdisease,HD)脊髓小腦共濟失調(diào)(spinalcerebellarataxias)齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮(denatatorubropallidoluydianatrophy)肌萎縮側(cè)索硬化癥〔AmyotrophicLateralSclerosis,AIS)脊髓肌萎縮癥(SpinalMusclarAtrophy)可傳播性海綿樣腦病:Creutzfeldt-Jakob病〔CJD)及新變異型CJD■神經(jīng)退行性疾病病因及發(fā)病機制復(fù)雜,迄今尚未闡明,因此這類疾病的治療一直是個難題?！鼋陙?隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及行為科學(xué)等多學(xué)科知識研究手段的迅猛發(fā)展,神經(jīng)退行性疾病病因和病變機制的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果不僅為這類疾病病變機制的闡明提供了大量資料,同時也為尋找相應(yīng)的治療藥物提供了新的思路和作用靶點2神經(jīng)退行性疾病的研究進展分子遺傳學(xué)遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用,近10年,已經(jīng)闡明多種神經(jīng)退行性疾病(如AD、PD、HD、ALS等)的突變基因位點及其基因產(chǎn)物。神經(jīng)細胞死亡的機制近年研究發(fā)現(xiàn),引起神經(jīng)細胞死亡的機理主要有氧化應(yīng)激機制、線粒體杋能障礙機制、興奮性毒性機制、炎癥機制及細胞凋亡機制等它們之間相互影響,最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細胞死亡。導(dǎo)致神經(jīng)病理變化的主要致病原因近年來采用組織化學(xué)方法在人腦中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)不溶性沉積物(包涵體),如Lewy體(Lewybodies),進一步研究發(fā)現(xiàn),這些沉積物是由某些蛋白質(zhì)異常積聚或淀粉樣化形成的,是某些神經(jīng)退行性疾病的主要致病原因(如表1所示)表1.某些由異常蛋白質(zhì)積聚引起的神經(jīng)退行性疾病質(zhì)Prions克稚病CJD.GSS病,庫售Kuru),藕牛(BSE,.致死家淀粉樣蛋白A隊Amylsid,T蛋自阿爾茨海默(ADA店氏先天愚綜合征DS.家族性AD(FAD前額點癡癥(FTD)突觸核蛋白家族突觸核蛋白Synuclein.-Syn.帕金森癥(PD.肌縮外制硬化{ALS.阿爾茨海默病(ADy谷氦酰胺復(fù)廷伸Huntingn.A1xin3.雄激索受體中廷銀病(HD)失調(diào)Ⅲ(SCA3oMD.脊柱和廷鏈肌肉萎縮甲狀腺運載蛋白TranSThyretinITTR)家族性淀粉樣多神經(jīng)病FAD)家族性腦牧FEP不同類型神經(jīng)退行性疾病的研究進展AD、PD、HD、ALS等21老年性癡呆(AD)的研究進展老年性癡呆癥(Alzheimer'sdisease.,AD阿爾茲海默病)是發(fā)生在老年期及老年前期的一種慢性進行性退化性腦變性疾病,以進行性記憶減退、認知障礙、人格改變?yōu)橹饕卣鳌?907年由德國巴伐利亞州精神病醫(yī)生和神經(jīng)解剖學(xué)家AloisAlzheimer最先報道。他描述了一個51歲女病人的大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和粟粒狀病灶,伴有進行性癡呆(病人有進展性妄想狂和短期記憶力缺失,最后明顯癡呆,直到死亡歷時5年)■曾經(jīng)有一個時期,65歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作早老性癡.(preseniledementia),即Alzheimer病。65歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老年性癡呆(seniledementia)。近年來研究認為早老性癡呆和老年性癡呆兩者的病理過程基本上是一致的,總稱為Alzheimer型老年性癡呆(SeniledementiaofAlzheimer’stype,SDAT),簡稱AD8AD在西方是死亡原因的第四位(前三位分別為冠心病、癌癥和中風(fēng))。目前,美國有約400-450萬人患有AD,每年因AD死亡的人數(shù)約10萬,每年的醫(yī)療費用超過800億美元。預(yù)計到2050年,將有1600萬美國人患上這種病。我國有關(guān)AD的流行病學(xué)調(diào)查尚不完善,一般認為65歲以上人群中癡呆的患病率約為4%,發(fā)病率為0.6%-12%。據(jù)估計,我國AD患病人數(shù)已超過500萬,約占全世界總患病人數(shù)的1/4;北京市65歲以上老年人癡呆患病率為7%。隨著老齡化社會迸程的加劇,預(yù)計到2050年,我國AD患者將超過3000萬,預(yù)期醫(yī)療費用將超過1萬億。■AD主要病理改變?yōu)槔夏臧?SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)及大量神經(jīng)元喪失,主要發(fā)生在前腦基底、海馬和大腦皮層。AD的病因復(fù)雜,目前尚未明確,但有以下幾種學(xué)說與AD發(fā)病有關(guān)。包括基因?qū)W說、膽堿能學(xué)說、傳染學(xué)說、鋁中毒學(xué)說、自由基學(xué)說、炎癥學(xué)說、鈣超載學(xué)說、代謝紊亂學(xué)說等。但目前可以肯定的是,遺傳和衰老是與AD關(guān)系最為密切的兩個因素。21.1基因?qū)W說一AD的分子遺傳學(xué)研究進展近10-15年,有關(guān)AD的分子遺傳學(xué)研究取得了明顯進展,通過基因連鎖技術(shù)對家族性AD(FAD)進行研究的結(jié)果表明,至少有4種基因與FAD的發(fā)病密切相關(guān)β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因:位于第21染色體(21q21.3q12.05),該基因和FAD及Down綜合征(21三體)都有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有12種錯義突變,分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。■載脂蛋白E(ap