?；磻?yīng)-藥物合成反應(yīng)課件

第三章?；磻?yīng)

AcylationReaction

?；磻?yīng)的定義在有機化合物分子中與碳、氧、硫、氮、磷等原子相連接的氫被?；〈姆磻?yīng)稱為酰化反應(yīng)。主要討論對碳、氧、氮原子進行?；姆磻?yīng)。用以制備芳醛，芳酮、酯、酰胺化合物。用途藥物本身有?；钚曰衔锏谋匾倌軋F結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物羥基、胺基等基團的保護常用的?；噭┲苯吁；磻?yīng)間接?；磻?yīng)?；磻?yīng)的類型親電?；磻?yīng)親核?；磻?yīng)自由基?；磻?yīng)?；鶎?dǎo)入方式?；鶎?dǎo)入位置酰基導(dǎo)入機理直接將?；c有機化合物相結(jié)合將酰基的等價體與有機化合物相結(jié)合?；牡葍r體直接親電?；谝还?jié)酰化反應(yīng)的機理直接親核?；苯幼杂苫；g接親電酰化間接親核?；疪CO+ClO4-＞RCO+BF4-＞RCO.Hal＞(RCO)2O＞RCO0H＞RCOOR’＞RCONHR’酰化劑的反應(yīng)活性被?；锏幕钚訰NH2>ROH>RHRNH2>ArNH2ROH>ArOH第二節(jié)氧原子上的?；磻?yīng)醇的O-?；磻?yīng)酚的O-?；磻?yīng)（自學(xué)）醇、酚羥基的保護（自學(xué)）一、醇的O-?；磻?yīng)（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理（3）影響因素（4）應(yīng)用特點1.羧酸為?；瘎┨岣呤章?(1)增加反應(yīng)物濃度(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一(3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3等）（4）添加催化劑增加反應(yīng)物的活性（3）影響因素A羧酸結(jié)構(gòu)的影響B(tài)醇結(jié)構(gòu)的影響甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、芐醇C催化劑的影響a用來提高羧酸反應(yīng)活性的催化劑b用來提高醇反應(yīng)活性的催化劑（DEAD法）質(zhì)子酸Lewis酸Vesley法DCC無機酸：濃硫酸,氯化氫氣體,有機酸：苯磺酸，對甲苯磺酸等簡單，但對于位阻大的醇及叔醇容易脫水。質(zhì)子酸催化法條件溫和，適用于不飽和酸的酰化，可避免雙鍵的分解或重排，同時適合于雜環(huán)酸的?；?。Lewis酸催化法(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)

Vesley等采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，此法可加快反應(yīng)速度提高收率。

Vesley法二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC）及其類似物脫水法DCC（dicyclohexylcarbodiimide）是一個良好的酯化縮合劑，它通過下式的反應(yīng)步驟轉(zhuǎn)化為二環(huán)己基脲而促進了酯化反應(yīng)。（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(MitsunobuReaction)這是一個活化醇來制備羧酸酯的方法，特點使原來醇的構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)醇-OH離去羧-OH保留Mitsunobu,O.Synthesis1981,1.（4）應(yīng)用特點伯醇酯的制備，對伯醇進行選擇性酰化或保護仲醇酯的制備，DEAD/PPh3法，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)叔醇酯的制備，一般要用DCC催化劑內(nèi)酯的制備，一般分子內(nèi)?；瘍?yōu)于分子間酰化抗禽流感藥扎那米韋的中間體（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理（3）影響因素（4）應(yīng)用特點2.羧酸酯為?；瘎〢羧酸甲酯或乙酯的應(yīng)用A活性酯的應(yīng)用羧酸硫醇酯羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理（3）影響因素（4）應(yīng)用特點3.酸酐(anhydride)為?；瘎?）影響因素酸催化堿催化DMAPPPYTEA三氟甲基磺酸鹽鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）（4）應(yīng)用特點(單酐和混酐)羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理（3）影響因素（4）應(yīng)用特點4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)

（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理（3）影響因素（4）應(yīng)用特點5.酰胺為?；瘎?活性酰胺)

第三節(jié)氮原子上的酰化反應(yīng)脂肪胺(aliphaticamine)的N-?；枷惆?aromaticamine)的N-?；被谋Ｗo(protectionofaminogroup)氨基的保護（部分自學(xué)）了解羧酸酰胺的合成及脫除方法芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻?yīng)即可生成氨基甲酸芐酯，其性質(zhì)對肼、熱乙酸、三氟乙酸及HCl—MeOH(室溫)都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。叔丁氧羰基化(Boc)這是一個廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護氨基的方法。以氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等酰化劑反應(yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯，該酯對氫解、鈉在液氨中、堿分解、肼解等條件都是穩(wěn)定的，其分解多在酸性條件下進行，如HCl—EtOAc、CF3COOH等，采用SnCl4可在9—芴甲氧羰基存在下選擇性脫除叔丁氧碳基。9—芴甲氧羰基化(Fmoc)

9—芴甲氧羰基保護基的優(yōu)點是對酸極其穩(wěn)定，但它可迅速被簡單的胺如吡啶、嗎啉、哌嗪等在溫和條件下所分解。第四節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)芳烴的C-?；N的C-?；驶衔锏摩廖籆-?；皹O性反轉(zhuǎn)”在親核?；磻?yīng)中的應(yīng)用一、芳烴(arene)的C-?；苯吁；?--親電的?；?/p>

Friedel-CraftsR.間接?；?--親電的取代再經(jīng)分解轉(zhuǎn)化為酰基芳香酮

HoeschR.芳香醛

VilsmeierR.GattermannR.Reimer-TiemannR.

喹啉Bischler-NapieralskiR.1.Friedel-CraftsR.酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對芳烴進行親電取代生成芳酮的反應(yīng)屬于Friedel－Crafts?；磻?yīng)。舉個例子？有活化定位基時，以鄰對位為主；位阻較大時，以鄰位為主；當引入酰基后，苯環(huán)就被鈍化，不會再發(fā)生第二次FC?；?.HoeschR.腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與具羥基或烷氧基的芳烴進行反應(yīng)可生成相應(yīng)的酮亞胺（Ketimine），再經(jīng)水解則得具羥基或烷氧基的芳香酮，此反應(yīng)稱之為Hoesch反應(yīng)。這是一個以腈為?；瘎╅g接將酚基引入酚或酚醚的芳核上的方法。反應(yīng)機理影響因素芳環(huán)需要有較高的電子云密度作為酰化劑的脂肪族腈活性比芳香族腈好，腈的α位有吸電子基團時活性增強應(yīng)用3.GattermannR.此反應(yīng)與Hoesch反應(yīng)相類似，將具羥基或烷氧基的芳烴在三氯化鋁或氯化鋅催化下與氰化氫及氯化氫作用生成相應(yīng)的芳香醛的反應(yīng)。4Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎妊趿状呋辑h(huán)甲?；姆磻?yīng)5Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。二、羰基化合物的α位C-?；驶衔锏摩廖籆－H健比較活潑，它可與烴化劑發(fā)生C-烴化反應(yīng)，也可與?；瘎┌l(fā)生C-?；磻?yīng)形成1,3-二酮或β-酮酸酯類化合物。1.活性亞甲基化合物的C-?；人狨ヅc另一分子具有α-活潑氫的酯進行縮合的反應(yīng)稱為Claisen縮合反應(yīng)。Dieckmann反應(yīng)為發(fā)生在同一分子內(nèi)的Claisen縮合。2.Claisen反應(yīng)和Dieckmann反應(yīng)機理苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成“極性反轉(zhuǎn)”在親核酰化反應(yīng)中的應(yīng)用如果欲使兩個相同特征反應(yīng)性(親電性或親核性)的原子或原子團之間相互作用形成新鍵，用一般的方法顯然是不可能的。這就需要用某些手段、方法使介入反應(yīng)的雙方之一的原子或原子團的特征反應(yīng)性發(fā)生暫時性的反轉(zhuǎn)(或稱逆轉(zhuǎn))來完成這一反應(yīng)，這種方法叫做極性反轉(zhuǎn)(Polarityinversiondipoleinversion；umpolung)。使羰基碳的極性反轉(zhuǎn)有兩種類型：①羰基不被屏蔽而直接轉(zhuǎn)換為R－C=O；②羰基被屏蔽形成?；撾x子等價體(acylanionequivalent)將羰基化合物轉(zhuǎn)化成1，3－