胃腸癌化療進(jìn)展-課件

胃腸道癌化療進(jìn)展流行病學(xué)特征1999中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中國(guó)腫瘤死亡率居前10位的惡性腫瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌結(jié)直腸癌淋巴瘤宮頸癌鼻咽癌乳腺癌膀胱癌男女(1/100,000)胃癌背景我國(guó)高發(fā)腫瘤，發(fā)病率和死亡率居首位外科手術(shù)是基本治療。我國(guó)尚難開(kāi)展胃癌普查，早期診斷率低早期病人僅占胃癌手術(shù)的28~62%。非手術(shù)治療90%以上1年內(nèi)死亡。I、II、III、IV期5年生存率分別為>80%、69~79%、26~52%、0~16%。診斷時(shí)75%病人已是晚期進(jìn)展期胃癌，總5年生存率僅為20~30%。胃癌大多為腺癌對(duì)化療不敏感，我國(guó)胃癌TNM分期

I期：T1N0~1M0II期：T2~3N0~1M0III期：T1~4N2M0/T4N0~1M0IV期：T1~4N0~3M1/T1~4N3M0

T1:局限于粘膜或粘膜下層T2:侵及肌層

T3:侵及漿膜T4:穿透漿膜

N0:無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:第1站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2:第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3:第3站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

M0:無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)代腫瘤學(xué).第2版.2000日本胃癌PHNS分期

分期腹膜肝轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)漿膜面轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)

IP0H0N0S0IIP0H0N1~2S1IIIP0H0N3S2IVP1以上H1以上N4S3P0:無(wú)腹膜,系膜,網(wǎng)膜或內(nèi)臟侵犯P1:侵及腫瘤附近腹膜

P2:遠(yuǎn)離腫瘤腹膜散在轉(zhuǎn)移P3:遠(yuǎn)離腫瘤腹膜廣泛轉(zhuǎn)移

H0:無(wú)肝轉(zhuǎn)移H1:轉(zhuǎn)移限于肝一葉

H2:轉(zhuǎn)移限于肝二葉H3:彌漫性肝轉(zhuǎn)移

N0:無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:第1站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2:第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3:第3站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N4:超過(guò)第3站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

S0:未累及漿膜S1:疑累及漿膜

S2:穿透漿膜S3:累及鄰近組織現(xiàn)代腫瘤學(xué).第2版.2000胃癌國(guó)際新的TNM分期I期：T1~2N0/T1N0~1II期：T1N2/T2N1/T3N0III期：T4N0/T3N1/T2~3N2IV期：T4N1~2/T1~4N3/T1~4M1T1:腫瘤侵及粘膜或粘膜下T2:腫瘤侵及肌層或漿膜下T3:腫瘤穿透漿膜T4:腫瘤侵及周圍組織N1:1~6個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2:7~15個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3:>15個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1:運(yùn)處轉(zhuǎn)移Color-MatrixCancerStagingandTreatmentHandbook.ThirdEdition2004胃癌化療作用術(shù)前化療：局部病期晚的進(jìn)展期胃癌提高手術(shù)切除率。術(shù)中化療：局部已浸潤(rùn)至漿膜外，減少腹腔種植性播散及術(shù)中血行轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助化療：配合手術(shù)綜合治療姑息化療：無(wú)法手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期病人。胃癌單藥療效藥物有效率(%)藥物有效率(%)5-FU(連續(xù)靜滴)31HU19(IV)21~23BCNU18UFT27MTX13FT-20716~25VP-1612HCFU20Me-CCNU85，-DFUR14.6~35.7PTX22.2MMC24~30DTX23.7ADM18.3~36CPT-1118~43EPI36L-OHP13.7DDP24~33Xeloda

18~25胃癌聯(lián)合化療的療效方案病例數(shù)有效率(%)MMC+5-FU96245-FU+ADM+MMC941295-FU+ADM+DDP23237VP-16+ADM+DDP509485-FU+ADM+MTX637325-FU+LV+DDP100615-FU+LV+VP-16+DDP318415-FU+Me-CCNU22419術(shù)前化療

III期胃癌5年生存率術(shù)前化療(MMC)41.4%~42.3%術(shù)前未作化療21.4%~21.6%日本東弘報(bào)道Cumulativeresultsofneoadjuvantchemotherapyforlocallyadvancedgastriccancer(11phaseIIseries).

Totalno Nowith R0resectionofpts surgery

282 183(65%)127(45%)R0res.:103/172(60%)in5seriesespeciallydesignedtoassessdownstaging.Neo-adjuvantchemotherapy(MAGICtrial).3xECFsurgery3xECF

vsSurgeryResultsofMAGICTrial

(ASCO2003)503patientsenteredSignificantdownstagingSignificantimprovementinTTP,nosignificantsurvivalbenefit(p=0.06)2-yearsurvivalinsurgeryalone:40%!ResultsofPOCOM(1).

FAMTX SurgeryRandomized 29 30Eligible 27 29Response

CR/PR 2/6(32%) SD 8(32%) PD 9(36%) NE 2ResultsofPOCOM(2).

FAMTX Surgery n=27 n=29Resection Curative(R0) 15(56%) 18(62%)Palliative/nores. 12 11TNMstage

I 9 5II 6 10III 4 5IV 8 9

MedSurvival 13.1mnths 12.8mnths!!DifferenceinR0resection-6%;confinterval-32%to+19%

Neo-adjuvanttreatmentfor

laparoscopystagedlocallyadvancedgastriccancer

(T3-4):EORTC40954.

RA

HD-FU/LV+cisplatinx3>SurgeryNDO

SurgeryMNeo-adjuvantchemotherapy:FAMTX+surgeryvssurgeryinoperablegastriccancer(POCOM).

Aim:15%increaseincurativeresection450patientsneededCTscanandlaparoscopyoptional Neo-adjuvantvspostoperativechemotherapy(SWS-SAKK43/99).Docetaxel/FUPsurgery

vsSurgeryDocetaxel/FUP術(shù)中化療常用藥物：MMC、5-FU、術(shù)中加熱化療：MMC+VP-16+DDP溶于42~430C生理鹽水腹腔灌注1小時(shí)結(jié)果：43例術(shù)后腹膜殘留種植腫瘤者CR8例、PR9例，RR40%；1年和5年生存率分別為43%和11%，其中5例存活5年以上。

YonemuraYrtal.Surgery,1996,119

術(shù)后化療胃癌根治術(shù)后化療的作用尚未明確，未能證明能延長(zhǎng)生存，局部晚期未能切凈及有遠(yuǎn)處播散傾向的作化療。對(duì)分化差腺癌，脈管有瘤栓，腫瘤侵及漿膜或有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可給予術(shù)后化療。沒(méi)有基本化療方案，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近年來(lái)亦有用L-OHP、5-FU的衍生物(Xeloda)、PTX、DTX、

CPT-11等新藥進(jìn)行臨床研究姑息性化療無(wú)法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者無(wú)法根治姑息作用有限尚未證明能延長(zhǎng)生存減輕癥狀提高QOLRandomizedtrialsofchemotherapyvsbestsupportivecare

inadvancedgastriccancer.

AuthorsRegimenNoofMedianPvalueImprovement ptssurvivalQOLPyrhonenFEMTX1712p<0.001?(1992)BSC193MuradFAMTX3010p<0.001?(1993)(modified)BSC103ScheithauerELF187.5+p:0.05yes(1995)BSC194Glimelius(E)LF318p=0.12yes(1997)BSC305(Inmultivariateanalysis<.003)OverallCTX9610BSC783-4胃癌常用的化療方案MF方案：

MMC10mg/m2ivd15-FU400mg/m2ivd2-63周為一周期，3周期為一療程FAM方案：

MMC10mg/m2ivd1ADM(EPI35)20mg/m2ivd1、85-FU300mg/m2ivd2-63周為一周期，3周期為一療程胃癌常用的化療方案EAP方案：

VP-1660mg/m2ivd1-4ADM(EPI35)20mg/m2ivd1、8DDP30mg/m2ivd4-63周為一周期，3周期為一療程EFP方案：

VP-1660mg/m2ivd1-45-FU500mg/m2ivd1-4DDP30mg/m2ivd3-53周為一周期，3周期為一療程

胃癌常用的化療方案FLP方案

CF100~200mg/m2ivd1-55-FU300mg/m2ivd1-5DDP30mg/m2ivd3-53周為一周期，3周期為一療程FAMTX、ECF、FEMTX、ELF等方案EORTC40902.FUPvsELFvsFAMTXNodifferencesinresponseorsurvivalVanhoefferU,etal,JCO2000FAMTXvsECF(n=274).FAMTXECFResponse21%45%(p.0002)Survival6mnths9mnths(p.0009)WebbA,Cunningham

D,etal,JCO1997High-dose5-FUinadvancedgastriccancer.

Dose NrofOther Response Survival intens.pts drugs (mnths) (g/sqm/w)Wilke(1996) 2.0 83 LV+C 46% 11 Loeffler(1995)2.0 30 LV+Etop73% 15 2.5+IFNVanhoeffer2.6 17 LV 18%(1994) (second-line)Cervantes3.0 89 25% 7(1999) 3.0119 Cispl 57% 9Kuo(2000) 2.6 26 LV 46% 9 +weekly(first+secline) paclitaxelDesignofEORTCstudyinadvancedgastriccancer(40953);randomizedphaseIIdesign

5-FU,3.0g/sqm,weekly24-hinfusion5-FU,2.6g/sqm,weekly24-hinfusion+LV,500mg/sqm5-FU,2.0g/sqm,weekly24-hinfusion+LV500mg/sqm+cisplatin,50mg/sqm,q2weeksAfter6weeks,twoweeksrest,thanrepeattwotimes3courses=24w.ResultsofEORTCstudyinadvancedgastriccancer(40953).

5-FUalone(n=33) :ConfirmedRR6%;MS7.1mnths5-FU/LV(n=48) :ConfirmedRR16%;MS8.8mnths5-FU/LV/Cispl(n=43) :ConfirmedRR39%;MS9.7mnthsNewdrugsinadvancedgastriccancerTaxanesCPT-11Oxaliplatin5-FUprodrugsNew-generationregimensingastriccancer.

HD-FU/LV+CisplatinOxaliplatinTaxanesCPT-11PhaseIIdatawithnewdrugs.RRof46-65%havebeenreportedwithcombinationsofeithertaxanes,CPT-11oroxaliplatinincombinationwithinfusional5-FU±LVPhaseIIItrialswithnewdrugs.HD-FU/LV+CPT-11vsFUP(Aventis)FUP+TAXOTERE(DCF)vsFUP(CF)(Aventis)ECFvsTCF(SAKK)Thefuture:

patient/tumoradaptedtherapies.Pre-therapeuticresponsepredictionbasedonmolecularmarkers?有可能與化療聯(lián)合治療胃癌新作用機(jī)制的藥物金屬蛋白酶抑制劑(Marimastat)法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑酪氨酸酶抑制劑(Iressa,Semaxinib)抗血管內(nèi)皮和表皮生長(zhǎng)因子抗體Cetuximab,bevacizumab)疫苗治療(G17/DT)，不久將開(kāi)始大組的III期臨床研究基因治療總結(jié)晚期胃癌化療優(yōu)于對(duì)癥支持治療。但療效比較低，尚未有基本的化療方案(FLP,FM,EAP等方案廣泛的應(yīng)用)。局部晚期胃癌術(shù)前化療是可以考慮，但仍缺乏充分的III期臨床資料，外科手術(shù)仍然是基本的治療?？偨Y(jié)早期手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)后化療雖有一些好處，但尚未證實(shí)其價(jià)值(meta分析)，早期胃癌根治術(shù)后不需作化療。術(shù)前化療或化放療還需要進(jìn)一步研究。

大腸癌結(jié)直腸癌的發(fā)病率2004年的病例數(shù)大約為147,000在男性和女性中為第三大最常見(jiàn)腫瘤從1998-2000年發(fā)病率下降（每年~3%）預(yù)期2004年死亡病例超過(guò)56,000人占所有癌癥死亡患者的10%死亡率正在下降（每年1.7%）AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2004Availableat:http:///downloads/STT/CAFF_finalPWSecured.pdf.AccessedFebruary17,2004.大腸癌的流行病學(xué)

歐美發(fā)病率為50-60/10萬(wàn)/年，我國(guó)為32/10

萬(wàn)/年(上海)

我國(guó)10大腫瘤之一，發(fā)病率大城市僅次于肺癌和胃癌，農(nóng)村居第5位我國(guó)在國(guó)際發(fā)病率排行背景我國(guó)發(fā)病率，死亡率明顯上升，30年來(lái)由常見(jiàn)腫瘤的第6位上升到第4位。有多原發(fā)傾向及一定的遣傳傾向。生物學(xué)行為較其它消化道癌低，術(shù)后5年生存率達(dá)40%~60%，部分病人即使發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移仍有可能手術(shù)切除長(zhǎng)期存活。對(duì)化療不敏感，術(shù)后輔助化療可使5年生存率提高5%。大腸癌的分期分期A

B1

B2

C1

C2

D

腫瘤侵潤(rùn)癌侵潤(rùn)未穿出穿出未穿出穿出腸壁遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移深度未穿腸壁腸壁腸壁：淋淋巴結(jié)出肌層巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移5年生存率＞90%80-85%70-75％50-65%25-45%<5%粘膜粘膜肌層粘膜下肌層漿膜層脂肪淋巴結(jié)肺肝骨皮膚SkarinAT.Atlasofdiagnosisoncology.3rded.2003:155改良的Astler-Coller(MAC)和Dukes分期與AJCC，TNM分期和生存率的關(guān)系分期率（%）

TNMDukesMAC5年生存率

0TisN0M0-->90IT1N0M0AAT2N0M0AB170-85IIAT3N0M0BB2IIBT4N0M0BB3IIIAT1-T2N1M0CC1IIIBT3-T4N1M0CC2/C3<65IIIC任何TN1M0CC1/C2/C3IV任何T任何NM1-D很少Nationalcomprehensivecancernetwork.Coloncancer:clinicalpracticeguidelinesinoncology.JNCCN.2003;1:40-53]]]]Nationalcomprehensivecancernetwork.Coloncancer:clinicalpracticeguidelinesinoncology.JNCCN.2003;1:40-53大腸癌TNM分期I期(DukesA期)：T1~2N0M0II期(DukesB期)：T3~4N0M0III期(DukesC期)：T1~4N1~2M0IV期(DukesD期)：T1~4N0~2M1T1:侵及粘膜下層T2侵及腸壁固有肌層T3:達(dá)漿膜下或結(jié)/直腸旁組織T4:穿透臟層腹膜或侵入其他組織N0:無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:1~3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2:≥4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0:無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)代腫瘤學(xué).第2版.2000診斷時(shí)分期I期15%II20~30%III30~40%IV20~25%大腸癌預(yù)后因素分期血管/淋巴管侵犯情況局部LN轉(zhuǎn)移數(shù)目腫瘤有否穿破腸壁氟嘧啶類藥物的發(fā)展

5FU已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年新一代口服經(jīng)三步活化5-FU藥物希羅達(dá)5-FU開(kāi)發(fā)5-FU針劑非選擇性口服腫瘤選擇性口服5FU5FU前體藥FT207FutulonUFT

50607080902000治療大腸癌藥物

5-Fluorouracil(5-FU)--Capecitabine(Xeloda)--UFT+CF

Irinotecan/CPT-11(Campto)

Oxaliplatin(Eloxatin)*美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療晚期結(jié)直腸藥物III期大腸癌的輔助治療90年代以來(lái)，多個(gè)臨床研究顯示以5-FU為主的方案是有效的6個(gè)月的5-FU/CF作為DukesC(III期)大腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案被普遍接受生存率可提高5-10%III期大腸癌的輔助治療(n=929)

手術(shù)LEV5FU-LEV腫瘤復(fù)發(fā)率56%55%39%5年生存率47%49%60%5FU聯(lián)合左旋味唑是手術(shù)后可以耐受的化療方案，該方案已被證實(shí)可以提高III期CRC病人的DFS和OSIII期大腸癌的輔助治療(n=915)NCCTG-NCIC6m(12m)17%為II期

5FU-LEV5FU-CF-LEVPEventFree64%(69%)66%(70%)NSOveral63%(72%)75%(66%)0.03在方案相同情況下1年化療并不比6月獲益III期大腸癌的輔助治療(n=3759)INT0089Arm5ysDFS5ysOS5FU/LEV56%63%5FU+HDCF60%66%5FU+LDCF60%67%5FU+LDCF+LEV60%67%6個(gè)月的5FU/CF可作為高危切除結(jié)腸癌病人的標(biāo)準(zhǔn)化療方案III期大腸癌的輔助治療(n=4947)QUASAR-15FU-CF5FU-CF+LEVP3年復(fù)發(fā)危險(xiǎn)34.9%37.0%0.163年生存71.5%69.4%0.065FU/CF-LEV輔助化療的生存率低于5FU/CF，高劑量CF與低劑量CF沒(méi)有區(qū)別，5-FU/CF每周或每月方案沒(méi)有區(qū)別II&III期大腸癌的輔助化療(n=3351)7個(gè)III期臨床試驗(yàn)分析

5FU-CFor5FU+LEVSurgeryP(5個(gè)試驗(yàn))(2個(gè)試驗(yàn))alone復(fù)發(fā)危險(xiǎn)？%？%<0.0015年生存率71%64%？輔助化療對(duì)總生存和到腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間具有明顯積極作用，老年人(>70歲)毒副反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有提高，只有1個(gè)研究顯示N減少。Xeloda

monotherapy:aclearroute

intotheadjuvantsettingConvincingevidenceinMCRC(n=1207)Canitreplace5-FUintheadjuvantsetting?PotentialbenefitsconvenientoraltherapyimprovedtolerabilitycostsavingsMOSAIC國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(2248例)L-OHP+5-FU/LV結(jié)腸癌輔助治療

時(shí)間1998.10~2001.1

方案

LV5FU2FOLFOX4LV200mg/m2靜滴2hd1d2LV5FU25-FU400mg/m2靜推+600mg/m2持續(xù)輸注22hd1d2L-OHP85mg/m2靜滴2hq2wX12q2wX123年DFS73%78%(P<0.01)

復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)率降低23%L-OHP中位相對(duì)劑量強(qiáng)度81%

與治療相關(guān)死亡0.5%0.5%3/4度N減少5%41%

合并發(fā)熱0.1%0.7%3度感覺(jué)神經(jīng)毒性12%5thInternationalCongress,Barcelona,Spain,26-28June2003結(jié)腸癌的輔助治療III期結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展(↓＜20%→↓23%risk)5-Fu/Levamisole＞5-Fu5-Fu/Leucovorin＞5-Fu5-Fu/Leucovorin＞5-Fu/Levamisole6mons5-Fu/LV=12mons5-Fu/Levamisole=12mons5-Fu/LVToelderlypatientsaswellFOLFOX(L-OHP+5-Fu/LV)＞5-Fu/LV(↓23%riskofRFS,OS)結(jié)腸癌的輔助治療II期結(jié)腸癌輔助治療爭(zhēng)論

歐盟：~40%StageII作輔助治療臨床-病理學(xué)危險(xiǎn)因素：臨床表現(xiàn)、病理分級(jí)、生長(zhǎng)方式、侵犯深度、血管淋巴侵犯、淋巴結(jié)清掃數(shù)目分子生物學(xué)指標(biāo)：需前瞻性研究結(jié)腸癌的輔助治療靶向治療：bevacizumab、cetuximab可能性：1線治療CPT-11±5-Fu/LV+bevacizumab

與單化療比較TTP↑70%(理論上姑息治療至少PFS↑30%，bevacitumab＞2倍)問(wèn)題：長(zhǎng)期、可能嚴(yán)重副作用？劑量？療程？ImprovedsafetyprofileofadjuvantXelodaversus5-FU/LVSignificantlylessdiarrhoea,nausea/vomiting,stomatitis,alopeciagrade3/4neutropeniaandneutropenicfever/sepsisLessearlyseveretoxicityImprovedsafetyprofilemaintainedinolderpatientsHand-footsyndromemorecommon,buteasilymanagedbytreatmentinterruption/dosemodification11CassidyJetal.AnnOncol2002;13:566–75結(jié)腸癌的輔助治療目前的臨床試驗(yàn)：FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vsFOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vsFOLFIRICRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位及發(fā)生率

肝36-60%

腹腔LN39%

肺38%

腹膜28%

卵巢18%

腎上腺14%

胸膜11%

骨10%

腦8%轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療50~60年代：以5-FU為主單藥

RR10~15%，MST10M70~80年代：聯(lián)合化療，療效并未提高90年代：5-FU由推注改為持續(xù)點(diǎn)滴與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié))RR20~30%,QOL,PFS90年代后：新藥不斷出現(xiàn)(5-FU衍生物

L-OHP,CPT-11,靶向治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療與BSC比較，延長(zhǎng)生存(≧6m)延緩腫瘤相關(guān)的癥狀↑QOL改善癥狀，PR(90%)、SD(65%)早期治療對(duì)病人有利同樣適合于老人提高局部治療的可能性(手術(shù)、射頻……)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療MST20m1線化療RR40~50%，MTTP6~8m2線化療RR10~20%，SD40%，MTTP3m轉(zhuǎn)移灶根治性切除率10%化療相關(guān)死亡率1%

ASCO2001,abstr.494,552,558

Tournigand,Rougier,LeviMCRC治療方法的選擇19571980s1990s

2000-2002

2003

20045FU單藥開(kāi)普拓?(鹽酸伊立替康注射液)

2線

開(kāi)普拓?+艾比特思(cetuximab)

2線希羅達(dá)

(卡培他濱)1線樂(lè)沙定?(奧沙利鉑)2線5-FU/LV開(kāi)普拓?1線批準(zhǔn)奧沙利鉑１線開(kāi)普拓?+阿瓦斯丁?(bevacizumab)1線請(qǐng)參閱詳細(xì)處方信息，包括一些警示信息．本幻燈中均會(huì)提及晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療

(5-Fu/LV方案)歐洲(滴注)方案

AIO方案：5-FU2300~2600mg/m2/24hd2.29.36FA500mg/m2/2hd2.29.367w

DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美國(guó)(推注)方案

Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd.5FA20mg/m2/dd.54W5-FU的用藥:靜滴

vs

推注6個(gè)隨機(jī)分組研究的Meta分析

(N=1219)緩解率推注（n=612）滴注（n=607）Meta-analysisGroupinCancer.JClin

Oncol.1998;16:301-308生存時(shí)間（中位）推注（n=612）滴注（n=607）5-FU靜滴明顯提高緩解率和中位生存時(shí)間deGramont

研究:5-FU/LV靜滴vs

推注同推注相比，5-FU靜滴的效益更高，毒性更低deGramontetal.JClin

Oncol.JClin

Oncol.1997;15:8081997;15:808-815.靜滴5-FU(n=217)推注5-FU(n=216)P中位生存時(shí)間(周)6256.80.067無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(中位)(周)27.6220.0012緩解率（中位）(%)32.614.40.00043-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(%)5.922.30.0052T1/2(h)3-4級(jí)腹瀉(%)8.922.30.0393-4級(jí)粘膜炎(%)5.938.70.0001CRC的III期試驗(yàn):

試驗(yàn)方案和Mayo臨床方案試驗(yàn)方案/Mayo臨床方案;*p￡0.01?只報(bào)告了可監(jiān)測(cè)病人的有效率(占ITT人群的79%)?對(duì)照組：I.v.5-FU500mg/m2，間斷，每28天的第1–5天，無(wú)

LV

§對(duì)照組：LV200mg/m2+5-FU400mg/m2，每28天的第1–5天方案有效率(%)MTTP

(月)中位生存期

(月)AIO20.5/11.56.4/4.1*13.2/12.0Schmolletal.2000DeGramont唥32.6/14.4*6.3/5.0*14.2/13.0DeGramontetal.1997RoswellPark噠30.3/12.1*N/A12.6/10.6Petrellietal.1989Raltitrexed19.3/16.74.7/3.610.3/10.3Cunninghametal.1996Raltitrexed18.6/18.13.9*/5.110.9/12.3Cocconietal.1998UFT/LV11.7/14.53.5*/3.812.4/13.4Pazduretal.1999希羅達(dá)25.7/16.7*4.6/4.712.9/12.8Hoff2000UFT/CFvs5FU/CF

(Mayo-Clinic)

UFT/CF5FU/CFP(n=409)(n=407)RR12%15%0.232TTP3.5m3.8m0.011(3.0-4.4)(3.6-5.0)ST12.4m13.4m0.391MCRC1stL:Xelodavsbolus5FU/LV二項(xiàng)歐/美III期國(guó)際開(kāi)放RT:n=1207方案：Xeloda:1250mg/m2po2/d×14/21dvs

Mayo:LV20mg/m2→bolus5-FU425mg/m2dl–5/28d療效：Xeloda(n=603)5FU/LV

(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022213

<0.0001P值

曾AC 21 9<0.05轉(zhuǎn)移肝2617

肺33 10

單個(gè)38 24

多個(gè)22 15MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8安全性好：5FU常見(jiàn)S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E減量少

IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.?2001byASCO

Xeloda

單藥:CRC1stL世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)為MCRC1stL美國(guó)NCCN指南推薦為1stLAC英國(guó)NICE也推薦：費(fèi)用↓NCCN:NationalComprehensiveCancerNetworkNICE:NationalInstituteofClinicalExcellenceCPT-11singlein1stLineCRC

CPT-11vs5-FUBolus(Mayo)RandomizedPhaseII

RR16.2%9.6%TTP6.4m3.9m表明CPT-11單藥一線治療大腸癌有效

L-OHP單藥治療晚期結(jié)直腸癌

初治患者曾接受5-FU患者

RecouarmDiaz-RubioMachoverDiaz-RubioLevi病例數(shù)可評(píng)價(jià)數(shù)2525534829入組數(shù)2725585130有效率%242011.310.410(95%可信限)(9.3-45)(6.0-19.8)(5.0-19.0)(5.0-18.0)穩(wěn)定率%363241.541.624.1中位生存期(月)>514.58.5-9劑量：130mg/m22小時(shí)靜點(diǎn),每3周重復(fù)L-OHP聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌

Oxaliplatininfirst-linetherapy(PhaseIII)No.ptsOS(m)RR(%)PFS(m)DeGramont210FOLFOX416.2

50.0**

8.2**2105-Fu/LV14.721.96.0Giacfchetti100L-OHP+5-Fu/LV19.1

53**

8.7*1005-Fu/LV19.4166.1Grothey123FUFOX21.4(p=0.15)49.1**

7.8**129Mayo方案16.122.65.3*p<0.05**p<0.01FOLFOX：L-OHP+5-Fu/LVFUFOX：L-OHP+5-Fu/LV(c)The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.2004

L-OHP單藥安全性資料(130mg/m2、q3w)

N=224例I~IV度III度IV度中性粒細(xì)胞減少15%2%﹤1%

血小板減少41%2%﹤1%

貧血64%3%﹤1%

惡心、嘔吐69%12%2%

腹瀉41%4%﹤1%

粘膜炎4%﹤1%﹤1%E.Raymond,etal.Ann.Oncol.1998;9

L-OHP累積性神經(jīng)毒性的發(fā)生率和恢復(fù)累積劑量(mg/m2)周期3度

510~7657~92/63(3.2%)765~102010~1214/50(28%)>1020>129/18(50%)3度神經(jīng)毒性的恢復(fù)(n=20)3度2度1/0度恢復(fù)的中位時(shí)間

2018(90%)3月

1815(75%)5月

DeGramontA,etal.J.ClinOncol:18,2000

5-FU/LA±L-OHP(125mg/m2q3w)療效

5-FU/LA5-FU/LA+L-OHPP值病例數(shù)100100CR03%PR16%50%RR(ITT,確認(rèn))16%53%<0.0001

［95%CI］［9-24］［42-63］

9周時(shí)持續(xù)的RR12%34%<0.0001

［95%CI］［6-20］［24-44］出現(xiàn)最佳緩解的MT(M)65NS

轉(zhuǎn)移灶二期手術(shù)21%32%