《原料藥G》教學(xué)講解課件

原料藥GMP(2010)陸海波2011.3.17主要內(nèi)容原料藥的特點(diǎn)與GMP控制范圍新版GMP解讀（API）22023/7/25起始物料/基本化合物API與藥物制劑2023/7/253APIAPI藥物制劑原材料不同、加工工藝及生產(chǎn)設(shè)備不同化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)起始物料多為商業(yè)來源往往伴隨中間體結(jié)構(gòu)的改變雜質(zhì)控制多為物理加工或處理原材料質(zhì)量控制微生物/均一度原料藥GMP控制范圍2023/7/254生產(chǎn)類型GMP在該生產(chǎn)類型中適用步驟化學(xué)合成藥起始物質(zhì)的生產(chǎn)起始物質(zhì)進(jìn)入反應(yīng)過程中間體的生產(chǎn)分離和純化物理過程和包裝動(dòng)物來源的原料藥器官、液體或組織的收集切片、混合或初始過程起始物質(zhì)進(jìn)入反應(yīng)過程分離和純化物理過程和包裝生物技術(shù)發(fā)酵、細(xì)胞培養(yǎng)主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的建立工作細(xì)胞庫的維護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)或發(fā)酵分離和純化物理過程和包裝GMP的管理要求增加原料藥GMP控制范圍2023/7/255起始物料構(gòu)成原料藥的顯著片段有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特征有可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起始物料決策樹原料藥生產(chǎn)控制要求總體趨勢2023/7/256風(fēng)險(xiǎn)可能性控制程度高中低GMP控制始于使用API起始物料控制隨工藝進(jìn)行至最終的分離及純化步驟而遞增控制的程度取決于工藝和生產(chǎn)階段主要內(nèi)容原料藥的特點(diǎn)與GMP控制范圍新版GMP解讀（API）72023/7/25新版GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）2010年3月1日起施行2023/7/258頒布推進(jìn)計(jì)劃自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合新版藥品GMP的要求在2013年12月31日前現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)達(dá)到新版藥品GMP要求在2015年12月31日前其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)達(dá)到新版藥品GMP要求基本框架2023/7/259章節(jié)比較2023/7/2510章節(jié)基本要求原料藥生物制品1總則范圍范圍2質(zhì)量管理廠與設(shè)施房原則3機(jī)構(gòu)與人員設(shè)備人員4廠房與設(shè)施物料廠房與設(shè)備5設(shè)備驗(yàn)證動(dòng)物房與相關(guān)事項(xiàng)6物料與產(chǎn)品文件生產(chǎn)管理7確認(rèn)與驗(yàn)證生產(chǎn)管理質(zhì)量管理8文件管理不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理術(shù)語9生產(chǎn)管理質(zhì)量管理

10質(zhì)量控制與質(zhì)量保證采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求

11委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)術(shù)語

12產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

13自檢

14附則

GMP、指南、Q7AGMP（良好的生產(chǎn)操作）指南做什么如何做最低標(biāo)準(zhǔn)業(yè)界水平、推薦做法、方向Q7A：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）制定。

適用于原料藥

生產(chǎn)過程無菌前的各種操作（包括用于臨床研究的原料藥）不同點(diǎn)：Q7A：原料藥起始物料開始加工時(shí)新版GMP：原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致2023/7/2511修訂要點(diǎn)與參照體系修訂要點(diǎn)強(qiáng)化軟件全方位管理強(qiáng)化無菌藥品硬件管理融入風(fēng)險(xiǎn)管理思想?yún)⒄阵w系歐盟GMPWHOGMPICHQ7a2023/7/2512核心：安全、有效、質(zhì)量注冊的工藝注冊的標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法注冊的原輔料及來源GMP檢查是注冊與上市后藥品質(zhì)量安全的承上啟下關(guān)鍵環(huán)節(jié)主要章節(jié)章節(jié)基本要求原料藥生物制品1總則范圍范圍2質(zhì)量管理廠與設(shè)施房原則3機(jī)構(gòu)與人員設(shè)備人員4廠房與設(shè)施物料廠房與設(shè)備5設(shè)備驗(yàn)證動(dòng)物房與相關(guān)事項(xiàng)6物料與產(chǎn)品文件生產(chǎn)管理7確認(rèn)與驗(yàn)證生產(chǎn)管理質(zhì)量管理8文件管理不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理術(shù)語9生產(chǎn)管理質(zhì)量管理

10質(zhì)量控制與質(zhì)量保證采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求

11委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)術(shù)語

12產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

13自檢

14附則

2023/7/2513質(zhì)量

系統(tǒng)GMP六大系統(tǒng)2023/7/2514設(shè)施、設(shè)備物料包裝與標(biāo)簽生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室控制廠房、設(shè)施、設(shè)備第四章廠房與設(shè)施；第五章設(shè)備包括為保證藥品生產(chǎn)所需的物理環(huán)境和資源所需的措施及活動(dòng)生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)的建筑設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、清潔及狀態(tài)標(biāo)示、儀器儀表的校準(zhǔn)制藥用水、空氣凈化系統(tǒng)（HVAC)IQ,OQ,PQ建立常規(guī)的維護(hù)、維修、校驗(yàn)以及這些活動(dòng)的維護(hù)性文件2023/7/2515廠房與設(shè)施廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)應(yīng)最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔操作和維護(hù)生產(chǎn)、生活、質(zhì)量控制、輔助區(qū)合理的布局（預(yù)防污染）足夠的空間，保證設(shè)備和工序的有序布置（預(yù)防混淆和污染）人流物流合理（預(yù)防污染）進(jìn)入人員受控（生產(chǎn)、倉儲(chǔ)、質(zhì)控）空氣凈化，不潔凈區(qū)壓差不低于10帕，非無菌原料藥精制操作D級產(chǎn)品有熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，相應(yīng)的微生物污染控制措施產(chǎn)塵、暴露等特殊情況：負(fù)壓、單獨(dú)區(qū)域單獨(dú)空調(diào)及其他措施青霉素等類似產(chǎn)品——獨(dú)立廠房設(shè)施2023/7/2516廠房應(yīng)具有的條件—生產(chǎn)區(qū)合適的溫濕度（基于工藝、設(shè)備，兼顧人員）充足的照明（基于健康與安全）合適的風(fēng)處理系統(tǒng)（新風(fēng)、回風(fēng)、直排、過濾）滿足工藝需求的供水系統(tǒng)、排水系統(tǒng)（防倒灌）防蟲鼠措施安全、廢棄物處置措施產(chǎn)品預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)及用途：原料藥有微生物、內(nèi)毒素控制要求，防止污染的措施無脫落、無死角、可全面清潔減少在內(nèi)部的維修2023/7/2517廠房應(yīng)具有的條件—倉儲(chǔ)區(qū)足夠的空間，有序存放不同狀態(tài)：待驗(yàn)、合格、不合格、退貨/召回不同物料：原料、輔料、試劑、包材、中間品、成品考慮物料存放的溫濕度及光照要求高活性、毒性、產(chǎn)品、印刷包材安全存放（受控）取樣區(qū)，空氣潔凈等級與生產(chǎn)要求一致接收、發(fā)運(yùn)保護(hù)；接收前必要的清潔措施2023/7/2518廠房應(yīng)具有的條件—質(zhì)量控制區(qū)通常與生產(chǎn)區(qū)分開不同功能如生物檢定、微生物與其他實(shí)驗(yàn)區(qū)分開樣品處置、留樣、穩(wěn)定性考察儀器的特殊要求：靜電、振動(dòng)、潮濕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房—國家規(guī)定2023/7/2519廠房應(yīng)具有的條件—輔助區(qū)休息室與其他區(qū)域分開盥洗室、更衣室、足夠的洗手設(shè)施維修間遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)2023/7/2520清潔衛(wèi)生考慮減少污染的產(chǎn)生避免污染的積聚已污染的及時(shí)有效清除書面的清潔規(guī)程蟲鼠防治適于清潔操作2023/7/2521持續(xù)受控廠房、設(shè)施、固定管道等建造/改造的竣工圖，變更記錄建造中考慮防止泄露、破損、變形定期維護(hù)2023/7/2522設(shè)備-1設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合預(yù)定的用途，便于清潔/消毒/滅菌與物料接觸表面應(yīng)不具備活性、吸附性或釋放物質(zhì)；光潔、平整設(shè)備運(yùn)行材料不應(yīng)接觸正在處理的物料（潤滑油、冷卻加溫物質(zhì)）過濾器不應(yīng)釋放纖維到產(chǎn)品中清潔/消毒及維護(hù)，防止污染及故障書面的程序（操作、維護(hù)、清洗/消毒等SOP)預(yù)定的時(shí)限（清洗、效期、預(yù)維修）相應(yīng)的操作記錄關(guān)鍵設(shè)備/檢驗(yàn)儀器應(yīng)有日志2023/7/2523設(shè)備-2關(guān)鍵儀器、衡器、儀表、及自動(dòng)化，機(jī)械，電子和其他類型設(shè)備執(zhí)行功能必須定期依據(jù)書面規(guī)程校準(zhǔn)檢查和核對記錄保存并可追溯設(shè)備必須經(jīng)過定期確認(rèn)/驗(yàn)證，發(fā)生改變應(yīng)重新確認(rèn)保存設(shè)備從采購的相關(guān)記錄，保持受控狀態(tài)數(shù)據(jù)定期備份，保證完整性2023/7/2524設(shè)備-3原料藥密閉設(shè)備、管道可以安裝在室外敞口設(shè)備或打開操作時(shí)，避免污染措施（被污染/污染環(huán)境）專用設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一階段產(chǎn)品，可間隔清潔（基于污染積聚可能性）多用/共用設(shè)備，應(yīng)評估共用合理性，更換時(shí)徹底清潔并驗(yàn)證根據(jù)殘留物確定清潔程序、清潔劑、可接殘留限度2023/7/2525制藥用水飲用水：GB，最低標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)用途選用純化水、注射用水：中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，微生物警戒線、糾偏限輸送管道、儲(chǔ)罐材質(zhì)耐腐蝕、無毒儲(chǔ)罐安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器制備、儲(chǔ)存分配系統(tǒng)防止微生物滋生（流速、坡度、無死角、盲管、低位排空、拋光度、閥門）

注射用水70℃以上保溫循環(huán)定期清洗與消毒定期檢測制藥用水，相應(yīng)記錄非無菌原料藥精制的工藝用水應(yīng)至少符合純化水標(biāo)準(zhǔn)2023/7/2526物料與產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立書面的規(guī)程接收待驗(yàn)取樣貯存發(fā)放發(fā)運(yùn)2023/7/2527接收接收決定訂單批準(zhǔn)的供應(yīng)商供方報(bào)告標(biāo)簽與外觀檢查指定編號/流水號待驗(yàn)狀態(tài)及隔離（直至批準(zhǔn)放行）建立庫卡，登記信息（包括建議的復(fù)驗(yàn)期）2023/7/2528取樣按批次合適并清潔的器具檢驗(yàn)量+留樣量（必要時(shí)）取樣件數(shù)（規(guī)定）取樣前清潔分點(diǎn)取樣（通常樣品不應(yīng)混合，以供鑒別）樣品標(biāo)簽2023/7/2529檢驗(yàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（基于物料預(yù)定用途及供應(yīng)商歷史報(bào)告可靠性）至少包括一項(xiàng)特定的鑒別試驗(yàn)首次采購的最初3批物料全檢，定期評估供應(yīng)商報(bào)告的可靠性綜合評價(jià)，受權(quán)人員放行復(fù)驗(yàn)超期存放不良條件（空氣、高溫、高濕、光照）2023/7/2530發(fā)放/發(fā)運(yùn)先進(jìn)先出信息登記在庫溫濕度定期監(jiān)控記錄不易精確分批的大宗物料合格放行后混合合適措施避免錯(cuò)放、共用槽車等的可能風(fēng)險(xiǎn)（合同、協(xié)議、標(biāo)示）特殊運(yùn)輸要求的，運(yùn)輸條件應(yīng)確認(rèn)2023/7/2531生產(chǎn)管理生產(chǎn)保證生產(chǎn)執(zhí)行文件記錄不合格中間品或原料藥的處理2023/7/2532生產(chǎn)保證制定并審核相關(guān)文件，保證生產(chǎn)有序進(jìn)行產(chǎn)品工藝規(guī)程、生產(chǎn)操作規(guī)程、與生產(chǎn)相關(guān)的SOP確定關(guān)鍵工藝步驟、工藝參數(shù)、中間控制對關(guān)鍵設(shè)備及潔凈區(qū)的驗(yàn)證保證廠房、設(shè)施、設(shè)備良好的運(yùn)行狀態(tài)保證生產(chǎn)區(qū)的衛(wèi)生要求人員上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)人員的控制2023/7/2533生產(chǎn)操作按批準(zhǔn)的規(guī)程（MF\SOP\BPR)組織生產(chǎn)、制定產(chǎn)品中控要求工藝參數(shù)、操作時(shí)限的控制、關(guān)鍵稱量及操作應(yīng)復(fù)核明確批次劃分與有效期確定混合物料平衡檢查防止污染與交叉污染人流物流、狀態(tài)標(biāo)示、清場清潔定期檢查防止污染與交叉污染的措施并評估其適應(yīng)性和有效性偏差報(bào)告與調(diào)查2023/7/2534文件記錄生產(chǎn)記錄真實(shí)、及時(shí)、完整審核批生產(chǎn)記錄，并遞交質(zhì)量部門其他相關(guān)記錄審核與歸檔執(zhí)行生產(chǎn)操作相關(guān)驗(yàn)證，填寫驗(yàn)證報(bào)告制定產(chǎn)品、中間品、物料的貯存要求2023/7/2535不合格中間品或原料藥的處理返工重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟重新加工采用非既定工藝中的步驟可以進(jìn)行同步驗(yàn)證建立規(guī)程雜質(zhì)分布比較；穩(wěn)定性考察物料和溶劑回收產(chǎn)品/中間品：批準(zhǔn)的規(guī)程，符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，完整可追溯的記錄溶劑：記錄、符合預(yù)定用途的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)雜質(zhì)檢測2023/7/2536質(zhì)量體系確保內(nèi)部質(zhì)量管理程序及標(biāo)準(zhǔn)整體符合GMP要求，包括但不限于質(zhì)量管理部門的職責(zé)文件管理確認(rèn)與驗(yàn)證（方案、報(bào)告）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證變更控制、偏差、CAPA物料、產(chǎn)品批放行年度回顧供應(yīng)商審計(jì)持續(xù)穩(wěn)定性考察自檢委托生產(chǎn)/檢驗(yàn)2023/7/2537組織機(jī)構(gòu)與人員獨(dú)立的質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)—質(zhì)量保證、質(zhì)量控制書面的規(guī)程及職責(zé)，確保質(zhì)量管理部門參與所有與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)，執(zhí)行批準(zhǔn)或拒絕的相關(guān)職能關(guān)鍵人員企業(yè)負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人2023/7/2538企業(yè)是藥品生產(chǎn)第一責(zé)任人組織機(jī)構(gòu)與人員足夠的、有資質(zhì)的人員經(jīng)驗(yàn)教育培訓(xùn)培訓(xùn)法規(guī)特定操作SOP工作相關(guān)的SOP（衛(wèi)生、安全等等）技能及知識(shí)更新2023/7/2539GMP三大要素中，人是主導(dǎo)因素文件管理文件分類2023/7/2540類別描述政策規(guī)定和闡述公司的質(zhì)量政策的文件。如質(zhì)量手冊，工廠主文件，工作職責(zé)說明書等程序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），工藝規(guī)程，主批記錄母版（MP&CRs）等記錄各種記錄，報(bào)告，批生產(chǎn)和控制記錄（BP&CRs）等。也包括驗(yàn)證方案和報(bào)告文件管理明確文件生命周期的管理，文件的生命周期包括文件的起草／修訂，文件的審核，文件的批準(zhǔn)文件的培訓(xùn)，生效，發(fā)放文件的使用文件的失效文件的存檔文件的定期回顧生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄盡可能自動(dòng)打印

2023/7/2541受控記錄存檔周期確認(rèn)與驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察等的記錄與報(bào)告應(yīng)長期保存其他記錄至少保存至藥品有效期后一年Q7A有更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)2023/7/2542確認(rèn)與驗(yàn)證廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程（如清潔規(guī)程）、分析方法方案、報(bào)告及其批準(zhǔn)驗(yàn)證狀態(tài)的維持2023/7/2543SIA評估驗(yàn)證文件驗(yàn)證管理文件驗(yàn)證主計(jì)劃VMP驗(yàn)證計(jì)劃VP(如適用）驗(yàn)證方案和報(bào)告設(shè)施設(shè)備確認(rèn)、分析方法確認(rèn)實(shí)施2023/7/2544驗(yàn)證類型前驗(yàn)證投入上市產(chǎn)品生產(chǎn)使用前設(shè)施、設(shè)備、儀器分析方法操作程序生產(chǎn)工藝同步驗(yàn)證沒有歷史數(shù)據(jù)支持，生產(chǎn)批次少工藝已有變更有完善的取樣計(jì)劃檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程開發(fā)中已經(jīng)積累充分的數(shù)據(jù)回顧性驗(yàn)在GMP控制之下原料、設(shè)備設(shè)施、工藝未發(fā)生重大變更基于：關(guān)鍵質(zhì)量屬性及參數(shù)確定、明確的控制項(xiàng)目、無重大質(zhì)量偏差2023/7/2545驗(yàn)證管理模型2023/7/2546新設(shè)備再確認(rèn)現(xiàn)有設(shè)備URSS,Specific明確性，每個(gè)需求應(yīng)該具有具體的標(biāo)準(zhǔn)M,Measurable衡量性，每個(gè)需求都能夠進(jìn)行測試或確認(rèn)來證實(shí)該設(shè)備是否滿足用戶需求A,Achievable可實(shí)現(xiàn)性，每個(gè)需求都應(yīng)該是能夠?qū)崿F(xiàn)的、清楚和明確的。R,Relevant實(shí)際性，每個(gè)需求的測試結(jié)果可以重復(fù)測得T,Time-based時(shí)限性，完成目標(biāo)時(shí)間可實(shí)現(xiàn)2023/7/2547DQ審核或檢查設(shè)計(jì)圖紙、說明書等設(shè)計(jì)文件評估是否滿足URS、預(yù)想的功能、法規(guī)等的要求形成方案、記錄、圖紙批準(zhǔn)，并歸檔適于新設(shè)施復(fù)雜的系統(tǒng)新工藝設(shè)備/設(shè)施改造2023/7/2548IQ包括（但不一定局限于）兩個(gè)部分到貨驗(yàn)收：依據(jù)URS、采購合同、設(shè)計(jì)圖紙等文件，對設(shè)備、配件、軟件功能等進(jìn)行檢查、認(rèn)可和接收，驗(yàn)收不僅包括硬件的表觀檢查（材質(zhì)、校驗(yàn)報(bào)告、型號數(shù)據(jù)、完整性等）、必要的測試等，也要包括對供應(yīng)商所提供的文件（圖紙、校驗(yàn)報(bào)告、合格證書、材質(zhì)報(bào)告、說明書等）等軟件的檢查，所有檢查和認(rèn)可均應(yīng)形成記錄安裝效果檢查：依據(jù)安裝圖紙、URS、預(yù)想的要求、施工規(guī)范等，對安裝的效果進(jìn)行檢查認(rèn)可，如：安裝位置、方向、牢固程度等。所有檢查和認(rèn)可均應(yīng)形成記錄2023/7/2549PQ單體或整體的測試或檢查，通常通過模擬物料試車來完成表觀運(yùn)行狀態(tài)檢查：空載條件下，電機(jī)、儀器通電后啟動(dòng)并運(yùn)轉(zhuǎn)基于工藝設(shè)備的理解的檢查：操作時(shí)系統(tǒng)的功能、調(diào)試設(shè)備的機(jī)械操作范圍，測試所有系統(tǒng)的傳感器、開關(guān)、控制裝置、以及邏輯電路和安全監(jiān)控操作限度上下限的條件是否滿足：有時(shí)包括“最差情況”的條件。如反應(yīng)釜的攪拌死體積是否符合預(yù)先設(shè)定的數(shù)值、溫度計(jì)監(jiān)測的死體積是否符合預(yù)先設(shè)定的數(shù)值、自動(dòng)控制系統(tǒng)是否按設(shè)置的條件執(zhí)行等核實(shí)所有移動(dòng)裝置擁有正確的功能與操作范圍、核實(shí)所有開關(guān)、按紐、與控制裝置功能正確、核實(shí)設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序已經(jīng)具備、系統(tǒng)/設(shè)備的操作模式描述、所有事故診斷與互鎖的描述、輸入/輸出部分應(yīng)該要分別測試等2023/7/2550PQ對于某些設(shè)備，OQ即為驗(yàn)證的終點(diǎn)“試運(yùn)行”：有經(jīng)確認(rèn)的代替品或者模擬產(chǎn)品時(shí)同步確認(rèn)：API合成生產(chǎn)中更多與實(shí)驗(yàn)批生產(chǎn)同步進(jìn)行，采用實(shí)驗(yàn)批生產(chǎn)獲得的數(shù)據(jù)，評價(jià)設(shè)備或系統(tǒng)是否符合預(yù)想的要求2023/7/2551工藝驗(yàn)證證明生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途和注冊要求的產(chǎn)品確定的工藝確定的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定的關(guān)鍵關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制范圍設(shè)施、設(shè)備、儀器及分析方法已確認(rèn)、校驗(yàn)人員已培訓(xùn)完善的取樣及監(jiān)控計(jì)劃當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素……發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)2023/7/2552不等于工藝優(yōu)化清潔驗(yàn)證驗(yàn)證清潔規(guī)程的有效性污染物質(zhì)量最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及步驟殘留限度確定設(shè)備狀況清潔劑、清潔方式、取樣方法足夠靈敏度的檢測方法及方法回收率專用設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可用目測法確定可接收限度已驗(yàn)證的操作規(guī)程應(yīng)定期監(jiān)測，保證日常操作的有效性2023/7/2553糾正及預(yù)防措施2023/7/2554CAPA投訴召回偏差自檢及審計(jì)質(zhì)量檢測環(huán)境監(jiān)測年度回顧已有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)從錯(cuò)誤中學(xué)習(xí)建立知識(shí)，減少可變性，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量變更控制原輔包、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、計(jì)算機(jī)軟件的改變，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量所有變更應(yīng)按書面規(guī)程執(zhí)行，由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)變更分類：評估對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度，必要時(shí)經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)使用/發(fā)現(xiàn)部門：申請變更相關(guān)方：評估與審核，制定實(shí)施計(jì)劃與措施、組織實(shí)施質(zhì)量管理部門：審核與批準(zhǔn)，跟蹤評估影響藥品質(zhì)量的主要因素變更：至少對最初3批產(chǎn)品評估，必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性考察2023/7/2555偏差管理偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等所有偏差均應(yīng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告偏差報(bào)告：任何人偏差分類：評估對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響影響程度偏差調(diào)查與糾正微小偏差：部門，必要時(shí)質(zhì)量部門參與重大偏差：質(zhì)量部門參與偏差記錄、報(bào)告歸檔2023/7/2556產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析目的確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用性發(fā)現(xiàn)不良趨勢，在嚴(yán)重后果發(fā)生前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估與消除確定產(chǎn)品及工藝持續(xù)改進(jìn)的方向2023/7/2557回顧項(xiàng)目原輔料變更穩(wěn)定性考察的結(jié)果及不良趨勢關(guān)鍵中控及產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果退貨、投訴、召回OOS批次及調(diào)查工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施執(zhí)行效果重大偏差調(diào)查及CAPA措施的有效性新批準(zhǔn)和有變更的，應(yīng)當(dāng)完成的工作情況生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法的變更相關(guān)設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)已批準(zhǔn)的注冊或備案的變更委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)技術(shù)合同履行情況自檢有計(jì)劃的、定期對GMP各個(gè)方面進(jìn)行全面檢查保證人員獨(dú)立工作形成自檢記錄及報(bào)告，對發(fā)現(xiàn)的問題提出糾正及預(yù)防措施報(bào)告高層管理人員，獲得支持管理體系及產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)2023/7/2558供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)供應(yīng)商評估、否決，批準(zhǔn)合格供應(yīng)商名單：質(zhì)量管理部門重要職責(zé)建立書面規(guī)程：明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇、質(zhì)量評估方式、標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)程序評估：基于書面資料（資質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)告、樣品等）歷史供貨質(zhì)量回顧現(xiàn)場審計(jì)：關(guān)鍵物料、大宗物料質(zhì)量保證及質(zhì)量控制體系生產(chǎn)條件與生產(chǎn)管理2023/7/2559質(zhì)量控制產(chǎn)品質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)：一般與起始物料和生產(chǎn)工藝有關(guān)(生物制品：Q6B)建立原料藥的雜質(zhì)檔案：已知的、未知的、限度、分析行為表現(xiàn)，定期與以往數(shù)據(jù)比較設(shè)施、儀器人員：經(jīng)檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)，考核合格藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜、操作規(guī)程等工具書文件：標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程（方法、儀器）、相關(guān)記錄等2023/7/2560質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證新方法檢驗(yàn)方法變更法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的方法法規(guī)規(guī)定需驗(yàn)證的方法不需驗(yàn)證的方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)數(shù)據(jù)保存紙質(zhì)數(shù)據(jù)電子數(shù)據(jù)，備份并保證可讀取以便于趨勢分析的方法統(tǒng)計(jì)或保存（檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測、水質(zhì)監(jiān)測）2023/7/2561質(zhì)