抗菌藥物的PDPK培訓(xùn)課件

主要內(nèi)容PK/PD及相關(guān)概念以PK/PD理論優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用PK/PD與重癥感染7/26/20231抗菌藥物的PDPK重視PK/PD理論應(yīng)用的背景全球耐藥菌不斷增加抗生素使用不合理減少和預(yù)防耐藥菌合理應(yīng)用抗生素優(yōu)化抗生素治療策略以PK/PD理論指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用后抗生素時(shí)代到來7/26/20232抗菌藥物的PDPKPK/PD及相關(guān)概念

機(jī)體對藥物的作用屬于藥代動力學(xué)

（PK），包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程PKPD

藥物對機(jī)體(包括病原體)的作用屬于

藥效動力學(xué)(PD),包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD研究是把PK與PD結(jié)合起來研究藥物劑量相對應(yīng)的時(shí)間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物-人體-病原體之間的關(guān)系7/26/20233抗菌藥物的PDPKPK藥代動力學(xué)PD藥效學(xué)吸收分布排泄抗菌效果及抗菌時(shí)間藥理、毒理學(xué)作用感染部位有效濃度和持續(xù)時(shí)間組織和體液中有效濃度和持續(xù)時(shí)間血漿有效濃度和持續(xù)時(shí)間抗生素劑量PK與PD間的聯(lián)系7/26/20234抗菌藥物的PDPKPK的主要參數(shù)峰濃度(Cmax)：

藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC）

反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量，代表藥物的生物利用度表觀分布容積(Vd)是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān)藥物的消除半衰期

(T1/2)清除率(CL)7/26/20235抗菌藥物的PDPKPD的主要參數(shù)最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細(xì)菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度T>MIC表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間%T>MIC表示血藥濃度大于MIC維持時(shí)間（h）占2次給藥間隔時(shí)間的百分比防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍7/26/20236抗菌藥物的PDPKPD的主要參數(shù)抗菌素后效應(yīng)(PAE)：

指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PAE在設(shè)計(jì)合理給藥方案時(shí)具有重要參考價(jià)值

適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法

7/26/20237抗菌藥物的PDPK8藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)Vd(表觀分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)MPC(防耐藥突變濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%T>MIC抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一7/26/20238抗菌藥物的PDPK抗菌藥物的PK/PD分類時(shí)間依賴性抗菌素當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加評價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC

T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好7/26/20239抗菌藥物的PDPK濃度依賴性抗菌素

其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切評價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為

Cmax/MICAUC/MIC(AUIC)等

7/26/202310抗菌藥物的PDPK時(shí)間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素這類藥物呈時(shí)間依賴性，但PAE較長主要評價(jià)指標(biāo)是AUC／MIC7/26/202311抗菌藥物的PDPK多數(shù)β-內(nèi)酰胺類多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素等主要參數(shù)AUC/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MIC主要參數(shù)AUC/MIC阿奇霉素萬古霉素氟康唑等氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑等時(shí)間依賴且PAE較長抗菌作用與和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度與時(shí)間有關(guān)，且PAE較長時(shí)間依賴性濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD分類7/26/202312抗菌藥物的PDPK7/26/202313抗菌藥物的PDPK以PK/PD理論優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物三角理論7/26/202314抗菌藥物的PDPKPK／PD是將藥動學(xué)和體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原--人體--藥物三者之間相互關(guān)系根據(jù)抗菌藥物的PK／PD制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細(xì)菌耐藥防止毒副作用7/26/202315抗菌藥物的PDPK時(shí)間依賴性抗菌素的應(yīng)用這類藥物療效的評價(jià)參數(shù)為T>MIC(或%T>MIC）要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上，維持的時(shí)間即濃度在MIC以上的時(shí)間甚為關(guān)鍵在一般情況下，在臨床當(dāng)40％～60％時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳，但不同的藥物各有差異7/26/202316抗菌藥物的PDPK總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加TAM％（%T>MIC)可獲得更高的細(xì)菌學(xué)療效7/26/202317抗菌藥物的PDPK7/26/202318抗菌藥物的PDPKβ-內(nèi)酰胺類抗菌藥物此類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)類等β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的T>MIC至少應(yīng)為給藥間歇時(shí)間的40％～50％才能達(dá)到最佳的殺菌效果因此，此類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間來增加T>MIC，以達(dá)到更佳的治療效果但是還需考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每12～24h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度7/26/202319抗菌藥物的PDPKβ-內(nèi)酰胺類抗菌藥物碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又存在PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)理論上可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間可以得到更好的治療效果有研究表明，持續(xù)24小時(shí)靜滴某些β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可取得更好的治療效果，但藥物的理化穩(wěn)定性問題限制了其臨床上的應(yīng)用7/26/202320抗菌藥物的PDPK7/26/202321抗菌藥物的PDPKβ-內(nèi)酰胺類抗菌藥物增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好頭孢哌酮/舒巴坦使用劑量基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算7/26/202322抗菌藥物的PDPK大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物此類藥物從分類上基本屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評價(jià)參數(shù)為T>MICT>MIC為40％～50％時(shí)可以獲得理想的療效需要每日分次給藥7/26/202323抗菌藥物的PDPK新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低組織半衰期較長，并且有較長的PAEPK/PD參數(shù)為AUC/MIC可每日給藥一次7/26/202324抗菌藥物的PDPK濃度依賴性抗菌素的應(yīng)用包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素B等其對致病菌的殺菌活性取決于峰濃度可以通過提高Cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān)多數(shù)藥物具有較長的PAE該類藥物的PK/PD特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法7/26/202325抗菌藥物的PDPK氟喹諾酮類抗菌藥物Cmax/MIC和AUC/MIC為預(yù)測其療效的重要參數(shù)當(dāng)Cmax/MIC>8或者AUC/MIC>100時(shí)，該類藥物細(xì)菌學(xué)療效較好多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長的PAE和較高的組織濃度多數(shù)給藥方案為日劑量分1-2次給藥7/26/202326抗菌藥物的PDPK此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時(shí)，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株目前國內(nèi)左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行IDSA(2007版)CAP將左氧氟沙星劑量提升至750mg，仍作為治療CAP的一線藥物之一7/26/202327抗菌藥物的PDPK氨基糖苷類抗生素主要PK/PD參數(shù)為Cmax／MIC在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax

，從而使Cmax／MIC比值增大，提高臨床療效7/26/202328抗菌藥物的PDPK氨基糖苷類抗生素在不良反應(yīng)方面，日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率因?yàn)槎伱?xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程此類藥物的PAE也具有濃度依賴性高濃度不易選擇耐藥但要注意Cmax不可超過最低毒性劑量7/26/202329抗菌藥物的PDPK時(shí)間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素萬古霉素萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時(shí)間（T>MIC）有關(guān)但其有較長的PAE和半衰期動物感染模型和臨床PK/PD研究結(jié)果顯示以AUC/MIC為參數(shù)預(yù)測萬古霉素的抗菌療效更合適目前給藥方法為：萬古霉素2.0g/d,0.5q6h或

1.0q12h需要維持血藥谷濃度，避免誘導(dǎo)耐藥7/26/202330抗菌藥物的PDPKPK/PD優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點(diǎn)時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的分類是相對的，任何抗菌藥物的臨床效應(yīng)都離不開藥物作用的時(shí)間與濃度時(shí)間依賴性抗菌藥物必須在一定濃度的基礎(chǔ)上，血藥濃度應(yīng)在MIC的4-5倍濃度依賴性抗菌藥物與AUC有很大的相關(guān)性無論時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物都與PAE有密切關(guān)系7/26/202331抗菌藥物的PDPKPK/PD優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點(diǎn)MIC是反映抗菌藥物對病原菌體外抗菌活性的主要定量參數(shù)，但不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌活性變化的時(shí)間過程抗菌藥物敏感性折點(diǎn)主要是根據(jù)血藥濃度、體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和一些其他因素計(jì)算出來，再經(jīng)過一定臨床驗(yàn)證得到的我們知道測定MIC，知道計(jì)算血藥濃度，可如果感染不在血液，而在組織中，應(yīng)怎樣處理？如果可能，應(yīng)努力做到感染組織的治療藥物濃度監(jiān)測7/26/202332抗菌藥物的PDPK

PK/PD理論應(yīng)用于抗感染個(gè)體化治療難度比較大患者間個(gè)體差異的存在不同疾病之間的差別不同器官功能狀態(tài)之間的差別不同地域研究的結(jié)果不盡相同在個(gè)體化用藥和規(guī)范化用藥之間，有時(shí)候會出現(xiàn)矛盾，這時(shí)就需要進(jìn)行權(quán)衡和評估

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點(diǎn)7/26/202333抗菌藥物的PDPKPK/PD與重癥感染

重癥感染的特點(diǎn)血液動力學(xué)發(fā)生改變（如休克等）導(dǎo)致表觀分布容積（Vd）的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能改變導(dǎo)致藥物清除率（CL）的變化免疫功能失調(diào)有MDR病原菌感染的傾向PK/PD在一般患者與重癥感染患者中存在差異7/26/202334抗菌藥物的PDPKPK/PD在膿毒癥中的變化目前我們獲得的PK/PD參數(shù)大部分來源于健康志愿者膿毒癥患者的各種病理生理狀態(tài)（例如肝腎功能不全、組織低灌注等等）可能已經(jīng)改變了藥物的PK/PD狀況最主要的PK變化是表觀分布容積（Vd)和清除率（CL）不同程度膿毒癥的PK（Vd和CL)也不盡相同膿毒癥早期重度膿毒癥膿毒癥休克7/26/202335抗菌藥物的PDPK7/26/202336抗菌藥物的PDPK膿毒癥的抗生素使用調(diào)整抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)：

LD=Vd×Ct（目標(biāo)藥物濃度），單獨(dú)依賴于藥物的Vd，與肝、腎功能無關(guān)膿毒癥早期Vd通常增加膿毒癥早期抗生素負(fù)荷劑量應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量

7/26/202337抗菌藥物的PDPK膿毒癥的抗生素使用調(diào)整抗生素的最佳維持劑量肝腎