Z-注射用奧馬珠單抗說(shuō)明書

核準(zhǔn)日期：年 月 日注射用奧馬珠單抗說(shuō)明書請(qǐng)認(rèn)真閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警 告/或喉嚨或舌頭的血管性水腫。過(guò)敏反響可發(fā)生于首次注射后，但也可在治療一年后發(fā)生。本品注射后需要在適宜的時(shí)間內(nèi)親熱觀看患者，并做好處理嚴(yán)峻過(guò)敏反響的預(yù)備。告知患者過(guò)敏反響的常見病癥和體征，提示消滅相關(guān)病癥應(yīng)馬上就醫(yī)?！舅幤访Q】通用名稱：注射用奧馬珠單抗商品名稱：茁樂(lè)?/Xolair?英文名稱：OmalizumabforInjection漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongAomazhudankang【成份】活性成份為奧馬珠單抗。奧馬珠單抗為承受基因重組技術(shù)以中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的人免疫球蛋白E人源化單克隆抗體。分子構(gòu)造：奧馬珠單抗由兩條450-或451個(gè)氨基酸殘基組成的重鏈和兩個(gè)218個(gè)氨基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的Asn301低聚糖鏈。分子量：約為150,000道爾頓。凍干粉輔料：蔗糖，L-組氨酸，L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯20。稀釋液：滅菌注射用水。125mg/mL〔150mg溶于1.2mL溶劑〕?！拘誀睢?jī)龈善窞榘咨令惏咨珘K狀疏松體，復(fù)溶后為澄清至乳光液體。【適應(yīng)癥】注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE〔免疫球蛋白E〕介導(dǎo)的哮喘患者〔見【用法用量】〕。本品適用于成人和青少年〔12歲及以上〕患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效吸入-品能降低這些患者的哮喘加重率。【規(guī)格】150mg/瓶?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)由具有診斷和治療中至重度持續(xù)性哮喘閱歷的醫(yī)生使用。1頁(yè)/17頁(yè)1/17用量依據(jù)基線IgE〔IU/mL，治療開頭前測(cè)定〕和體重〔kg〕，確定本品適宜的給藥劑量和給藥頻率。開頭給藥前，應(yīng)承受市售血清總IgE測(cè)定產(chǎn)品檢測(cè)患者IgE水平，以確定給藥劑量。依據(jù)上述測(cè)定結(jié)果，每次給藥劑量為75-600mg，依據(jù)需要分1-4次注射。IgE水平低于76IU/ml的患者獲益不明顯。對(duì)于IgE水平低于76IU/ml的成人和青少年，在開頭治療前，處方醫(yī)生應(yīng)確認(rèn)體外測(cè)定〔RAST〕結(jié)果已明確其對(duì)常年性過(guò)敏原過(guò)敏。表1為換算表，表2和表3為成人和青少年〔12歲及以上〕的劑量確定表?；€IgE水平或體重〔kg〕在給藥劑量表范圍外的患者，不應(yīng)賜予本品治療。本品最大推舉給藥劑量為600mg，每2周給藥一次。表1：每次給藥時(shí)，給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積的換算給藥劑量〔mg〕注射次數(shù)〔瓶數(shù)〕a

總注射體積〔mL〕7510.615011.222521.830022.437533.045033.652544.260044.8a本品一瓶的最大給藥體積為1.2ml,相當(dāng)于150mg奧馬珠單抗(見【用法用量】項(xiàng)下使用和處理指導(dǎo)原則)；0.6ml給藥體積相當(dāng)于75mg奧馬珠單抗。表2：每4周給藥一次，以皮下注射方式每4周注射本品一次〔劑量單位：mg/次〕體重(kg)基線IgE>90->125-(IU/mL)20-25>25-30>30-40>40-50>50-60>60-70>70-80>80-9012515030-100757575150150150150150300300>100-200150150150300300300300300450600>200-300150150225300300450450450600>300-400225225300450450450600600>400-500225300450450600600>500-6003003004506006002頁(yè)/17頁(yè)2/17>600-700>700-800>800-900>900-1000>1000-1100

300 450 600

每?jī)芍芙o藥一次：見表3表3： 每2周給藥一次，以皮下注射方式每2周注射本品一次〔劑量單位：mg/次〕體重(kg)基線IgE基線IgE>90->125-(IU/mL)20-25>25-30>30-40>40-50>50-60>60-70>70-80>80-9012515030-10042>100-200>200-300375>300-400450525>400-500375375525600>500-600375450450600>600-700225375450450525>700-800225225300375450450525600>800-900225225300375450525600>900-2253003754505256001000>1000-2253003754506001100>1100-300300450525600禁用-尚未獲得推舉給藥劑量數(shù)據(jù)1200>1200-1300300375450525>1300-1500300375525600治療療程、監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整本品用于長(zhǎng)期治療。臨床試驗(yàn)證明，至少經(jīng)過(guò)12-16周應(yīng)用本品治療后，才能顯示出有16周時(shí)，應(yīng)由患者的主治醫(yī)師對(duì)患者的治療有效性進(jìn)展評(píng)價(jià)，以確定是否連續(xù)16周后或后續(xù)治療中，應(yīng)依據(jù)總體哮喘掌握效果是否消滅顯著改善，打算是否連續(xù)應(yīng)用本品的治療。中止本品治療通常會(huì)導(dǎo)致游離IgE水平恢復(fù)至較高水平和相關(guān)病癥的復(fù)發(fā)。治療期間總3頁(yè)/17頁(yè)3/17IgE水平上升，且治療中止一年內(nèi)總IgE仍維持高水平。因此，不能依據(jù)本品治療期間重測(cè)得的IgE水平重確定本品的給藥劑量。治療中斷缺乏一年時(shí)，給藥劑量確實(shí)定應(yīng)以首次劑量確定時(shí)測(cè)得的血清IgE水平為依據(jù)。只有當(dāng)本品治療已經(jīng)中斷一年或以上時(shí)，才可以依據(jù)重測(cè)得的總血清IgE水平確定給藥劑量。當(dāng)體重發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量〔2和用法僅供皮下注射使用。不得承受靜脈注射或肌肉注射給藥方法。在上臂的三角肌區(qū)進(jìn)展皮下注射給藥。假設(shè)因一些緣由不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿部注射給藥?；颊咦孕凶⑸浔酒返拈啔v有限。所以，本品僅供醫(yī)療保健專業(yè)人員給藥。使用和處理指導(dǎo)原則凍干產(chǎn)品需要15~20分鐘方可溶解，有時(shí)可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。完全復(fù)溶的產(chǎn)品應(yīng)澄清或略顯不透亮，可能在瓶的邊緣有少量氣泡或泡沫。由于復(fù)溶產(chǎn)品具有肯定的粘度，所以在從注射器中排解空氣或過(guò)量溶液前，必需從瓶中留神取出全部產(chǎn)品，以得到1.2mL注射液。制備本品150mg瓶裝制劑的皮下注射液，請(qǐng)遵照以下要求操作：用配備大內(nèi)徑〔18號(hào)〕針頭的注射器從安瓿瓶中抽取1.4mL滅菌注射用水。將瓶直立于平面上，使用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌方法將針頭插入瓶中，將滅菌注射用水直接注射進(jìn)裝有凍干粉的瓶中。保持瓶直立，用力旋動(dòng)以使瓶中液體呈漩渦狀〔不得振蕩〕約1分鐘，均勻潤(rùn)濕粉4頁(yè)/17頁(yè)4/17末。為了幫助溶解，在完成第3步后，約每5分鐘輕輕旋動(dòng)瓶身5～10秒，溶解全部殘留固體。*20分鐘以上粉末才能完全溶解。假設(shè)消滅這種狀況，重復(fù)4步，至溶液中無(wú)凝膠樣可見顆粒。產(chǎn)品完全溶解時(shí)，溶液中應(yīng)無(wú)凝膠樣可見顆粒。瓶邊緣有小氣泡或泡沫屬正常現(xiàn)象。復(fù)溶產(chǎn)品為澄清或略顯不透亮溶液。假設(shè)溶液中存在固體顆粒，不得使用。將瓶倒置至少15s，使溶液流向瓶塞處。使用配備大內(nèi)徑18號(hào)針頭的的3mL注射器，將針頭插入倒置的瓶中。保持安瓿瓶倒置，注射器抽取溶液時(shí)，針尖置于瓶塞內(nèi)溶液的最底端。從瓶中取出針頭前，將注射器內(nèi)芯始終拉到注射器桶的末端，以保證從倒置瓶中取出全部溶液。用25號(hào)針頭替換18號(hào)的針頭，以進(jìn)展皮下注射。排出空氣、大氣泡和任何過(guò)量溶液，獲得所需的1.2mL劑量藥物。一薄層小氣泡可能殘留在注射器溶液的頂端。因溶液略有粘性，可能需要5-10秒完成皮下注射。5頁(yè)/17頁(yè)5/17在上臂的三角肌區(qū)域或大腿部進(jìn)展皮下注射給藥，留意避開蕁麻疹病灶。從微生物角度來(lái)說(shuō)，本品復(fù)溶后應(yīng)馬上使用〔參見【有效期】〕。依據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求，對(duì)于任何未使用的藥物或廢棄材料需要進(jìn)展處理。特別人群腎損害或肝損害尚未爭(zhēng)論肝腎功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在臨床劑量水平，本品主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)〔RES〕去除，而不太可能受腎或肝損害影響。盡管無(wú)特別的劑量調(diào)整建議，在上述患者中應(yīng)慎重使用本品〔參見【留意事項(xiàng)】〕?！静涣挤错憽堪踩蕴卣鞯目偨Y(jié)12歲和12歲以上成人和青少年患者臨床試驗(yàn)期間，最常見不良反響為頭痛和注射部位不良反響，包括注射部位苦痛、腫脹、紅斑和瘙癢。6至<12歲兒童臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反響為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反響多為輕度或中度。不良反響列表表4依據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了本品治療過(guò)敏性哮喘的安全性總?cè)巳涸谂R床爭(zhēng)論中的不良反響。各發(fā)生率類型中不良反響按嚴(yán)峻性遞減挨次列出。發(fā)生頻率分類定義：格外常見〔≥1/1≥1/100至<1/1，偶見0至<1/10≥1/10,000至<1/1,00〕，格外罕見<1/10,00〕為未知〔不能依據(jù)已有數(shù)據(jù)預(yù)估〕。6頁(yè)/17頁(yè)6/17表4： 不良反響感染與侵染偶見罕見血液與淋巴系統(tǒng)疾病未知免疫系統(tǒng)疾病罕見未知神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見偶見血管疾病偶見呼吸、胸部和縱隔疾病偶見罕見胃腸道疾病常見偶見皮膚和皮下組織疾病偶見罕見肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病罕見未知全身性疾病和用藥部位不適格外常見常見偶見*：在6至<12歲兒童中格外常見**：6至<12歲兒童特別關(guān)注的安全性特征介紹

咽炎寄生蟲感染特發(fā)性血小板削減癥包括重度病例過(guò)敏反響和其它嚴(yán)峻過(guò)敏性疾病，產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體血清病可包括發(fā)熱和淋巴結(jié)病頭痛*暈厥、感覺特別、嗜睡、頭暈體位性低血壓、潮紅過(guò)敏性支氣管痙攣、咳嗽咽喉水腫過(guò)敏性肉芽腫性血管炎〔即Churg-Strauss綜合征〕上腹痛**消化不良體征和病癥、腹瀉、惡心光敏性、蕁麻疹、皮疹、瘙癢血管性水腫脫發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)腫脹發(fā)熱**注射部位不良反響，如腫脹、紅斑、苦痛、瘙癢流感樣疾病、胳膊腫脹，體重增加、疲乏7頁(yè)/17頁(yè)7/17免疫系統(tǒng)疾病具體信息參見【留意事項(xiàng)】。動(dòng)脈血栓栓塞大事〔ATE〕ATE的數(shù)目存在不均衡性。復(fù)合終點(diǎn)ATE的定義包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心血管病因死亡〔包括緣由不明的死亡〕000患者年的ATE發(fā)生率為7.52〔115/15,286患者年〕，5.12〔51/9,963患者年〕。在基線心血管風(fēng)險(xiǎn)因素多變量分析中，風(fēng)險(xiǎn)比為1.32〔95%置信區(qū)間為0.91-1.91〕。在另一項(xiàng)匯總的臨床試驗(yàn)分析中，包括全部隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照、為期8周或以上的臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用本品治療1000患者年的ATE發(fā)生率是2.69〔5/1,856患者年〕，比照組2.38〔比率比1.13,95%0.24-5.7。血小板臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)低于正常試驗(yàn)室范圍下限。這些變化均與出血發(fā)作或血紅蛋白削減無(wú)關(guān)。同非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中〔參見【藥理毒理】〕結(jié)果相像，即使上市后報(bào)告了零散的特發(fā)性血小板削減癥病例包括重度病例，在人類〔6歲以上患者〕中也未報(bào)告血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性下降。寄生蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)慢性蠕蟲感染的過(guò)敏患者中，勸慰劑比照試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，本品治療時(shí)感染發(fā)生率略有增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。感染病程、嚴(yán)峻程度和治療應(yīng)答均不變〔參見【留意事項(xiàng)】〕。系統(tǒng)性紅斑狼瘡在中至重度哮喘患者和CSU患者的臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告中有系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔SLE〕病例的報(bào)道。但SLE的發(fā)病機(jī)理尚不明確。嚴(yán)峻過(guò)敏反響500,000患者年的暴露量中觀看到的嚴(yán)峻過(guò)敏性反響總數(shù)，0.2%。與本品無(wú)關(guān)的嚴(yán)峻過(guò)敏反響病史可能是使用本品后消滅嚴(yán)峻過(guò)敏反響的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。惡性腫瘤12歲和12歲以上成人和青少年的初始臨床試驗(yàn)中，活性藥物治療組和比照組在腫瘤發(fā)病方面存在一些不均衡?；钚运幬锖捅日战M中覺察的病例數(shù)為偶見〔<l/100〕。后續(xù)一項(xiàng)觀看性爭(zhēng)論比較了5年內(nèi)5,007名奧馬珠單抗治療患者和2,829名非奧馬珠單抗治療患者，原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率分別為16.01/1,000患者年〔295/18,426患者年〕和19.07/1000患者年〔190/9,963患者年〕，該結(jié)果并不能說(shuō)明惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加〔0.84，95%置信區(qū)間，0.62-1.13〕4,254名奧馬珠單抗治療患者和3,178名勸慰劑治療患者，進(jìn)一步分析覺察，治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率4.14/1,000患者年〔14/3,382患者年〕，勸慰劑治療患者為4.45/1000患者年〔11/2,474患者年〕〔比率8頁(yè)/17頁(yè)8/17比為0.93，95%置信區(qū)間0.39-2.27〕，說(shuō)明奧馬珠單抗治療與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)上升無(wú)關(guān)。奧馬珠單抗臨床試驗(yàn)工程中惡性腫瘤的實(shí)測(cè)總發(fā)生率與一般人群報(bào)告的全都。【禁忌】對(duì)本品活性成份或者其他任何輔料有過(guò)敏反響者禁用?！玖粢馐马?xiàng)】一般說(shuō)明本品不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。尚未在高免疫球蛋白E綜合征、過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過(guò)敏反響〔包括由食物過(guò)敏、特異性皮炎或過(guò)敏性鼻炎引起的過(guò)敏反響〕的患者中進(jìn)展本品爭(zhēng)論。因此本品不適用于治療上述疾病。本品尚未對(duì)自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進(jìn)展治療的爭(zhēng)論〔參見【用法用量】〕。該患者人群應(yīng)慎用本品。建議不要在開頭本品治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)視下削減糖皮質(zhì)激素的用量，可漸漸降低劑量。對(duì)操作人員的建議僅可以承受皮下注射給藥方法，不得承受靜脈注射或肌肉注射給藥方法。免疫系統(tǒng)疾病I型變態(tài)反響本品治療時(shí)可能消滅I型局部或全身變態(tài)反響〔包括過(guò)敏性反響和過(guò)敏性休克〕，長(zhǎng)期2小時(shí)內(nèi)消滅，但有一些反響發(fā)生在2小時(shí)以后，甚至發(fā)生在注射24小時(shí)后。因此，使用本品治療后，患者應(yīng)始終有急救用治療過(guò)敏反響的藥品。應(yīng)告知患者可能消滅此類反響，假設(shè)發(fā)生過(guò)敏反響，應(yīng)馬上尋求醫(yī)療救助。臨床試驗(yàn)中極少消滅過(guò)敏反響〔參見【不良反響】〕。在少量臨床試驗(yàn)患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體〔參見【不良反響】〕。尚未完全了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。血清病在人源化單克隆抗體〔包括奧馬珠單抗〕治療患者中，消滅血清病和血清病樣反響〔遲發(fā)的III型變態(tài)反響〕?？赡艿牟±砩韺W(xué)機(jī)制包括因消滅抗奧馬珠單抗的抗體而導(dǎo)致免疫-5天。血清病病癥包括關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹〔蕁麻疹或其它類型皮疹〕、發(fā)熱和淋巴結(jié)病。抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防和治療該疾病，應(yīng)建議患者報(bào)告任何可疑病癥。9頁(yè)/17頁(yè)9/17Churg-Strauss綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征重度哮喘患者很少消滅全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征或過(guò)敏性嗜酸性肉芽腫性血管炎〔Churg-Strauss綜合征〕，常用全身性糖皮質(zhì)激素治療上述病癥。在罕見狀況下，抗哮喘藥物〔包括奧馬珠單抗〕治療患者存在或消滅全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管炎。這些大事通常與口服糖皮質(zhì)激素劑量下降有關(guān)。在這些患者中，醫(yī)生應(yīng)警覺患者消滅顯著嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管炎性皮疹、肺部病癥加重、鼻旁竇特別、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病。重度病例中消滅上述免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)停頓本品治療。寄生蟲〔蠕蟲〕感染IgE可能參與一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。在慢性高風(fēng)險(xiǎn)蠕蟲感染患者中，其過(guò)敏患者的勸慰劑比照試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，本品治療時(shí)感染治療的療程、嚴(yán)峻程度和治療應(yīng)答均無(wú)變化，但感染率略有增加。在全部臨床工程中沒有設(shè)計(jì)檢測(cè)該項(xiàng)疾病，且蠕蟲病的發(fā)生率低1/1000。但是，蠕蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)慎重用藥，特別是到蠕蟲感染盛行的地區(qū)旅行時(shí)。假設(shè)患者對(duì)推舉的抗蠕蟲治療沒有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用本品。對(duì)駕駛和操作機(jī)器力量的影響本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械的力量沒有影響或影響可以無(wú)視不計(jì)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】有生育力量婦女對(duì)于有生育力量婦女沒有特別建議。妊娠關(guān)于孕婦應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物爭(zhēng)論說(shuō)明，本品對(duì)生殖系統(tǒng)毒性均未產(chǎn)生直接或間接的有害作用〔參見【藥理毒理】〕。本品可通過(guò)胎盤屏障，尚不確定對(duì)胎兒是否有潛在損害。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，本品治療與年齡依靠的血小板計(jì)數(shù)下降有關(guān)，在幼年動(dòng)物中對(duì)本品治療更為敏感〔參見【藥理毒理】〕。除非確實(shí)必需，否則妊娠期間不應(yīng)使用本品。哺乳尚不明確本品是否分泌至人乳汁中。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的資料顯示本品可分泌至乳汁中〔參見【藥理毒理】〕，不能排解對(duì)生/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在哺乳期間不應(yīng)賜予本品治療。生育力未獲得本品相關(guān)的人類生育力數(shù)據(jù)。在特地設(shè)計(jì)的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的非臨床生育力爭(zhēng)論〔包括交配爭(zhēng)論〕75mg/kg的本品后，雄性和雌性動(dòng)物的生育力均未覺察損害。此外，在各項(xiàng)非臨床遺傳毒性爭(zhēng)論中未覺察遺傳毒性作用〔參見【藥理毒理】〕?！緝和盟帯可形疵鞔_本品在兒童人群(12歲以下)中應(yīng)用的有效性和安全性。10頁(yè)/17頁(yè)10/17尚未在6歲以下兒童患者中進(jìn)展本品的臨床試驗(yàn)。本品在6-11歲的兒童患者的臨床試驗(yàn)主要在高加索人群中進(jìn)展?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊?65歲及以上)使用本品的數(shù)據(jù)有限，但無(wú)證據(jù)說(shuō)明老年患者需要的劑量不同于65歲以下成人患者。【藥物相互作用】由于一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答可能涉及IgE，本品可能間接降低治療蠕蟲或其他寄生蟲感染藥物的療效〔參見【留意事項(xiàng)】〕。本品的去除不涉及細(xì)胞色素P450酶、外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和蛋白結(jié)合機(jī)制，因此藥物之間相互作用可能性很小。尚未進(jìn)展本品與其他藥品或疫苗相互作用的爭(zhēng)論。沒有藥理學(xué)數(shù)據(jù)推想哮喘常用治療藥物與本品有相互作用。臨床爭(zhēng)論中，本品常與吸入型或口服糖皮質(zhì)激素、吸入型短效和長(zhǎng)效β感動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿和口服抗組胺藥聯(lián)合治療?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示本品與其它常用哮喘治療藥物合用時(shí)安全性發(fā)生轉(zhuǎn)變。本品與特異性免疫療法〔低敏療法〕聯(lián)用的數(shù)據(jù)有限。【藥物過(guò)量】尚未確定本品的最大耐受劑量。對(duì)患者單次靜脈注射4,000mg藥物，無(wú)劑量限制性毒性反響。20周內(nèi)患者的最高累積劑量為44,000mg，該劑量未導(dǎo)致任何急性不良反響。假設(shè)疑心藥物過(guò)量，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的特別體征或病癥。應(yīng)馬上進(jìn)展適當(dāng)?shù)闹委?。【臨床試驗(yàn)】最初承受五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照、多中心試驗(yàn)用于評(píng)估本品的安全性和有效性。爭(zhēng)論008和009爭(zhēng)論008和009中，篩選時(shí)中至重度哮喘患者的第一秒用力呼氣容積〔FEV1〕為估量40%-80%。β2受體感動(dòng)劑治療后，全部患者的FEV1至少改善為12%。全部患者承受吸入型糖皮質(zhì)激素〔ICS〕和短效β2感動(dòng)劑治療后仍有病癥。排解承受其它伴隨用藥的患者，并且患者在爭(zhēng)論中也不允許承受額外的掌握哮喘藥物的治療。排解目前吸煙的患者。每項(xiàng)爭(zhēng)論中均包括導(dǎo)入期，以穩(wěn)定轉(zhuǎn)化至常用ICS〔二丙酸倍氯米松〕，之后隨機(jī)承受本品或勸慰劑治療。患者承受16周本品治療，其中糖皮質(zhì)激素劑量不變，除非急性加重需12周的ICS下降期，期間嘗試逐步降低ICS劑量。對(duì)爭(zhēng)論期間穩(wěn)定期和類固醇劑量下降期中各組每例患者的哮喘加重次數(shù)分布進(jìn)展單獨(dú)分析。爭(zhēng)論008和009中，應(yīng)用本品治療組的每例患者哮喘加重次數(shù)低于勸慰劑組患者〔表5。11頁(yè)/17頁(yè)11/17在這些爭(zhēng)論中還評(píng)估了呼氣容積FE〕。爭(zhēng)論0086。爭(zhēng)論009類固醇穩(wěn)定期，和爭(zhēng)論008、爭(zhēng)論0096中結(jié)果相像。5008009中各期每例患者哮喘發(fā)作頻率類固醇穩(wěn)定期〔16周〕奧馬珠單抗?fàn)幷?08勸慰劑奧馬珠單抗?fàn)幷?09勸慰劑每例患者哮喘加重N=268N=257N=274N=272085.8%76.7%87.6%69.9%111.9%16.7%11.3%25.0%≥22.2%6.6%1.1%5.1%P值0.005<0.001哮喘加重平均數(shù)/患0.20.30.10.4者類固醇下降期〔12周〕奧馬珠單抗勸慰劑奧馬珠勸慰劑單抗每例患者哮喘加重N=268N=257N=274N=272078.7%67.7%83.9%70.2%119.0%28.4%14.2%26.1%≥22.2%3.9%1.8%3.7%P值0.004<0.001哮喘加重平均數(shù)/患0.20.40.20.3者表6： 爭(zhēng)論008類固醇穩(wěn)定期中哮喘病癥和肺功能奧馬珠單抗勸慰劑奧馬珠單抗勸慰劑N=268aN=257a平均值中位值變化平均值中位變化基線〔16周〕基線〔基線至第16周〕12頁(yè)/17頁(yè)12/17哮喘病癥總評(píng)分夜間哮喘評(píng)分日間哮喘評(píng)分FEV1預(yù)期值〔%〕

4.31.22.368

-1.5b-0.4b?-0.9b3b

4.21.12.368

-1.1b-0.2b-0.6b?0b哮喘病癥量表：總評(píng)分為0〔最小〕至9〔最大〕；0〔最小〕至4〔最大病癥〕。a奧馬珠單抗組中可分析患者數(shù)目為255-258例，勸慰劑治療組為238-239例。b比較奧馬珠單抗和勸慰劑p<0.0011爭(zhēng)論011在中至重度哮喘患者中進(jìn)展，對(duì)篩選時(shí)的FEV1沒有限制，與爭(zhēng)論008和009不同，允許承受長(zhǎng)效β2感動(dòng)劑治療?；颊叱惺苤辽?000μg/天丙酸氟替卡松治療，亞組患者還可承受口服糖皮質(zhì)激素治療。排解承受其它伴隨用藥的患者，并且患者在爭(zhēng)論中也不允許承受額外的掌握哮喘藥物的治療。排解目前吸煙的患者。爭(zhēng)論中均包括導(dǎo)入期，以到達(dá)常用ICS〔丙酸氟替卡松〕的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化，之后隨機(jī)承受本品或勸慰劑治療。依據(jù)僅使用ICS或同時(shí)使用ICS和口服類固醇對(duì)患者進(jìn)展分層?；颊叱惺鼙酒分委?6周，除非急性加重需要增加糖皮質(zhì)激素劑量外，糖皮質(zhì)激素劑量不變。之后16ICSICS或口服類固醇劑量。治療完畢時(shí)，本品治療患者的吸入型糖皮質(zhì)激素劑量下降百分比顯著大于勸慰劑患者〔中位值60%vs.50，p=0.00。應(yīng)用本品治療患者中哮喘加重次數(shù)與勸慰劑治療患者相像〔表7〕。未能觀看到治療有效性的結(jié)果可能與患者的人群有差異〔與爭(zhēng)論008和009相比〕，爭(zhēng)論樣本量缺乏以檢測(cè)出對(duì)哮喘加重的治療效果。表7： 各亞組和爭(zhēng)論011各期中，哮喘加重患者的百分比僅吸入治療

類固醇穩(wěn)定期〔16周〕

口服+吸入奧馬珠單抗N=126≥1加重發(fā)作差異 15.9%

0.9〔-9.7,13.7〕

勸慰劑N=12015.0%

奧馬珠單抗N=5032.0%

9.8〔-10.5,31.4〕

勸慰劑N=4522.2%類固醇下降期〔16周〕奧馬珠 勸慰劑13頁(yè)/17頁(yè)13/17

奧馬珠 勸慰劑單抗N=120單抗N=45N=126N=50≥1加重差異的患 22.2%26.7%42.0%42.2%者%〔95%CI〕-4.4〔-17.6,7.4〕-0.2〔-22.4,20.1〕全部三項(xiàng)爭(zhēng)論〔008，009和011〕中，用于本品治療的患者〔隨機(jī)化時(shí)FEV1>80%〕中未覺察哮喘加重率下降。在需要口服類固醇維持治療的患者中未覺察哮喘加重率下降。爭(zhēng)論2304在405例同時(shí)患有過(guò)敏性哮喘和常年性過(guò)敏性鼻炎的患者中證明白本品的安全性和有效性。入選患者同時(shí)患有病癥性過(guò)敏性哮喘和常年性過(guò)敏性鼻炎?；颊叱惺?8周≥400μg布地奈德都保的附加療法?？沙惺芪胄烷L(zhǎng)效β2感動(dòng)劑〔39%〕和糖皮質(zhì)激素鼻用制劑〔17%〕治療。爭(zhēng)論2304的共同主要終點(diǎn)是哮喘加重率〔需要全身糖皮質(zhì)激素或雙倍于患者基線布地奈德劑量治療的哮喘加重〕，和哮喘、鼻炎特定生活質(zhì)量評(píng)估后各治療組在治療完畢時(shí)相對(duì)基線改善≥1.0的患者比例〔Juniper生活質(zhì)量評(píng)估〕。本品治療患者的哮喘加重率顯著低于勸慰劑治療患者〔20.6%奧馬珠單抗vs30.1%勸慰劑，p=0.02〕，≥1.0分的患者比例顯著高于勸慰劑治療組〔57.7%奧馬珠單抗vs40.6%勸慰劑，p<0.0001〕。本品治療患者消滅的哮喘加重率下降和生活質(zhì)量改善，與勸慰劑相比，在鼻炎和哮喘病癥、肺功能方面也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。為期28周的爭(zhēng)論2306419例重度過(guò)敏性哮喘12-79歲〕、肺功能降低FE1：占估量值40-80%〕和>1,000μgICS〔二丙酸倍氯米松，或相當(dāng)量〕+β2感動(dòng)劑治療對(duì)哮喘病癥掌握較差的患者中，證明白本品的有效性和安全性。入選患者有既往消滅屢次需要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重，或在過(guò)去一年高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2感動(dòng)劑持續(xù)治療時(shí)仍舊因重度哮喘加重入院治療或急診治療。將皮下賜予本品或勸慰劑治療作為>1,000μg〔或相當(dāng)量〕ICS+長(zhǎng)效β2感動(dòng)劑的附加療法。可口服糖皮質(zhì)激素〔22%〕、茶堿〔27%〕和抗白三烯〔35%〕維持治療。治療期間，并未轉(zhuǎn)變哮喘治療伴隨用藥。主要終點(diǎn)是需要大量全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19%〔p=0.153〕。對(duì)本品進(jìn)展進(jìn)一步評(píng)估，說(shuō)明重度哮喘加重〔患者肺功能下降至低60%本人最正確值，需要全身糖皮質(zhì)激素治療〕、哮喘有關(guān)急診訪視〔包括入院治療、急診室和打算外醫(yī)生訪視〕和醫(yī)生對(duì)治療效果、哮喘有關(guān)生活質(zhì)量〔AQL〕、哮喘病癥和肺功能的總評(píng)估改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性〔p<0.05〕。在上述五項(xiàng)爭(zhēng)論中由主治醫(yī)生進(jìn)展醫(yī)生總體評(píng)估，作為哮喘掌握的廣泛指標(biāo)。醫(yī)生應(yīng)考慮呼氣峰流量〔PEF〕、日間和夜間病癥、急救用藥、肺活量測(cè)定和哮喘加重。全部五項(xiàng)爭(zhēng)論顯示，與勸慰劑治療患者相比，更多患者應(yīng)用本品治療獲得顯著改善或哮喘完全掌握?！舅幚矶纠怼克幚碜饔盟幬镏委煂W(xué)呼吸道堵塞疾病治療藥物、呼吸道堵塞疾病的其它全身性用藥，ATC編碼：R03DX0514頁(yè)/17頁(yè)14/17本品是重組DNA來(lái)源的人源化單克隆抗體，可與人免疫球蛋白E〔IgE〕發(fā)生選擇性結(jié)合。該抗體為IgG1-κ，由人源框架區(qū)以及與IgE結(jié)合的鼠源抗體互補(bǔ)打算區(qū)組成。作用機(jī)制本品與IgE結(jié)合，從而防止IgE與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的FCεRI〔高親和力IgE受體〕結(jié)合，降低可導(dǎo)致過(guò)敏級(jí)聯(lián)反響的游離IgE水平。本品治療過(guò)敏性體質(zhì)受試者時(shí)，導(dǎo)致嗜堿性細(xì)胞上FcεRI受體顯著下調(diào)。藥效學(xué)效應(yīng)本品治療受試者在承受過(guò)敏原刺激后，其嗜堿性細(xì)胞的體外組胺釋放量與治療前相比下降約90%。過(guò)敏性哮喘患者的臨床爭(zhēng)論中，首次給藥后一小時(shí)內(nèi)血清中游離IgE水平呈劑量依靠性下降，兩次給藥之間維持該水平。應(yīng)用本品治療終止一年后，IgE水平恢復(fù)至治療前水平，本藥洗脫后未覺察IgE水平反彈。毒理爭(zhēng)論長(zhǎng)期毒性爭(zhēng)論因本品與食蟹猴和人IgE的親和力相像，因此在食蟹猴中爭(zhēng)論本品的安全性。一些食蟹猴在承受重復(fù)皮下或靜脈給藥后，檢出了抗奧馬珠單抗抗體，并未覺察表觀毒性，如免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或補(bǔ)體依靠性細(xì)胞毒作用。在食蟹猴中無(wú)因肥大細(xì)胞脫顆粒引起過(guò)敏反應(yīng)的證據(jù)。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物〔成年和幼年動(dòng)物〕長(zhǎng)期承受多達(dá)250mg/kg〔至少14倍最高推舉臨床劑量，以mg/kg計(jì)〕本品治療時(shí)，除血小板計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)和年齡相關(guān)下降外〔幼年動(dòng)物中更為敏感〕，藥物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)相對(duì)基線下降50%的藥物血清濃度約為4-20倍的預(yù)期最大臨床血清濃度。另外，在食蟹猴注射部位觀看到急性出血和炎癥。致癌性爭(zhēng)論尚未對(duì)本品進(jìn)展正式的致癌性爭(zhēng)論。生殖毒性爭(zhēng)論食蟹猴生殖爭(zhēng)論說(shuō)明，在胚胎器官形成期間每周皮下注射本品達(dá)75mg/kg〔4周時(shí)間內(nèi)