復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國專家共識(最全版)

）高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最重要的危險因素，我國每年因血壓升高導(dǎo)致的過早死亡人數(shù)高達(dá)24萬，中國衛(wèi)生總費用為31869億元其中高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占6.61%[]《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年)》顯示，我國高血壓患者中41.0%接受了藥物治療，血壓達(dá)標(biāo)的患者占13.8%較2002年的24.7%和6.1%有了明顯提高[2]。然，整圍，達(dá)家有顯差距[3,4]國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較低的農(nóng)村或邊遠(yuǎn)地區(qū)情況尤為嚴(yán)重。《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》強調(diào)，高血壓的治療應(yīng)考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受力，選擇適合的藥物。同時指出，我國傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑降壓效果明確且價格低廉可作為基層降壓藥的一種選擇[5]復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(0號)，曾用名北京降壓0號，是傳統(tǒng)的固定劑量的單片復(fù)方降壓藥[5]當(dāng)前眾多新藥涌入市場的情況下，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片仍然是基層醫(yī)療單位治療輕中度高血壓的常用藥物之一，在中國高血壓防治工作中發(fā)揮著重要的作用。在此基礎(chǔ)上，中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會高血壓分會和中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會為了更好地推動我國自主研發(fā)的固定復(fù)方制劑的規(guī)范應(yīng)用，特邀請高血壓領(lǐng)域的專家，討論、起草《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國專家共識》。共識回顧了該藥相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并據(jù)此對藥物的安全性、有效性、適用人群和使用方法進(jìn)行了總結(jié)、推薦和建議。希望藉此共識為臨床醫(yī)生在高血壓防治中提供指導(dǎo)和幫助，也為中國高血壓防治提供助力。1復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的成分和藥理特點復(fù)方利血平氨苯蝶啶片每片含氫氯噻嗪5g苯蝶啶g、硫酸雙肼屈嗪5和利血平1共種藥物成分氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。氫氯噻嗪初期降壓機制為作用于遠(yuǎn)曲小管及髓袢升支皮質(zhì)部，抑制鈉離子的重吸收，有排鈉、排鉀利尿作用，減少水鈉潴留，使血漿和細(xì)胞外液容量減少，血壓降低；長期降壓機制主要與降低外周血管阻力有關(guān)這可能因其排鈉而降低血管平滑肌內(nèi)Na＋的濃度并通過Na＋－Ca＋交換機制，使胞內(nèi)Ca＋減少，從而降低血管平滑肌對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性以及增強對舒張血管物質(zhì)的敏感性[6]氨苯蝶啶為保鉀利尿劑，與氫氯噻嗪合用可以增強利尿效果，并能減少低鉀的不良反應(yīng)。硫酸雙肼屈嗪為血管擴張劑，能進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管擴張而起到降壓作用。利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經(jīng)抑制劑，通過影響中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的儲存和釋放而起到降壓作用，效果持久。各組分的藥代動力學(xué)特點見表1。表復(fù)方利血平氨苯蝶啶片各組分的藥代動力學(xué)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片低劑量的種成分具有協(xié)同作用(1)氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導(dǎo)致的低血鉀癥(2)利尿劑可抵消利血平和血管擴張劑引起的水鈉潴留(3)排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低血管對兒茶酚胺類物質(zhì)及血管緊張素的反應(yīng)性減弱，引起血管擴張和外周血管阻力降低，增加其他降壓藥物的降壓效果(4)利血平可對抗血管擴張劑和利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮、心率加快。2臨床效果2.1降壓療效大量證據(jù)顯示，降壓治療可有效降低心血管風(fēng)險，其獲益主要來自于血壓的降低[7,8,9,10,1,1]。多項臨床研究以我國高血壓患者為觀察對象，對復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的作用進(jìn)行了評價，結(jié)果證實，該藥具有良好的短期和長期降壓療效。一項多中心研究入選全國14個城市社區(qū)醫(yī)院的原發(fā)性高血壓患者11861例，基線收縮壓和舒張壓分別為(148±14)mmHg和(91±10)mmHg，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片2周時平均收縮壓和平均舒張壓分別降至(13±12)mmHg和(8510)mmHg；單藥治療周時，輕、中、重度高血壓患者的達(dá)標(biāo)(<140/90mmHg)比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[3]北京大學(xué)人民醫(yī)院等10家醫(yī)療中心入選舒張壓95～4Hg且收縮壓g的原發(fā)性高血壓患者單獨使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療個月后，血壓0g和的患者比例分別為84.6%和52.6%[14]在一項國家"十五"科技攻關(guān)項目中，采用整群抽樣方法對19例社區(qū)高血壓患者按社區(qū)分別采用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的降壓治療方案和常規(guī)降壓治療方案(自主選擇就醫(yī)方式和服藥種類)連續(xù)治療年并進(jìn)行常規(guī)的隨訪對比結(jié)果復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大于常規(guī)治療組，兩組的血壓達(dá)標(biāo)率分別為90.0%和79.5%[15]。另一項老年單純收縮期高血壓以及75歲以上人群亞組分析顯示，接受復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的治療方案的患者年時的血壓達(dá)標(biāo)率分別為92.1%和91.7%6]。2.2降壓治療的平穩(wěn)性復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的動態(tài)血壓測量研究顯示：收縮壓谷峰比88.9，舒張壓谷峰比73.3%[17]；收縮壓和舒張壓平滑指數(shù)分別為4.1與3.8，每日一次服藥可以平穩(wěn)地降低血壓，并維持24h療效[1,1]。此外，清晨或夜間服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片均能夠明顯改善非杓型原發(fā)性高血壓患者的診室偶測血壓和動態(tài)監(jiān)測血壓有效降低夜間血壓[20,21]及抑制血壓晨峰現(xiàn)象。2.3靶器官保護(hù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療6～18個月可以顯著降低室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)[18,22,23]。一項動物實療腎腎血管硬化[24]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對心、腦、腎的保護(hù)作用來自于對血壓的有效控制，更多的證據(jù)有待于進(jìn)一步研究積累。2.4與其他常用降壓藥物的比較一項薈萃分析系統(tǒng)評價了復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與常用降壓藥物(包括鈣拮抗劑利尿劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和其他復(fù)方制劑)的降壓療效，共有19項研究的2434例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)[25]。結(jié)果證實，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與常規(guī)降壓藥物的療效相當(dāng)。來自社區(qū)和農(nóng)村的有關(guān)高血壓的研究顯示，以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的治療方案可以達(dá)到良好的血壓控制[2,26,27,2,29]。2.5聯(lián)合用藥復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可以進(jìn)一步降低血壓[1,16,28]內(nèi)家醫(yī)院共461例原發(fā)性高血壓患者的研究，基線平均血壓水平為19g始苯不壓療6個月有62.9%的患者接受了聯(lián)合用藥，其中鈣拮抗劑108例(38.6%)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑82例(29.3%)，血管緊張素受體拮抗劑30例(10.7%劑60例(21.4%)，血壓達(dá)標(biāo)率>87%[30]對于單藥治療難以控制的高血壓，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物聯(lián)用能夠提高達(dá)標(biāo)率。2.6藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對兩社區(qū)分別應(yīng)用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片及通過自主就醫(yī)方式來決定降壓藥物的25例高血壓患者進(jìn)行為期年的治療復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組和常規(guī)治療組的成本效果比分別為418.1和1057.7，在達(dá)到相同的血壓達(dá)標(biāo)率時復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組節(jié)省639.6元增量分析顯示，提高1%的血壓達(dá)標(biāo)率常規(guī)治療組較復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組需多花費200元并且血壓達(dá)標(biāo)率的提高并不隨著費用的增加而保持線性增加[3]。該研究說明，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片能達(dá)到與其他常規(guī)降壓藥相同的降壓的40%廣應(yīng)用該制劑將獲得良好的成本效果。3安全性與耐受性高血壓患者需要終生服用降壓藥物進(jìn)行治療，因此，藥物的安全性與耐受性一直受到醫(yī)務(wù)人員和患者的密切關(guān)注?，F(xiàn)有證據(jù)表明，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的安全性和耐受性良好。3.1常見的不良反應(yīng)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他常用降壓藥相似。常見的不良反應(yīng)為乏力、頭痛、頭暈、頭脹、鼻塞等。這些不良反應(yīng)并非復(fù)方利血平氨苯蝶啶片藥物成分特異性一項涵蓋全國14個省會城市共11861例社區(qū)原發(fā)性高血壓患者的研究使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療4周，上述不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%[13]。一項對179例社區(qū)高血壓患者進(jìn)行3年隨訪的研究顯示，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.6%[15]。將19項研究共24例高血壓患者的資料進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組與常規(guī)治療組(包括鈣拮抗劑利尿劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑其他復(fù)方制劑或中成藥)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.8和10.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因不良反應(yīng)退出治療的比例與常規(guī)治療組相似[2]。3.2對血電解質(zhì)水平、糖脂代謝和血尿酸的影響利尿劑是治療高血壓的主要藥物之一，長期大量服用利尿劑可能對電解質(zhì)水平和代謝造成不良影響。近年來，高血壓的治療中通常采用小劑量氫氯噻嗪(6.25～25mg/d)，且多與其他降壓藥配伍使用，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。近期的PATHWAY－3(effectofamiloride,oramilorideplushydrochlorothiazide,versushydrochlorothiazideonglucosetoleranceandbloodpressure)研究中，一半劑量的氫氯噻嗪(12.5mg)與保鉀利尿劑(阿米洛利)合用，不僅降壓療效比單獨使用全量氫氯噻嗪或阿米洛利更佳，血糖和血鉀也能夠保持穩(wěn)定[32]。已有幾項多中心研究對服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片后電解質(zhì)水平和代謝指標(biāo)的變化進(jìn)行了觀察其中一項研究報道2例高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片1年，血鉀降低0.05mmol/L，血鈉升高1.00mmol/L，血尿酸下降27mol/L[33]。另一項研究中，1799例高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片謝和血尿酸水平無顯著不良影響[34]。這與該藥中利尿劑的劑量較低有關(guān)，同時各組分的不同作用在一定程度上抵消了對電解質(zhì)和代謝的不良影響。3.3對肝、腎功能和血小板的影響多數(shù)短期和長期研究未報道復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對肝腎功能和血液用周可見一過性血肌酐升高和血小板減少，但變化均在正常范圍內(nèi)[2]。3.4對精神狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能的影響復(fù)方利血平氨苯蝶啶片每片含利血平僅為1使用小劑量利血平的不良反應(yīng)發(fā)生率極低一項研究采用Zung量表評價服藥8周6個月、個月時患者的精神狀態(tài)未見抑郁傾向[1]幾項多中心研究和薈萃分析未發(fā)現(xiàn)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對精神狀態(tài)有不良影響[1,15,1]，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片及其各個組分在基礎(chǔ)研究和臨床研究中均未見引起癡呆等影響認(rèn)知功能的相關(guān)報道。3.5其他大劑量的雙肼屈嗪(>200mg/d)[35]可能引起狼瘡綜合征、心率增快并誘發(fā)心絞痛。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片中的雙肼屈嗪含量小，僅為12.5m/片利血平具有拮抗血管擴張劑引起的反射性心動過速的作用因此，臨床研究中上述不良反應(yīng)罕見。此外，幾項多中心研究和薈萃分析中，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片后消化道出血的發(fā)生率未見顯著增加[25]。4臨床應(yīng)用建議4.1適應(yīng)證及用量用法用于輕、中度高血壓的治療，對重度高血壓需與其他降壓藥合用。推薦劑量為0.5～1.0片/一般為清晨用藥也可以根據(jù)血壓節(jié)律調(diào)整用藥時間。4.2聯(lián)合用藥()對于重度高血壓或單藥血壓控制不佳者，可考慮與其他降壓藥物聯(lián)用以增加降壓效果(聯(lián)合用藥前應(yīng)了解各成分的藥理作用和禁忌證，避免不良反應(yīng)(3)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片可以與鈣拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)用具有良好的協(xié)同降壓作用(4)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與減慢心率藥物(如β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑)聯(lián)合使用時，應(yīng)密切關(guān)注心率變化。(5)與利尿劑或含利尿劑的固定復(fù)方制劑聯(lián)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。4.3特殊人群用藥建議()難治性高血壓患者，其他藥物血壓控制不佳時，可聯(lián)合復(fù)方利血平氨苯蝶啶片2)本藥物適用于老單純縮期血壓者；齡(≥80歲)高血壓患者服用本藥時建議減量應(yīng)用(3輕度腎功能不全的患者應(yīng)用本量5片/(4)合并糖脂代謝紊亂和尿酸升高的患者，使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片時密切觀察代謝指標(biāo)變化(5利血平氨苯蝶啶片。(6)不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或嚴(yán)重心律失常(包括心動過緩和心動過速)的患者，慎用本藥。(7)運動員慎用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片8)兒童使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片，目前尚無相關(guān)資料支持。4.4禁忌證及其他注意事項對本藥過敏者、活動性消化道潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、抑郁癥、嚴(yán)重腎功能障礙、孕婦和哺乳期婦女不適合應(yīng)用本藥。服用該藥后偶見乏力、頭暈、鼻塞等不適，多為一過性，若上述不適持續(xù)存在，減量或停藥即可消失。長期使