第十四章-心臟疾病和血脂調(diào)節(jié)藥-2011課件

第十四章心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥

慢性或充血性心力衰竭（CHF）§1強(qiáng)心藥物（正性肌力藥）2心肌功能受損，心肌收縮力減弱，組織供血不足，在適當(dāng)?shù)撵o脈回流條件下，心臟血液排出量減少，不能滿足外周組織所需的病理生理狀態(tài)。強(qiáng)心藥—學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握強(qiáng)心苷類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。熟悉地高辛、米力農(nóng)。了解磷酸二酯酶抑制劑和鈣敏化劑的作用機(jī)制。I.強(qiáng)心苷類鈣敏化劑1受體激動(dòng)劑磷酸二酯酶抑制劑II.非強(qiáng)心苷類4強(qiáng)心藥的分類地高辛(digoxin)5毛花洋地黃手持洋地黃的W.維特寧（WilliamWithering）梵高的許多畫作都帶有明顯的黃色傾向服用藥物洋地黃引起的黃視癥

強(qiáng)心苷——糖苷類化合物配糖基糖苷基7強(qiáng)心苷的基本結(jié)構(gòu)卡烯內(nèi)酯蟾二烯羥酸內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特征糖苷基8臨床常用強(qiáng)心苷類93-OH-構(gòu)型失活

14-OH非必需sp3雜化CD環(huán)順式稠合19-CH2OH或19-CHO19-COOH或19-CH3脫除10配糖基構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強(qiáng)心作用,-不飽和內(nèi)酯環(huán)—強(qiáng)心苷類的重要結(jié)構(gòu)特征17-構(gòu)型單純的α,β-不飽和內(nèi)酯無活性雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失,不飽和腈取代，高活性羰基氧/氰基氮——Na+，K+-ATPase的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)11配糖基構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系①糖的連接方式：1,4-糖苷鍵②以-苷鍵與配糖基相連；糖基本身并無活性，但失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活12糖苷基構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系決定心肌收縮過程三個(gè)因素：收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+抑制Na+，K+-ATPaseNa+增多，K+減少Na+-Ca2+雙向交換機(jī)理增加胞內(nèi)Ca2+量，心肌收縮加強(qiáng)作用機(jī)理13鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動(dòng)劑II.非苷類強(qiáng)心藥14受體激動(dòng)劑1受體激動(dòng)劑2受體激動(dòng)劑非選擇性受體激動(dòng)劑激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP激活蛋白激酶鈣通道開放Ca2+內(nèi)流強(qiáng)心15多巴胺及其衍生物16磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）作用機(jī)理：PDE-III胞內(nèi)cAMP激活蛋白激酶鈣通道開放Ca2+內(nèi)流強(qiáng)心17米力農(nóng)（milrinone）18121，6-二氫-2-甲基-6-氧代-（3，4?-聯(lián)吡啶）-5-腈鈣敏化劑不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加肌纖維絲對Ca2+的敏感性19甲氧基代謝產(chǎn)物的作用強(qiáng)于母體定義：心房心室正常激活或運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙，導(dǎo)致心動(dòng)規(guī)律和頻率的異常即心律失常。病理生理機(jī)制：沖動(dòng)形成障礙沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙（心動(dòng)頻數(shù)）心動(dòng)過速心動(dòng)過緩§2抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs20阿托品、異丙腎上腺素抗心律失常藥—學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握抗心律失常藥的類型。掌握胺碘酮熟悉心肌動(dòng)作電位過程與離子通道阻滯劑的關(guān)系。熟悉鈉通道阻滯劑的分類及各類藥物的作用特點(diǎn)。熟悉奎尼丁、普魯卡因胺、氟卡尼了解抗心率失常藥的發(fā)展了解普羅帕酮K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)22鈉通道阻滯劑鉀通道阻滯劑鈣通道阻滯劑按作用機(jī)理分類離子通道阻滯劑-受體拮抗劑IAIBIC23IA類鈉通道阻滯劑抑制鈉通道開放，不明顯影響鉀離子和鈣離子通道，廣譜抗心律失常藥，用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和早搏等?？岫。╭uinidine）24喹啉環(huán)-羥甲基-喹核堿環(huán)金雞納代謝：25普魯卡因胺（procainamide）①臨床應(yīng)用：具有延長心房不應(yīng)期，降低房室的傳導(dǎo)性及心肌的心律性的作用，適用于陣發(fā)性心動(dòng)過速、早搏、房顫和心房撲動(dòng)。③代謝：代謝物N-乙酰普魯卡因胺也具有抗心律失常活性。26IB類鈉通道阻滯劑莫雷西嗪兼有IB、IC類鈉通道阻滯劑的作用，擴(kuò)張冠脈，解痙27局麻、抗心律失常28

IC類鈉通道阻滯劑氟卡尼強(qiáng)大的鈉通道抑制能力。常在其他藥物無效時(shí)使用。

IC類鈉通道阻滯劑氟卡尼（flecainide）29臨床應(yīng)用：目前已知的作用最強(qiáng)的抗心律失常藥，具有穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，延長復(fù)極化作用。普羅帕酮（propafenone）30直接作用于細(xì)胞膜的抗心律失常藥，對心肌傳導(dǎo)細(xì)胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，還具有一定的β受體拮抗和鈣拮抗活性。鉀離子通道結(jié)構(gòu)示意圖鉀通道阻滯劑*胺碘酮（amiodarone）作用機(jī)理：選擇性作用于心肌鉀離子通道，延長APD(動(dòng)作電位時(shí)程)。①化學(xué)名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)-[4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯基]甲酮；②特點(diǎn)：吸收、起效慢，代謝半衰期長；③作用機(jī)理：廣譜抗心律失常藥，對α、β受體和鈉、鈣離子通道也有阻滯作用。32胺碘酮的合成33鈣通道阻滯劑

通過阻滯鈣通道發(fā)揮抗心律失常效應(yīng)維拉帕米地爾硫卓34§3抗心絞痛藥

Antianginaldrugs病理生理機(jī)制：心肌暫時(shí)缺血缺氧冠狀動(dòng)脈痙攣藥理基礎(chǔ)：改善心肌血氧供需矛盾消除冠狀動(dòng)脈痙攣35定義：冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧綜合癥抗心絞痛藥—學(xué)習(xí)重點(diǎn)熟悉抗心絞痛藥的分類及各類作用機(jī)理。掌握硝酸甘油。了解抗心絞痛藥的發(fā)展。了解單硝酸異山梨酯、嗎多明。INO供體藥物NOdonordrugsII鈣拮抗劑CalciumantagonistsIII-受體拮抗劑-antagonists分類37臨床常用硝酸酯類藥物38硝酸甘油I.NO供體藥物（NOdonordrug）作用比較藥物給藥方式起效時(shí)間min作用時(shí)間min亞硝酸異戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸異山梨酯口服15560戊四硝酯口服205.56039NO供體NO鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMPcGMP蛋白激酶緩解心絞痛等癥狀血管松弛擴(kuò)張去磷酸輕鏈肌凝蛋白肌凝蛋白激活激活40作用機(jī)理1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)或生理學(xué)獎(jiǎng)代表藥物：*硝酸甘油（nitroglycerin）①化學(xué)名：

1,2,3-丙三醇三硝酸酯②理化性質(zhì)：揮發(fā)性、易吸潮、受熱或震動(dòng)易爆炸。③給藥方式：舌下含服，可避免首過效應(yīng)。④臨床應(yīng)用：短效速效抗心絞痛藥物。41單硝酸異山梨酯（Isosorbide

mononitrate）

生物利用度高，臨床用于冠心病的治療和預(yù)防心絞痛的發(fā)作42山梨醇脫水山梨醇嗎多明（molsidomine）潛在NO供體藥物43NO掌握抗高脂蛋白血癥藥的類型。掌握苯氧乙酸類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。HMG－CoA還原酶抑制劑的概念、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系；掌握吉非貝齊、洛伐他汀熟悉抗高脂蛋白血癥藥的作用機(jī)制。熟悉氯貝丁酯、煙酸、氟伐他汀§4血脂調(diào)節(jié)藥—學(xué)習(xí)重點(diǎn)脂蛋白生化基礎(chǔ)血脂：血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白：膽固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（CH）和磷酯(PL)構(gòu)成的球形顆粒.血脂的來源：

-外源性血脂：從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液

-內(nèi)源性血脂：由肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成釋入血液4546脂蛋白：脂類與血漿中的蛋白結(jié)合脂蛋白分類4748高脂（蛋白）血癥本身無癥狀；高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管意外的主要危險(xiǎn)因素?？垢咧Y藥物——心血管疾病的預(yù)防藥物?？垢咧鞍籽Y藥物分類調(diào)血脂藥物抗氧化藥物多烯脂肪酸類動(dòng)脈內(nèi)皮保護(hù)劑降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物膽汁酸結(jié)合樹脂植物固醇類HMG-CoA還原酶抑制劑苯氧乙酸類煙酸類50（一）HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶：是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。HMG-CoA還原酶抑制劑：可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥有一定的肝臟毒性——肝功能監(jiān)測51活性形式前藥內(nèi)酯HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他汀活性代謝物辛伐他汀甲基化衍生物美伐他汀洛伐他汀來源：霉菌發(fā)酵、半合成、全合成R1R2美伐他汀HH洛伐他汀

CH3H辛伐他汀

CH3

CH352（桔青霉菌）（紅曲霉素、土曲霉素）HMG-CoA還原酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)*洛伐他?。↙ovastatin）53結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：六氫萘環(huán)、四氫吡喃環(huán)、丁酸酯前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物，成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑活性必需疏水部位、平面性烴基相連，乙基、乙烯基α位烷基取代，以甲基活性最好HMG-CoA還原酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系54發(fā)展方向天然他汀類藥物降脂作用明顯，耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，異構(gòu)體多，合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG_CoA還原酶抑制劑。55對氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng)直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶發(fā)現(xiàn)利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成的作用。56（二）苯氧乙酸類發(fā)展對數(shù)百個(gè)苯氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選。作用最為顯著的是：57氯貝丁酯（clofibrate）①化學(xué)名：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，

又名安妥明（Atromid）、冠心平②代謝:

在體內(nèi)水解為活性代謝物氯貝酸③藥物配伍：“不能與磺酰脲類降血糖藥同用”④不良反應(yīng)較多：長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率。篩選58對氯貝丁酯結(jié)構(gòu)改造——發(fā)現(xiàn)吉非貝齊

評價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物應(yīng)用于臨床的約30個(gè)吉非貝齊為代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL

吉非貝齊（gemfibrozil）

化學(xué)名：5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：羧基——藥物降脂活性作用的必要條件59芳基脂肪酸60吉非貝齊的合成作用明顯的降低甘油三酯的作用——主要降低極低密度脂蛋白（VLDL）——低密度脂蛋白（LDL）降低較少還具有降低腺苷酸環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A的作用臨床應(yīng)用：適用于高脂蛋白血癥以及糖尿病引起的血脂過高。6162短鏈脂肪酸或其酯，活性必