粘液-纖毛清除系統(tǒng)臨床意義課件

粘液—纖毛清除系統(tǒng)臨床意義肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運(yùn)動(dòng)耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥Agusti.RespirMed2005Agustietal.Eur

RespirJ2003Bernardetal.AmJRespir

CritCareMed1998COPD關(guān)鍵:

一種以炎癥為核心，多因素構(gòu)成的疾病

IV:極重度III:重度II:中度

I:

輕度GOLD指南中沒(méi)有粘液—纖毛清除系統(tǒng)的地位

FEV1/FVC<70%FEV1

>80%predictedFEV1/FVC<70%50%<FEV1<80%

預(yù)計(jì)值FEV1/FVC<70%30%<FEV1<50%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC<70%FEV1<30%預(yù)計(jì)值或

FEV1<50%預(yù)計(jì)值伴有慢性呼吸衰竭在上一級(jí)治療的基礎(chǔ)上，規(guī)律使用一種或多種長(zhǎng)效支氣管舒張劑;康復(fù)治療在上一級(jí)治療的基礎(chǔ)上，

若有反復(fù)急性加重，可吸入糖皮質(zhì)激素避免危險(xiǎn)因素;接種流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑在上一級(jí)治療的基礎(chǔ)上，若有呼吸衰竭，可進(jìn)行長(zhǎng)期氧療可考慮

外科治療

--鐘南山應(yīng)該重新認(rèn)識(shí)祛痰藥物如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治療中的地位。粘液—纖毛清除系統(tǒng)粘液纖毛的結(jié)構(gòu)清除鼻腔后部的2/3、咽、喉到終末細(xì)支氣管之間的所有吸入性的顆粒以及外來(lái)的微生物。下鼻道前端的顆粒和微生物，被粘液帶到前方鼻孔內(nèi)，然后被呼出或被掃出掉。鼻咽部或氣管支氣管的顆粒和微生物，常被粘液—纖毛清除系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到口咽部被咳出或咽下。氣管黏膜組織假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞ciliatedcolumnarcell杯狀細(xì)胞golbet

cell

產(chǎn)生酸性糖蛋白黏液（10－100ml/d）

clara

cell

功能？轉(zhuǎn)化分泌黏液黏膜下腺體黏液細(xì)胞黏液漿液細(xì)胞漿液

粘液—纖毛清除系統(tǒng)完整結(jié)構(gòu)

柱狀上皮細(xì)胞與纖毛、粘液層、漿液層、杯狀細(xì)胞與漿液細(xì)胞杯狀細(xì)胞內(nèi)聚集著較大的分泌顆粒。漿液腺分泌較稀薄、顆粒小的物質(zhì)。

纖毛上漂浮著2mm厚的凝膠層（粘液層），其下有6mm厚的低稠度的溶膠層（漿液層），凝膠層和溶膠層構(gòu)成了粘液毯。杯狀細(xì)胞和漿液分泌腺分泌的物質(zhì)形成粘液毯。凝膠層是“粘彈性”的凝膠樣半固體，吸附外來(lái)吸入的顆粒、病原菌、微生物。粘液的粘稠度與彈性均能影響纖毛的運(yùn)動(dòng)。粘液毯通過(guò)一定的頻率被轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。粘液毯防止上皮脫水、離子失衡、毒性物質(zhì)穿透等作用。分泌型IgA、補(bǔ)體系統(tǒng)、干擾素、溶菌酶等免疫活性物質(zhì)，對(duì)各種抗原起屏障作用。纖毛在溶膠層中擺動(dòng)。纖毛細(xì)胞頂端有200余根纖毛桿和近百根微絨毛。側(cè)臂、接鍵和輻鍵含有動(dòng)力蛋白，在鎂、腺苷三磷酸酶的催化下，就能帶動(dòng)九對(duì)纖絲與纖毛桿起協(xié)調(diào)與滑動(dòng)作用。

每根纖毛桿由長(zhǎng)6～7mm兩根纖絲（或微管）構(gòu)成。纖毛桿外圍環(huán)繞9對(duì)A、B纖絲纖絲A突出兩個(gè)側(cè)臂（dyneinarm），還與相鄰的B絲桿有接鍵（nexinlink）相連輻鍵連接纖絲桿A與其周?chē)煞荼瓲罴?xì)胞及漿液腺—形成粘液毯每天生成1~2升粘液，按比1:3的厚度比分別形成粘液層和漿液層粘液層（厚2μm）含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫殺菌作用覆蓋纖毛上皮游離面，潤(rùn)滑、保護(hù)上皮漿液層（厚6μm）提供纖毛有效擺動(dòng)空間最小化糖蛋白，保證液體流動(dòng)性纖毛細(xì)胞——粘液毯的動(dòng)力來(lái)源纖毛頂端觸及粘液層每秒16次協(xié)調(diào)一致（方向、頻率）的擺動(dòng)平均清除速率為6mm/min每20分鐘更新一次粘液毯纖毛浸浴在溶膠層內(nèi)

纖毛的頂端可以接觸到凝膠層

在ATP能源作用下，纖毛桿先向后彎曲，頂端呈爪樣突起，迅速出現(xiàn)排擊動(dòng)作，帶動(dòng)凝膠層向前移動(dòng)，然后就緩慢恢復(fù)到原位。

排擊動(dòng)作頻率每分鐘達(dá)1000余次以上，纖毛有節(jié)奏的動(dòng)作，形成了節(jié)奏地盤(pán)旋上升的異向波動(dòng)，使粘液被排到喉的后部咽下或被咳吐出來(lái)。形成了粘液—纖毛清除系統(tǒng)的清除作用。

纖毛擺動(dòng)動(dòng)作示意圖（左圖）電鏡下纖毛擺動(dòng)的圖像（右圖）

正常成年人的中央氣道中央氣道的粘液纖毛的組成器官?gòu)捻敹说降讓右来螢椋耗z層溶膠層上皮層包括纖毛及無(wú)纖毛細(xì)胞（基底膜和分泌腺包括杯狀細(xì)胞）以及粘膜下腺。

周?chē)獾澜K末支氣管

周?chē)鷼獾赖臎](méi)有粘液層，上皮平滑并且纖毛細(xì)胞的密度較低，分泌細(xì)胞被其它細(xì)胞代替（如Clare細(xì)胞）。

氣道上皮的功能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其功能①氣道上皮的物理性屏障作用②清除功能：分泌粘液和上皮細(xì)胞纖毛的協(xié)同作用，③非特異性免疫功能：氣道上皮細(xì)胞分泌和合成一些生物物質(zhì)，（如干擾素、IgG、IgA，血管活性腸肽，一氧化氮等）用來(lái)對(duì)抗和消除某些特殊外來(lái)物的損害，或發(fā)揮調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的活性，共同發(fā)揮防衛(wèi)作用。實(shí)驗(yàn)證明在正常完整的氣道上皮上，幾乎沒(méi)有細(xì)菌能在上面覆蓋、生長(zhǎng)。病毒感染可以使上皮發(fā)生損傷，并造成細(xì)菌在氣道上皮的繁殖，大大地增加了病原菌感染的發(fā)生率。正常的氣道粘液杯狀細(xì)胞、粘液下腺體分泌物及組織滲出液等構(gòu)成95%水分、2%～3%粘蛋白、0.1%～0.5%蛋白質(zhì)、0.3%～0.5%脂質(zhì)，以及1%無(wú)機(jī)鹽粘液的主要作用是作為運(yùn)轉(zhuǎn)和清除吸入異物、衰老細(xì)胞和細(xì)胞產(chǎn)物的載體，局部抗菌、濕化吸入氣體和防止水分過(guò)度丟失等氣道粘液的粘滯性、粘附性和彈性主要是來(lái)自粘液糖蛋白，即粘蛋白。粘蛋白的主要來(lái)源是粘膜下腺體細(xì)胞和上皮杯狀細(xì)胞。粘液纖毛清除系統(tǒng)的評(píng)價(jià)兩方面的目的：第一，評(píng)價(jià)粘液纖毛清除系統(tǒng)(M的結(jié)構(gòu)與功能是否正常；第二，了解藥物對(duì)粘液纖毛清除系統(tǒng)的作用。

評(píng)價(jià)方法：粘液流變學(xué)的評(píng)估纖毛活性的評(píng)估粘液纖毛清除功能的評(píng)估。影響粘液—纖毛清除系統(tǒng)的因素

影響粘液—纖毛清除系統(tǒng)的因素清除功能從肺外圍和大氣道氣管中逐步加速與管徑有關(guān)：管徑從1～2mm的小氣道到總支氣管或氣管，粘液纖毛清除率分別為5～10和5～20mm/min每隔20分鐘，粘液毯被更新一次氣管、總支氣管的異物半數(shù)清除時(shí)間約為30分鐘小支氣管和細(xì)支氣管需數(shù)小時(shí)細(xì)支氣管尾端和呼吸性細(xì)支氣管則需要24小時(shí)以上。粘液纖毛清除率受吸煙、疾病和年齡的影響吸煙和阻塞性肺病患者，平均僅為1.7mm/min；老年人減慢，與青年人的比值為5.7/9.7。

纖毛清除系統(tǒng)的相關(guān)疾病先天性疾病如原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)后天氣道的某些刺激因素長(zhǎng)期吸煙氣道炎癥氣管插管機(jī)械刺激等MC功能的影響因素——先天性囊性纖維化(CysticFibrosis,CF)1.外分泌腺分泌的粘液過(guò)于粘稠2.稠厚的粘液堵塞呼吸道，造成慢性肺部感染肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運(yùn)動(dòng)耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥Agusti.RespirMed2005Agustietal.Eur

RespirJ2003Bernardetal.AmJRespir

CritCareMed1998COPD關(guān)鍵:

一種以炎癥為核心，多因素構(gòu)成的疾病祛痰藥分類

黏液動(dòng)力藥（mucokineticdrugs）惡心性：氯化銨刺激胃粘膜迷走神經(jīng)末梢，引起惡心，反射性興奮支配支氣管腺體的迷走神經(jīng)傳出纖維，增加支氣管腺體分泌，使痰液變稀。刺激性：碘化鉀從呼吸道腺體排出，刺激支氣管腺體分泌，稀釋痰液。黏液溶解：N-乙酰半胱氨酸(痰易凈)、溴己新（必嗽平)可使痰液中粘蛋白二硫鍵(-S-S-)斷裂或粘多糖裂解，痰液粘滯性降低，易于咳出或吸出。調(diào)節(jié)支氣管腺體、抑制糖蛋白合成，斷裂粘蛋白雙硫鍵蛋白水解酶解聚DNA

恢復(fù)黏液清除系統(tǒng)慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一種具有氣流受限為特征的肺部疾病。病理改變主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化。1.支氣管黏膜上皮細(xì)胞變性、壞死，潰瘍形成。2.纖毛倒伏、變短、不齊、粘連，部分脫落。3.杯狀細(xì)胞數(shù)目增多肥大，分泌亢進(jìn)，腔內(nèi)分泌物潴留。4.支氣管腺體增生肥大。僅僅稀釋粘痰是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的粘液纖毛清除系統(tǒng)全面崩潰1.霸靈溶解粘液,降低粘液的粘稠度，調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例恢復(fù)流變性，促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，全面恢復(fù)粘液纖毛系統(tǒng)功能，減少COPD的急性加重。2.系統(tǒng)性回顧提示規(guī)律性使用含有半胱氨酸殘基的藥物（半胱氨酸殘基被認(rèn)為具有抗氧化作用），能減少COPD的急性加重。霸靈全面恢復(fù)粘液纖毛清除系統(tǒng)功能霸靈還具有抗氧化作用霸靈恢復(fù)粘液纖毛清除系統(tǒng)主要藥理成分為羧甲基半胱氨酸。通過(guò)藥物結(jié)構(gòu)中的巰基（-SH）與粘蛋白的二硫鍵(-S-S-)互換作用，使粘蛋白分子裂解而產(chǎn)生降低痰液粘稠度的作用。發(fā)揮粘液調(diào)節(jié)作用，作用于粘液產(chǎn)生細(xì)胞，使低粘度度分泌物產(chǎn)生增加，高粘度分泌物產(chǎn)生減少，降低分泌物粘滯性，促進(jìn)呼吸道黏膜纖毛擺動(dòng)能力的恢復(fù)，從而恢復(fù)呼吸道分泌物的流變性，促進(jìn)分泌物排出。⑴1.楊世杰主編，《藥理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社2.何曉燁.黏液調(diào)節(jié)劑的分子生物學(xué)研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué).內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，

2006，33（1）：29-30⑵霸靈恢復(fù)MC功能的作用機(jī)制1.溶解粘液,降低粘液的粘稠度3.恢復(fù)流變性，促進(jìn)纖毛擺動(dòng)正常異常2.調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例

1.治療一年COPD累積急性加重次數(shù)羧甲司坦組比對(duì)照組顯著減少，每年每人急性加重率在羧甲司坦組減少了24.5%，其療效接近于國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)的吸入糖皮質(zhì)激素，或長(zhǎng)效抗膽堿能藥物。2.治療效果不受COPD嚴(yán)重程度及合并用藥的影響。3.研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，羧甲司坦還能顯著改善COPD患者的癥狀和生活質(zhì)量，而且安全性良好，基本上沒(méi)有不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示：羧甲司坦長(zhǎng)期治療能預(yù)防COPD的急性加重。

--鐘南山應(yīng)該重新認(rèn)識(shí)祛痰藥物如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治療中的地位。吉諾通——MC功能恢復(fù)劑通用名：標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油膠囊主要成分：桉油精——粘液溶解，刺激分泌α-蒎烯——增強(qiáng)纖毛活動(dòng)能力，抗菌檸檬烯——刺激排痰，抗菌揮發(fā)油性質(zhì)使其還有呼氣除臭作用吉諾通恢復(fù)MC功能的作用機(jī)制1.堿化粘液,降低粘液的粘稠度3.β擬交感效應(yīng),刺激纖毛擺動(dòng)正常異常2.調(diào)節(jié)分泌,維持粘液毯正常比例僅僅稀釋粘痰是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine意大利埃德蒙藥業(yè)公司開(kāi)發(fā)，1995年11月首次在法國(guó)上市意大利、墨西哥和瑞士上市，并在美國(guó)、日本、德國(guó)等十幾個(gè)國(guó)家獲得許可證我國(guó)首先由中美合資西安海欣制藥有限公司（原西安每辰制藥責(zé)任有限公司）研制成功商品名為坦通在它的結(jié)構(gòu)中含有封閉的巰基，通過(guò)在體內(nèi)被代謝為有活性的游離巰基衍生物而發(fā)揮作用，對(duì)局部粘蛋白無(wú)活性作用，口服后無(wú)或較少有同類藥物的胃腸道副作用。粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine

作用機(jī)制：增加呼吸道分泌物加快纖毛的運(yùn)動(dòng)增加小鼠的氣管酚紅排泄量抑制吸煙產(chǎn)生的α1-抗胰蛋白酶恢復(fù)吸煙者的多形核白細(xì)胞的功能清除氧自由基抑制α1-抗胰蛋白酶防止肺組織的損傷延緩可肺氣腫的進(jìn)程藥效學(xué)：粘液調(diào)節(jié)粘液溶解粘液動(dòng)力清除自由基明顯提高阿莫西林等抗菌藥物在粘液中的濃度

新近研究結(jié)果表明，與克拉霉素合用，可以明顯抑制金黃色葡萄球菌對(duì)人類粘膜細(xì)胞的粘附。粘液調(diào)節(jié)劑——厄多司坦

Erdosteine化學(xué)結(jié)構(gòu)新型——具有封閉巰基（—SH），體內(nèi)能代謝為三個(gè)活性產(chǎn)物。臨床療效顯著——改善肺功能指標(biāo)。協(xié)同性強(qiáng)——能改善和增強(qiáng)抗生素對(duì)支氣管粘膜的滲透作用。副作用低——不吸附胃腸道粘蛋白，無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)，安全性良好。羧甲司坦與厄多司坦比較表備注厄多司坦是羧甲司坦的前體藥物，厄多司坦需要經(jīng)過(guò)在肝臟的代謝才能發(fā)揮藥理作用，對(duì)肝臟有一定的損傷。羧甲司坦無(wú)需通過(guò)肝臟代謝就可以直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，因此對(duì)肝臟沒(méi)有損傷。通用名羧甲司坦口服溶液厄多司坦片藥品分類西藥；祛痰藥西藥；祛痰藥適應(yīng)癥適用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困難者。適用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困難者。用法用量成人，口服，一次一支（10ml）,一日三次。成人，口服，一次2片（150mg*2）,一日二次。禁忌癥活動(dòng)期消化性潰瘍患者禁用1.活動(dòng)期消化性潰瘍患者禁用2.肝腎功能不全者禁用。孕婦、哺乳期婦女禁用禁用藥物相互作用1.與抗生素有協(xié)同作用2.與平喘藥、支氣管擴(kuò)張劑有協(xié)同作用。3.避免使用中樞性鎮(zhèn)咳藥（如可待因）。1.與抗生素有協(xié)同作用2.與平喘藥、支氣管擴(kuò)張劑有協(xié)同作用。3.避免使用中樞性鎮(zhèn)咳藥（如可待因）。不良反應(yīng)惡心，胃部不適，腹瀉，頭暈等。惡心，胃部不適，腹瀉，頭暈等。有國(guó)外資料顯示，是冠心病等心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素。作用機(jī)制一、雙重祛痰功效

1.作用于痰液分泌環(huán)節(jié)，抑制高粘稠度痰液分泌，促進(jìn)低粘稠度痰液分泌。2.通過(guò)裂解粘蛋白分子，降低已分泌高粘稠度痰的黏度。二、具有抗氧化應(yīng)激作用

長(zhǎng)期使用能預(yù)防慢阻肺急性發(fā)