農(nóng)藥制劑配方研究方法學(xué)-魏方林資料課件

農(nóng)藥制劑配方研究方法魏方林浙江大學(xué)農(nóng)藥與環(huán)境毒理研究所21配方研究開發(fā)的任務(wù)與目的提供功能獨(dú)特的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品，滿足特定的用途、特定的防治環(huán)境及靶標(biāo)、特定的施藥技術(shù)等。充分發(fā)揮藥效。實(shí)現(xiàn)劑型多樣化、制劑環(huán)?；?。目的：開發(fā)一個(gè)理化性能、藥效、環(huán)境效益、經(jīng)濟(jì)效益四者完美結(jié)合的制劑配方3配方?jīng)Q定理化性能藥效經(jīng)濟(jì)效益左右原材料專業(yè)素質(zhì)開發(fā)手段篩選方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)42配方設(shè)計(jì)的主要依據(jù)制劑理化性能產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)性原料易得性安全性區(qū)域差異防治對(duì)象53配方篩選方法配方研究助劑品種篩選助劑配比篩選加工工藝研究應(yīng)用技術(shù)研究核心意義：克服盲目性、提高工作效率、節(jié)約科研經(jīng)費(fèi)、迅速取得有效的試驗(yàn)結(jié)果63.1單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)較大隨意性、盲目性3.1.1單因素輪選法對(duì)N個(gè)同類助劑在相同用量下進(jìn)行試驗(yàn)篩選助劑品種助劑用量篩選根據(jù)性能變化調(diào)整各助劑用量73.1.2對(duì)分法在性能符合要求的前提下助劑用量最低PbPaP1合格不合格P2P2P1=(Pa+Pb)/2P2=(Pb+P1)/2……P2=(Pa+P1)/2每次可以縮小實(shí)驗(yàn)范圍的0.58各類劑型均可應(yīng)用針對(duì)制劑某一性能篩選相應(yīng)助劑用量核心助劑總用量：如乳化劑總用量、分散劑＋潤(rùn)濕劑總用量等制劑綜合性能9對(duì)分法實(shí)例：1

40%三唑磷EW防凍劑用量篩選指標(biāo)：-5℃貯存7天外觀均一、易流動(dòng)防凍劑：丙三醇，用量篩選范圍0－4%2

40%三唑磷EW乳化劑總用量篩選復(fù)配乳化劑：用量篩選范圍4－12%指標(biāo)：冷熱貯、分散性、離心穩(wěn)定性等10先在助劑用量[a,b]范圍內(nèi)的0.618處做第一次實(shí)驗(yàn),0.382處做第二次實(shí)驗(yàn),比較兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,去掉差點(diǎn)以外部分。在留下部分繼續(xù)重復(fù)上述步驟，直至找到滿足指標(biāo)要求的最佳點(diǎn)。3.1.3黃金分割法每次可以縮小實(shí)驗(yàn)范圍的0.382PbPaP1P20.6180.382P1=(Pb-Pa)×0.618+PaP2=(Pb-Pa)×0.382+Pa

或P2=Pa+Pb-P111黃金分割法應(yīng)用：例：30%毒死蜱EW中有機(jī)硅助劑用量篩選有機(jī)硅助劑A用量篩選范圍：0－5%要求：在水稻葉面上的粘附能力達(dá)到最佳指標(biāo)：葉面上的持留量與單位面積噴霧總量比值達(dá)到最大值第一步試驗(yàn)：P1：3.09%P2：1.91%第二步試驗(yàn)：P3：3.82%P4：3.09%1.91－5%第三步試驗(yàn)：P5：3.09%P6：2.64%1.91－3.82%2.64－3.82%經(jīng)五步試驗(yàn)：3.37%12當(dāng)試驗(yàn)范圍的長(zhǎng)度恰好是這串分?jǐn)?shù)中的某一個(gè)分母時(shí)，用該分?jǐn)?shù)去尋找首個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，此后按黃金分割法的循環(huán)法進(jìn)行。當(dāng)試驗(yàn)范圍接近某個(gè)分?jǐn)?shù)的分母時(shí)可以用虛擬數(shù)據(jù)擴(kuò)大或縮小來(lái)調(diào)節(jié)。3.1.4分?jǐn)?shù)法（斐波那契數(shù)列法）13例：20%螺螨酯WG中分散劑總用量試驗(yàn)范圍：[3%,16%]；精度要求為1%第一步試驗(yàn)：懸浮率：8%>11%

舍去P1（11%）以上部分，對(duì)[3%~11%]繼續(xù)試驗(yàn)第二步試驗(yàn)：懸浮率：8%>6%

對(duì)[6%~11%]繼續(xù)試驗(yàn)第三步試驗(yàn)：懸浮率：8%>9%

對(duì)[6%~9%]繼續(xù)試驗(yàn)14第四步試驗(yàn)：懸浮率：7%>8%

分散劑總用量為7%

15首先做三點(diǎn)實(shí)驗(yàn),得到三個(gè)數(shù)據(jù),然后根據(jù)數(shù)據(jù)作拋物線,以拋物線頂點(diǎn)橫坐標(biāo)做下次實(shí)驗(yàn),依此類推進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。3.1.5拋物線法16A(x1

,y1),B(x2

,y2),C(x3

,y3)y=(x-x2)(x-x3)/[(x1-x2)(x1-x3)]·y1+(x-x1)(x-x3)/[(x2-x1)(x2-x3)]·y2+(x-x1)(x-x2)/[(x2-x1)(x3-x2)]·y3拋物線頂點(diǎn)橫座標(biāo)：拋物線方程：173.2兩因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)指A、B兩種物質(zhì)按一定的質(zhì)量比或體積比或百分比的形式混合，通過實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的考核最終確定A與B合適的配比或A、B兩種物質(zhì)中某些組分的合適配比。比例法：方法要點(diǎn)：A、B相混合的總量確定。如A、B在配方中的總量為10%，A取X%，則B取(10一X)%，以保證A、B在AB混合物中的含量均可在0％-100％之間連續(xù)變化。18應(yīng)用實(shí)例：乳油：乳化劑配比篩選水乳劑：乳化劑配比篩選、各助劑配比篩選193.3多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)擬三元相圖法正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)ME、EW等所有劑型203.3.1擬三元相圖法POil:A%Water:B%S+CoS:C%21擬三元相圖制作方法：分別配制油相、水相、助劑相先將油相與助劑相按一定質(zhì)量比混合均勻。要求總質(zhì)量一定（如10g）并形成系列配比（如O∶S＝1∶9、2∶8、……、9∶1）在連續(xù)攪拌狀態(tài)下將水相逐漸滴加到“O＋S”中，分別記錄混合物發(fā)生透明、渾濁、液晶轉(zhuǎn)折點(diǎn)時(shí)的水相用量，并計(jì)算各點(diǎn)時(shí)油相、助劑相、水相各自的質(zhì)量百分比。將所得數(shù)據(jù)繪于三角相圖上，連結(jié)相應(yīng)各點(diǎn)即可得ME區(qū)、EW區(qū)、LC區(qū)22擬三元相圖的變異－三角坐標(biāo)圖法馬超etal.，農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，8(4)：379—382指標(biāo)：①分散性②懸浮率③崩解時(shí)間43%戊唑醇WG目的：M-9%？

SDS%？M-9、SDS總量≤15%不足部分由載體CaCO3補(bǔ)足233.3.2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)（OD）選擇一個(gè)合適的制劑性能作為考察指標(biāo)確定因素及水平選擇合適的正交表選表原則：因素和交互作用自由度總和不大于表的自由度進(jìn)行表頭設(shè)計(jì)，按排試驗(yàn)方案試驗(yàn)結(jié)果直觀分析、方差分析、極差分析確定最佳配方或指明下一步試驗(yàn)方向24考察指標(biāo)選擇：乳液穩(wěn)定時(shí)間離心穩(wěn)定性：析水率%熱貯析水率制劑TurbiscanTSI指數(shù)EW懸浮率分散性潤(rùn)濕性懸浮液TurbiscanTSI指數(shù)WG懸浮率離心穩(wěn)定性：析水率%熱貯析水率制劑TurbiscanTSI指數(shù)SC透明溫度區(qū)域TTS乳狀液粒徑METHTRTL25實(shí)例：應(yīng)用OD優(yōu)化ME配方試驗(yàn)編號(hào)自變量因變量S1（%）S2（%）S3（%）S4（%）TL平均值(℃)TH平均值(℃)TR平均值（℃）O-10222-10.762.272.9O-20344-14.062.276.2O-30466-13.861.775.5O-42246-10.757.067.7O-52362-13.062.075.0O-62424-13.256.069.2O-74264-11.754.866.5O-84326-13.351.264.5O-94442-11.556.768.2正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案L9(34)及透明溫度區(qū)域測(cè)試結(jié)果正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案L9(34)及透明溫度區(qū)域測(cè)試結(jié)果26變異來(lái)源自由度THF值顯著水平pS122452.66670.0000S228.66670.0023S32400.16670.0000S42577.16670.0000正交試驗(yàn)方差分析表實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異是由自變量水平的改變所引起的，還是因?qū)嶒?yàn)誤差造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異27自變量極差RTH均值（℃）及差異顯著性水平1水平2水平3S17.777862.0000aA58.3333bB54.2222cCS20.444458.0000bB58.4444aA58.1111bBS33.055656.4444cC58.6111bB59.5000aAS43.666760.2778aA57.6667bB56.6111cCTH極差分析及各水平間差異顯著性檢驗(yàn)結(jié)果自變量對(duì)因變量的影響大小哪一水平最佳0%4%6%2%283.3.3均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)（UD）選擇一個(gè)合適的制劑性能作為考察指標(biāo)確定因素及水平選擇合適的均勻設(shè)計(jì)表試驗(yàn)結(jié)果回歸分析確定最佳配方29實(shí)例：應(yīng)用UDME配方篩選及優(yōu)化⒈考察指標(biāo)（因變量）透明溫度區(qū)域（TTS）⒉因素（自變量）表面活性劑助表面活性劑防凍劑有機(jī)溶劑增溶劑原藥（不同含量、生產(chǎn)廠家）水（不同硬度）30均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案U10(53101)及透明溫度區(qū)域測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)編號(hào)自變量因變量S1（%）S2（%）S3（%）S4（%）TL平均值

(℃)TH平均值

(℃)TR平均值（℃）U-10251-14.866.881.7U-23571-16.762.579.2U-34283-15.860.276.0U-423102-15.566.882.3U-50494-14.768.583.2