藥物分析藥物的雜質(zhì)檢查

藥物分析藥物的雜質(zhì)檢查第1頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月一氯化物檢查法

Cl-+Ag+

H+AgCl1.原理利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng),生成氯化銀膠體微粒而顯白色渾濁液,與一定量標準氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較,判定氯化物是否符合限量第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第2頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月2．操作方法(對照法)樣品管對照管葡萄糖中氯化物檢查1.0mL用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)一氯化物檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第3頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月一氯化物檢查法3.結(jié)果觀察方法

暗處放置5min(避免AgCl分解)黑色的背景上自上而下的觀察第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第4頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

4．注意事項及討論一氯化物檢查法①

平行試驗②

加稀硝酸的目的③氯化物的最適檢測濃度范圍④

供試品溶液不澄清處理方法⑤

供試品溶液有色時的處理方法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第5頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

一氯化物檢查法為了保證樣品管與對照管的反應(yīng)條件一致,要求樣品管與對照管要平行操作——平行試驗.①

平行試驗第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第6頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

②

加稀硝酸的目的一氯化物檢查法

加速氯化銀混濁的生成，產(chǎn)生較好的乳濁，避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀.50ml供試液含稀硝酸10ml為宜.過多會增大氯化銀的溶解度，使?jié)岫冉档?第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第7頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月一氯化物檢查法

③氯化物的最適檢測濃度范圍

50ml供試液中含50~80g的Cl-,相當于標準氯化鈉溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml時，所顯渾濁梯度明顯。根據(jù)限量取用適宜的供試品量,使氯化物的濃度在適宜的范圍內(nèi).第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第8頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

④

供試品溶液不澄清處理方法一氯化物檢查法供試品溶解后溶液不澄清，應(yīng)過濾，過濾時的濾紙要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗滌,除去濾紙中含有的氯化物.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第9頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

供試品溶液有色時的處理方法a.內(nèi)消色法如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第10頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

向供試品溶液中加入某種試劑，使溶液顏色褪去后再依法檢查。一氯化物檢查法例：高錳酸鉀中氯化物的檢查因溶液呈紫色，加入適量乙醇，使顏色消失后再檢查。b.外消色法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第11頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月二硫酸鹽檢查法

硫酸鹽與氯化鋇在稀鹽酸酸性條件下反應(yīng)，生成硫酸鋇的白色渾濁液,與一定量標準硫酸鉀溶液與氯化鋇在相同條件下生成的渾濁比較.

1.原理第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第12頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月二硫酸鹽檢查法

2.操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

樣品標準溶液

標準溶液：硫酸鉀，0.1mg/mLSO42-第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第13頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．討論①

平行試驗②

加稀鹽酸的目的③硫酸根的最適檢測濃度范圍④

供試品溶液不易溶解時⑤

供試品溶液有色時二硫酸鹽檢查法0.1mg~0.5mgSO42-/50ml50ml溶液中含2ml為宜第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第14頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

硫氰酸鹽法1.原理

鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配離子,與一定量標準鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進行比較.

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第15頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

2.操作樣品標準溶液H2O25mld.HCl4ml30%硫氰酸銨過硫酸銨50mgH2O50ml第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第16頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

2)最佳比色濃度a.儀器分析線性范圍5~90gFe3+/50mlb.目視比色濃度范圍10~50gFe3+/50ml3.討論標準鐵溶液——硫酸鐵銨(含硫酸？)濃度10gFe3+/ml3）過硫酸銨的作用：氧化供試品中兩價鐵變?nèi)齼r鐵，防止硫氰酸鐵降解第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第17頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

4)過量的硫氰酸銨，增加硫氰酸鐵配離子穩(wěn)定性，消除其他酸根離子的干擾5）葡萄糖中用硝酸作氧化劑，但須加熱除去過量硝酸。？6）色調(diào)不一致時或顏色較淺時，須加正丁醇或異戊醇提取比較。7）有機藥物？3.討論亞硝酸與硫氰酸根反應(yīng)生成紅色的亞硝酰硫氰化物熾灼后測定第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第18頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

巰基醋酸法（BP）原理：氨堿性下與兩價鐵反應(yīng)成紅色配位離子，比色測定。加巰基醋酸前先加枸櫞酸溶液。防止產(chǎn)生沉淀。

靈敏度高，但試劑貴。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第19頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月三鐵鹽檢查法

2Fe3++2HSCH2COOH→2Fe2++SCH2COOH

Fe(SCH2COOH)2→[Fe(SCH2COO)2]2-+2H2OSCH2COOHFe2++2HSCH2COOH→Fe(SCH2COOH)2+H+紅色第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第20頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬雜質(zhì)。如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.重金屬存在影響藥物的穩(wěn)定性及安全性.鉛易在體內(nèi)積蓄中毒，以Pb為代表。1.重金屬的概念第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第21頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

第二法:熾灼后檢查法

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機藥物

第一法:硫代乙酰胺法

適用于溶于水、稀酸、乙醇的藥物,是最常用的方法

第三法:硫化鈉法

適用于難溶于稀酸但能溶于堿性溶液藥物(巴比妥類、磺胺類)第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第22頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物.第一法硫代乙酰胺法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第23頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸鹽緩沖液)條件下水解，產(chǎn)生H2S，與重金屬離子(以Pb2+為代表)生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液，與一定量標準鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較，判定限量是否符合規(guī)定.1.第一法原理

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第24頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

甲管乙管丙管

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第25頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果觀察結(jié)果判定當丙管中顯出得顏色不淺于甲管時，乙管中顯出的顏色與甲管比較，不得更深；當丙管中顯出得顏色淺于甲管，按第二法重新檢查第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第26頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

①

標準鉛溶液濃度②

硫代乙酰胺試液③

溶液的pH④

供試品溶液有顏色時的處理⑤

干擾物的排除方法3．討論第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第27頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

①

標準鉛溶液濃度適宜目視比色的濃度范圍27ml溶液中

Pb2+標準溶液10g/ml

1~2ml第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第28頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

②

硫代乙酰胺試液H2S試液：惡臭和毒性；不穩(wěn)定；易被空氣氧化而析出硫；濃度難以控制。改用硫代乙酰胺為顯色劑（95版藥典）硫代乙酰胺在實驗條件下水解產(chǎn)生H2S，與重金屬離子反應(yīng)。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第29頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

pH在3.0~3.5時,呈色較完全；酸度增大,呈色變淺甚至不呈色；若經(jīng)強酸處理，需先加氨水至酚酞顯中性，再加醋酸鹽緩沖液。

溶液的pH對于金屬離子與硫化氫呈色影響較大。③

溶液的pH第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第30頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

④

供試品溶液有顏色時的處理第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查

a.外消色法Ⅰ.稀焦糖溶液調(diào)節(jié)Ⅱ.指示劑調(diào)節(jié)

b.內(nèi)消色法CompanyLogo第31頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

b.內(nèi)消色法

——與氯化物檢查時的處理方法類似

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第32頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

⑤

干擾物的排除方法干擾：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S，產(chǎn)生混濁影響檢查.a.供試品中微量高價Fe3+存在如：葡萄糖酸亞鐵中重金屬的檢查。排除：加入抗壞血酸或鹽酸羥胺使Fe3+還原為Fe2+。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第33頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

b.供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黃色）水層加氨試液調(diào)至堿性,殘存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法檢查.

如：枸櫞酸鐵銨的重金屬檢查四重金屬檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第34頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

1.原理

供試品先熾灼破壞后,使有機結(jié)合的重金屬游離,再按第一法檢查.第二法熾灼后的硫代乙酰胺法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機藥物.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第35頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

2.操作

緩緩熾灼放冷H2SO40.5-1.0ml供試品炭化

加熱

HNO3500-600℃H2SO4除盡放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml中性按第一法檢查蒸干氨試液注意：做空白試驗

甲管第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第36頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

四重金屬檢查法

a.HNO3處理后,必須蒸干除盡NO.3.討論b.熾灼溫度嚴格控制：500-600℃c.控制酸中重金屬的影響，對照品同法處理d.含鈉鹽或氟的有機藥物在熾灼時改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃(瑪瑙)蒸發(fā)皿.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第37頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

1.原理

在堿性介質(zhì)中,以Na2S為顯色劑,使Pb2+與S2-作用生成PbS的混懸液,與一定量標準鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較,不得更深.第三法硫化鈉法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第38頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

適用于溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物.如：磺胺類與巴比妥類藥物第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第39頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

2.方法取供試品適量,加NaOH試液5ml和水20ml使溶解后,置納氏比色管中,加Na2S試液5滴,搖勻,與一定量標準鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第40頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月四重金屬檢查法

3.討論

Na2S對玻璃有腐蝕性,久置產(chǎn)生絮狀物,應(yīng)臨用新配.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第41頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第42頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)Ag-DDC法

(一)古蔡氏法

(三)

(四)次磷酸法五砷鹽檢查法白田道夫法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第43頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

五砷鹽檢查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫與藥物中微量砷鹽反應(yīng)生成具揮發(fā)性的砷化氫,遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑,與同條件下一定量標準砷溶液所生成的砷斑比較,判斷砷鹽的量.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第44頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)式如下：黃色棕色溴化汞試紙第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第45頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HClZn粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體2.裝置第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第46頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月3.操作④加鋅粒2g,立即將裝妥的導(dǎo)氣管B密塞于A瓶,置25-40℃水浴中,反應(yīng)45分鐘,取出溴化汞試紙,比較砷斑.①導(dǎo)氣管B中裝入醋酸鉛棉花②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞試紙③樣品、對照品分別置于檢砷瓶中,加鹽酸5ml與水21ml,再加2.5%碘化鉀試液5ml與0.3%酸性氯化亞錫試液5滴,在室溫放置10分鐘第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第47頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.討論1)試劑的作用a.KI的作用——還原劑：As5+→As3+五價砷生成AsH3的反應(yīng)速度比三價砷速度慢,加入KI使五價砷還原為三價砷后再與活潑氫反應(yīng),以增大AsH3的生成速度.五砷鹽檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第48頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法

①還原劑(表現(xiàn)在2方面)Ⅰ.將五價砷還原為三價砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第49頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

進而促進AsH3不斷生成穩(wěn)定的絡(luò)離子Ⅱ.將KI被氧化生成的I2再還原為I-SnCl2與KI還可抑制銻化氫生成第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第50頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法

c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干擾(1mgS2-)

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第51頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

2)

反應(yīng)最佳條件a.Zn粒的大小及用量

大?。耗芡ㄟ^1號篩（850~2000m，40-80目）用量：約2gb.標準砷溶液：2ml(1g/ml)五砷鹽檢查法c.反應(yīng)時間/溫度：45min/25-40℃第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第52頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月a.供試品是硫化物,亞硫酸鹽,硫代硫酸鹽排除方法：加入濃硝酸處理3)

干擾物的排除五砷鹽檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第53頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月Fe3+能消耗還原劑(KI、SnCl2),并能氧化砷化氫.排除方法：先加酸性SnCl2試液使

Fe3+→Fe2+五砷鹽檢查法b.供試品是鐵鹽(Fe3+)第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第54頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月c.共價鍵結(jié)合的砷化物排除方法：進行有機破壞——酸破壞法或堿破壞法五砷鹽檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第55頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

堿破壞法a加入氫氧化鈣500-600C灼燒

例：酚磺酞b加入無水碳酸鈉堿融例：苯甲酸鈉五砷鹽檢查法酸破壞法加稀硫酸與溴化鉀例：葡萄糖中砷鹽檢查第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第56頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法Sb干擾優(yōu)點：靈敏度高(1gAs)4)古蔡氏法特點缺點：第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第57頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)

silver

diethyldithiocarbamate紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm測定A值第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第58頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月線性范圍：1～10μg/40ml,靈敏度高,0.5gAs/30ml含銻藥物不干擾測定用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測定書中沒有D本法不僅用于砷鹽的限量檢查,而且可用作微量砷鹽的含量測定.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第59頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法(三)白田道夫法

對含銻藥物中砷鹽的檢查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第60頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法白田道夫法原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷,與一定量的標準砷溶液按同法處理后進行比較,判斷供試品中砷鹽的限量.第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第61頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

白田道夫法的特點優(yōu)點：不受Sb干擾缺點：靈敏度低——20gAs2O3/10ml加入少量HgCl2,靈敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.五砷鹽檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第62頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月五砷鹽檢查法(四)次磷酸法原理在鹽酸酸性溶液中,次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與標準砷溶液同法處理后比較顏色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+As↓棕色第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第63頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

特點用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物等砷鹽檢查；不受S2-,SO32-,Sb干擾靈敏度較古蔡氏法低五砷鹽檢查法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第64頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

干燥失重（lossondrying）主要檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)指藥品在規(guī)定的條件下,經(jīng)干燥后所減失的量,以百分率表示.恒重：連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重差異在0.3mg以下。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第65頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

中國藥典采用的測定法

常壓恒溫干燥法減壓干燥法與恒溫減壓干燥法干燥劑干燥法：硅膠、濃硫酸、五氧化二磷第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第66頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

常壓干燥法：適用于受熱穩(wěn)定的藥物方法：供試品2-5g恒重的扁形稱量瓶100-105oC干燥5h干燥器30min100-105oC再干燥1h稱重W2稱重W1根據(jù)減少的重量計算水分百分率第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第67頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

注意事項：1）平鋪厚度，﹤5mm；疏松物質(zhì)，﹤10mm2）干燥時，瓶蓋置于稱量瓶旁，取出前蓋上3）含較多結(jié)晶水，在相對高溫條件下，先除去部分水分4）含大量其他水分且熔點低，先在低溫除去大量水分，或先減壓干燥再恒溫干燥；5）不易恒重藥物，一定溫度和時間減少重量判斷6）供試品為膏狀物，取洗凈粗砂粒和小玻棒干燥至恒重后用于攪勻和干燥第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第68頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

減壓干燥法：適于熔點低、受熱分解的供試品。1）采用減壓干燥器（通常為室溫）；或恒溫減壓干燥器（溫度按各品種項下的規(guī)定設(shè)置），壓力一般<2.67kPa。2）干燥劑：無水氯化鈣、硅膠、或五氧化二磷，有時不用干燥劑。恒溫減壓干燥器中常用五氧化二磷。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第69頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

干燥劑干燥法：適用于受熱易分解或易升華的供試品。1）置于干燥器中，利用干燥劑吸收水分，干燥至恒重；2）干燥能力：五氧化二磷硅膠硫酸

第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第70頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月六干燥失重

注意事項：1）使用五氧化二磷是需將干燥劑鋪于培養(yǎng)皿中，置干燥器內(nèi)；2）表層結(jié)塊或出現(xiàn)液滴，應(yīng)將表層刮去，加入新的再使用；棄去的五氧化二磷不可倒入下水道，應(yīng)埋入土中，不重復(fù)使用；3）硫酸放于培養(yǎng)皿或燒杯中，可重復(fù)使用，將含水硫酸置于燒杯中加熱冒白煙，在110oC約30min。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第71頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月CompanyLogo第72頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

水分包括結(jié)合水和吸附水。藥典收載費休氏法和甲苯法。費休氏法可準確測定藥物中的結(jié)晶水、吸附水和游離水。原理：利用碘將二氧化硫氧化為三氧化硫時，需要一定量的水分參與反應(yīng)，根據(jù)消耗碘的量來測定水分的含量。H2O+I2+SO2+3C5H5N→2C5H5N·HI+C5H5N·SO3

C5H5N·SO3+CH3OH→C5H5N·HSO4CH3七水分測定法滴定反應(yīng)指示終點：自身或永停滴定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第73頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

七水分測定法水與費休氏試液摩爾比：水：碘：二氧化硫：甲醇：吡啶=1：1：1：1：3第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查A——供試品消耗的Fisher試液的體積B——空白消耗的Fisher試液的體積F——每1mlFisher試劑相當于水的重量(mg)W——供試品的重量CompanyLogo第74頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月催化劑硫酸吡啶，不穩(wěn)定氫碘酸吡啶甲基硫酸氫吡啶，穩(wěn)定CompanyLogo第75頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月指示終點方法：①Fisher試液顏色

淡黃色——紅棕色②永停法(以后講）催化劑CompanyLogo第76頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

八熾灼殘渣

熾灼殘渣（residueonignition）：有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物加熱分解后，再經(jīng)高溫?zé)胱疲a(chǎn)生的非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的硫酸鹽。用于控制有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物中非揮發(fā)性無機雜質(zhì)。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第77頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

八熾灼殘渣

供試品置已熾灼至恒重的坩堝，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，放冷至室溫，除另有規(guī)定外，加入硫酸使?jié)駶?，低溫加熱除盡硫酸蒸氣后，于高溫（700-800oC）熾灼至完全灰化，在干燥器內(nèi)冷卻至室溫，精密稱定后，再在（700-800oC）熾灼至恒重。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查0.1%-0.2%1～2mgCompanyLogo第78頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

八熾灼殘渣

藥典要求：ChP和BP均要求恒重；USP和JP殘渣在限度外時才要求恒重。ChP和USP均先炭化后再加硫酸；BP和JP則加硫酸消化兩次；溫度：ChP為700-800oC；USP為800±25oC；BP為800oC；JP為450-550oC第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第79頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

八熾灼殘渣

注意事項：1）供試品取用量由限量和稱量誤差決定。一般應(yīng)使熾灼殘渣量為1-2mg，限量一般為0.1-0.2%；2）放入高溫爐內(nèi)之前，務(wù)必蒸發(fā)除盡硫酸，以免腐蝕爐膛；3）除盡硫酸蒸氣，應(yīng)低溫加熱，以防由于溫度過高，影響測定結(jié)果；4）含氟樣品采用鉑坩堝；5）熾灼殘渣留作重金屬檢查是，溫度控制在500-600oC；6）恒重的第二次稱重在繼續(xù)熾灼30min后進行。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第80頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

九易炭化物

易炭化物（readilycarbonizablesubstances）：指藥物中存在遇硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有機物質(zhì)。多為未知結(jié)構(gòu)的化合物，用硫酸呈色的方法控制他們的含量。目視比色法。第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第81頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

九易炭化物

檢查：甲管：加入各品種項下規(guī)定的對照溶液5ml；乙管：加硫酸（94.5%-95.5%，g/g）5ml，分次緩緩加入規(guī)定量的供試品，振搖使溶解。均靜置15min，甲乙管比較，乙管不得比甲管更深。對照液種類：1）同”溶液顏色檢查項下“標準比色液；2）由比色用氯化鈷、比色用重鉻酸鉀、比色用硫酸銅按規(guī)定配制的對照液；3）高錳酸鉀液第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第82頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

殘留溶劑（residualsolvents）：合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。毒性程度分四類：避免使用、限制使用、推薦使用、其他溶劑前3類按規(guī)定限量使用，第4類根據(jù)生產(chǎn)工藝，制定限度。十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第83頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第84頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥典規(guī)定：殘留溶劑檢查方法為氣相色譜法（GC）?？刹捎锰畛渲?，也可采用毛細管柱。十殘留溶劑測定法檢測器常為氫火焰離子化檢測器（FID），對含鹵素的殘留溶劑采用電子俘獲檢測器（ECD）。FID使用時，需加尾吹氣，作用：提高靈敏度，消除檢測器死體積的柱外效應(yīng)第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第85頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(SystemSuitabilityTests;SSTs)以直徑為0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80-170℃；并符合下列條件：⑴用待測物的色譜峰計算的N應(yīng)大于1000；⑵內(nèi)標物與待測物的兩個色譜峰的R≥1.5；⑶每個標準溶液進樣5次，所得待測物與內(nèi)標物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD≤10%CompanyLogo第86頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月進行有機溶劑限度測定時，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定來確定對照品溶液的濃度；進行定量測定時，應(yīng)根據(jù)供試品中實際殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度。對照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積以不超過2倍為宜。CompanyLogo第87頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月CompanyLogo第88頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

頂空分析法：將含揮發(fā)性雜質(zhì)的供試品置于一耐壓的密閉系統(tǒng)中，在一定的溫度下，經(jīng)過足夠的時間，該揮發(fā)性雜質(zhì)在氣相或液相中的含量達到平衡并具一定的比值，取其氣相中氣體進行測定，其結(jié)果與液相中含量成正比。此分析方法亦稱液上氣體分析法，常與氣相色譜法聯(lián)用，稱為頂空氣相色譜法。十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第89頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

色譜條件比較：第一法：柱溫一般40-100oC，進樣口溫度200oC；以水為溶劑，頂空瓶平衡溫度70-85oC，時間30-60min；第二法：柱溫先在40oC維持8min，再以8oC/min升至120oC，維持10oC。頂空條件同第一法頂空條件選擇：平衡溫度低于溶解供試品所用溶劑的沸點10oC，注意熱分解產(chǎn)物干擾；平衡時間——足夠以達平衡且氣密性不變差十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第90頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

頂空瓶加熱溫度一般70~85℃，頂空瓶加熱時間30~60分鐘。溶液的制備：通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜作溶劑。以內(nèi)標法按峰面積比值或外標法的峰面積作限度檢查和定量測定十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第91頁，課件共101頁，創(chuàng)作于2023年2月

注意事項：1）未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物對殘留溶劑干擾的排除：保留時間相同，采用另一種極性相反的色柱系統(tǒng)測定相同樣品，比較結(jié)果，保留時間不同，表明有干擾；產(chǎn)生與殘留溶劑相同的物質(zhì)，利用去除該溶劑的對照樣品的色譜峰來判斷；2）管路對含氮堿性化合物的吸附干擾的排除：采用惰性的硅鋼材料或鎳鋼材料；采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理后色譜柱，或采用離子色譜法；3）頂空瓶一般不重復(fù)使用十殘留溶劑測定法第三節(jié)藥物中的一般雜質(zhì)檢查CompanyLogo第92頁，課件共101