注射劑教學(xué)講解課件-002

注射劑第一節(jié)、概述一、注射劑的含義與特點1、概念：將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。

2、特點優(yōu)點：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用缺點：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高二、注射劑的分類與給藥途徑

按分散系統(tǒng)分：溶液型：水針、油性注射劑混懸型：只供肌注，不得靜脈、椎管

乳濁型：靜脈營養(yǎng)乳劑固體粉末型：粉針劑（二）給藥途徑靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10ml.

肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。

皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷。其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動脈注射。三、注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性（毒理）滲透壓(等滲）pH穩(wěn)定性其它（不溶性微粒、裝量差異）第二節(jié)熱原定義：熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。一、熱原的組成和性質(zhì)（一）熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。（二）熱原的性質(zhì)耐熱性熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。（300℃10分鐘）(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。但活性炭可以吸附熱原；（最小膜孔徑0.01um)(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水；(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。二、污染熱原的途徑(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。(2)從原料中帶入（必須控制的）(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入(4)制備過程中的污染(5)從輸液器帶入(6)環(huán)境三、熱原的除去方法(1)高溫法

250℃加熱30分鐘以上(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸洗液或稀氫氧化鈉（濃度1～2％或著用2～5％碳酸鈉）處理，可將熱原破壞；(3)吸附法活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時有助濾脫色作用。常用量為0.1%～0.3%。(4)離子交換法(5)凝膠濾過法分子篩(6)反滲透法、超濾法生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖四、檢查熱原的方法熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相同的。鱟試驗法：體外熱原試驗法。利用鱟(Limus

polyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecyte

lysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。靈敏度高。第三節(jié)、注射劑的溶劑、附加劑注射劑的溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。（一）注射用水原水(飲用水）純化水注射劑用水滅菌注射用水純化水用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。（國外）

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定。一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0~7.0,氨含量不超過0.00002%.通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用(一般情況下配料使用新制注射用水），24小時內(nèi)可以做清洗容器具用。（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密閉貯存質(zhì)檢：無異臭、無酸敗、色澤、澄明、

碘值、酸值、皂化值碘值:說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值:表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值:說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。注射用油的精制方法1.中和游離脂肪酸2.油皂分離3.脫色與除臭4.滅菌三、其他注射用溶劑

(1)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(2)甘油本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨作為注射用溶劑，利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。其他注射用溶劑

(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。二、注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性（2）增加主藥的溶解度（3）抑制微生物生長（4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。（一）滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液（isoosmoticsolution）

：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念等張溶液（isototlicsolution）

：與血漿的滲透壓、紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會溶血低滲注射液---紅細(xì)胞脹破---溶血高滲---萎縮---緩慢注射脊髓腔內(nèi)注射---必須等滲2.調(diào)節(jié)等滲的計算方法（1）滲透壓摩爾濃度法理想的毫滲透壓摩爾濃度（mOsm）=

毫摩爾濃度·

溶質(zhì)的質(zhì)點數(shù)目1mmol，NaCl=2mOsm1，CaCl2=31，葡萄糖=1滲透壓的計算血漿（人體液）滲透壓=298mOsm等滲：=血漿的滲透壓例題：配1000ml（1L）等滲NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X÷58.5)1000=298X9g（0.9%）(2)冰點降低數(shù)據(jù)法:

血漿的冰點=0.52°C溶液的冰點=0.52°C，與血漿等滲W：配制100毫升等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)a：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液冰點降低值b：1%等滲調(diào)節(jié)劑的冰點降低值W=0.52-ab(2)冰點降低數(shù)據(jù)法:

例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（血漿，冰點=0.52°C，

1%NaCl，冰點=0.58°C2%鹽酸普魯卡因，冰點=0.244°C）W=（0.52a）/b=（0.520.244

）/0.58=0.478g(3)氯化鈉等滲當(dāng)量法:1g藥物呈等滲效應(yīng)的NaCl量（1g藥物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓）X=0.009V–EWE為藥物的NaCl等滲當(dāng)量W為藥物的克數(shù)

(3)氯化鈉等滲當(dāng)量法:

例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓）X=0.009V-EW=0.009?1000.18（100?2%

）

=0.90.36

=

0.54g（二）pH值調(diào)節(jié)劑正常人體血液pH值為：7.35-7.45大劑量的靜脈注射pH值應(yīng)接近正常人體血液pH值肌肉及皮下和小劑量的靜脈注射pH值為：4.0–9.0錐管注射pH值應(yīng)接近7.4常用的pH值調(diào)節(jié)劑：10％氫氧化鈉、10%鹽酸、枸櫞酸，枸櫞酸鈉，乳酸，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉等（三）增溶劑、濕潤劑或乳化劑增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2（四）抗氧劑、金屬螯合劑與惰性氣體螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1（五）抑菌劑抑菌劑：用量%苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01（六）其它附加劑1.局部止痛劑2.助懸劑3.延效劑第四節(jié)注射劑的制備一、注射劑車間的生產(chǎn)工藝與管理藥品管理法及相關(guān)法律《GMP，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要（一）液體安瓿劑的生產(chǎn)工藝流程注射劑生產(chǎn)車間的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)：無潔凈度要求控制區(qū)：潔凈度為10萬級或大于10萬級潔凈區(qū)：潔凈度為100級100級或1萬級控制區(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過80分貝。注射劑生產(chǎn)環(huán)境的要求（1）溫度和濕度：18～24℃45~65%RH（分裝）（2）壓力差：正壓但激素類保持負(fù)壓（3）照度：300lx（4）新鮮空氣量：分裝間換氣次數(shù)20次/小時（三）注射劑的生產(chǎn)管理潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—151.潔凈室的管理各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求

藥品種類潔凈級別可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：100000級稀配、精濾、灌封：10000級可滅菌小容量注射劑(>50ml)（輸液）濃配：100000級稀配、濾過非密閉系統(tǒng)：10000級密閉系統(tǒng)：100000級灌封：局部100級非最終滅菌的無菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過：局部100級需除菌濾過：局部10000級（濃配萬級、稀配100級）灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級軋蓋：10000級2.操作人員的凈化（自學(xué)）3.生產(chǎn)管理（自學(xué)）P110-111二、注射劑的容器、處理方法1.容器的種類、式樣玻璃、塑料、有頸安瓿、粉末安瓿，容積通常為1、2、5、10、20ml等無色、棕色易折安瓿2.安瓿的質(zhì)量要求與注射劑的穩(wěn)定性高溫滅菌、長期貯存堿性藥物（磺胺嘧啶）---侵蝕玻璃

---小白點、脫片、混濁耐熱性差---爆裂清潔度差---澄明度不合格安瓿的質(zhì)量要求（1）無色、透明（2）膨脹系數(shù)低（3）物理強(qiáng)度高（4）化學(xué)穩(wěn)定性高（5）熔點低（6）無氣泡、麻點、3.安瓿的檢查物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)?；瘜W(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。裝藥試驗：必要時特別當(dāng)安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應(yīng)用。（二）安瓿的處理方法灌水、蒸煮、洗滌、干燥、滅菌洗滌方法：（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水---氣（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（二）安瓿的洗滌洗滌方法：（3）超聲洗滌（4）潔凈空氣吹洗法（5）密封安瓿2.安瓿的干燥、滅菌干燥：120-140°C滅菌：180°C干熱滅菌90分鐘（無菌操作、低溫滅菌的安瓿）遠(yuǎn)紅外隧道式干熱滅菌：250-350°C24小時內(nèi)使用3.目前用清洗滅菌設(shè)備三、注射劑的配制（一）原料的質(zhì)量要求、投料計算符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制投料：兩人核對結(jié)晶水，含量下降，（二）配制用具的選擇、處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌讳P鋼配液缸，搪瓷桶等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。（三）配制方法稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度，原料質(zhì)量好的可用此法。濃配法：全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。四、注射劑的濾過（一）濾器的種類、選擇垂熔玻璃濾器、沙濾棒、微孔濾膜器、板框壓濾器、、、垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價格高，易破。3號濾器用于常壓、4號用于減壓或加壓，6號用于無菌濾過。沙濾棒：價廉易得，但易脫砂，對藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號（500~300ml/min）板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。微孔濾膜微孔濾膜：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。①微孔濾膜的性能測定：測定孔徑大小，孔徑分布、流速等。氣泡點測試法：每種濾膜都有特定的氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。在未達(dá)此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當(dāng)壓力不斷增加達(dá)到克服濾膜上較大孔中液體的表面張力時，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來，這個壓力值就是氣泡點。通過實驗測定氣泡點，可以算出薄膜孔徑的大小。微孔濾膜流速的測定：常在一定壓力下，以一定面積的濾膜濾過一定體積的水求得。此外對于用于除菌濾過的濾膜，還應(yīng)測定其截留細(xì)菌的能力。微孔濾膜②微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對它均無影響。（二）注射液的濾過1、濾過裝置（1）高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢（2）減壓濾過（3）加壓濾過（二）注射液的濾過（2）減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量3）加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過五、注射液的灌封1、灌注藥液劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶增加裝量：藥典2ml---2.15ml試灌2、封口100級，灌立即封---減少污染直立旋轉(zhuǎn)拉絲式封口不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡五、注射液的灌封3通氣問題N2CO2：不適合堿性藥物，易爆通氣------灌藥------通氣4、注射液生產(chǎn)聯(lián)動化潔凈度高，減少污染六、注射液的滅菌、檢漏（一）注射劑的滅菌主要為：濕熱滅菌法滅菌效果------藥物穩(wěn)定性F0〉8批號、色澤、品種不同，不能一起滅菌配制---滅菌〈12h六、注射液的滅菌、檢漏（二）檢漏污染、泄漏抽真空---顏料溶液七、注射液的質(zhì)量檢查（一）澄明度白點、纖維、玻璃屑（二）熱原1、家兔法：與人一致對熱原的反應(yīng)2、鱟試驗法：變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素---凝聚反應(yīng)操作簡單、靈敏度高（10倍）特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）七、注射液的質(zhì)量檢查（三）無菌檢查（四）降壓物質(zhì)的檢查:以貓為實驗動物。（五）其它檢查八、注射液的印字、包裝九、注射劑的舉例

八、注射劑的舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)

處方鹽酸普魯卡因5.0g20.0g

氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000m