藥物設(shè)計(jì)與設(shè)計(jì)人生

藥物設(shè)計(jì)與設(shè)計(jì)人生第1頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第2頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物研發(fā)的進(jìn)程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase第3頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)第4頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鎖鑰模型第5頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一個(gè)SBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide

(治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設(shè)計(jì)的5－HT1D受體激動(dòng)劑

311C90(治療偏頭痛)，進(jìn)入三期臨床研究美國(guó)Eli

Lilly公司開發(fā)的第一個(gè)高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進(jìn)入臨床研究4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒藥物)進(jìn)入臨床研究治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功的例子第6頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物設(shè)計(jì)流程建模和顯示基于配體的設(shè)計(jì)(定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)分析)化學(xué)信息學(xué)組合化學(xué)庫(kù)設(shè)計(jì)與分子多樣性

結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)從頭藥物設(shè)計(jì)虛擬篩選核磁數(shù)據(jù)輔助解析SoftwareIntroduction第7頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

TotalSolutions第8頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MolecularModelling&Visualisation

分子建模與可視化

Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基礎(chǔ)平臺(tái)）AMPAC（半經(jīng)驗(yàn)量化）MOPAC（半經(jīng)驗(yàn)量化）MM3_2000（分子力學(xué)）MOLCAD（圖形顯示）AdvancedComputation（構(gòu)像分析）第9頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroduction第10頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MOLCADModelling&Visualisation第11頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AdvancedComputationAdvancedComputation內(nèi)置了多種構(gòu)像分析的工具。包括系統(tǒng)構(gòu)像搜索法，格點(diǎn)構(gòu)象搜索法，隨機(jī)搜索法，基于遺傳算法的構(gòu)像分析。幫助用戶確定分子的優(yōu)勢(shì)低能量構(gòu)象，為QSAR，藥效團(tuán)分析等等模塊提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModelling&Visualisation第12頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月QSAR&ADME

定量構(gòu)效關(guān)系與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)QSARwithCoMFA（比較場(chǎng)分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量構(gòu)效關(guān)系）ClogP/CMR（疏水參數(shù)與分子折射率）Distill（公共子結(jié)構(gòu)分析）MolConnZ（拓?fù)渲笖?shù)）QSAR第13頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月QSAR&ADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的內(nèi)容計(jì)算與化合物活性性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征構(gòu)建預(yù)測(cè)化合物活性的模型生物活性,ADME性質(zhì)根據(jù)模型預(yù)測(cè)活性和ADME性質(zhì)在藥物發(fā)現(xiàn)中所起的作用為篩選和合成新化合物提供信息為藥物設(shè)計(jì)提供新思路QSAR&ADME第14頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CoMFA-

Interpretation與活性高度相關(guān)的網(wǎng)格被用某些特定的顏色標(biāo)記出來，指示用戶修飾分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADME第15頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PharmacophorePerception

藥效團(tuán)分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASP第16頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在體內(nèi)具有相同的生物學(xué)效應(yīng)結(jié)合到相同的受體whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperception第17頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ChemicalInformatics

化學(xué)信息學(xué)

ChemicalInformaticsUNITY（數(shù)據(jù)庫(kù)管理與搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量篩選數(shù)據(jù)分析）第18頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿線法）GeneFold（復(fù)合穿線法）FUGUE（遠(yuǎn)程同源模建）ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）SiteID（結(jié)合位點(diǎn)分析）LeapFrog（從頭設(shè)計(jì)）Rachel第19頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftware第20頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月VirtualScreening

虛擬篩選VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS第21頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CScore多種評(píng)價(jià)函數(shù)共同進(jìn)行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScore

GOLD程序 DOCK程序 * GLIDE程序多種評(píng)價(jià)函數(shù)的一致性評(píng)價(jià)就是更具有參考意義的CScoreVirtualScreening第22頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds>2MillionCompsVirtualScreening虛擬篩選方法第23頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FlexX–唾液酸酶第24頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月設(shè)計(jì)人生第25頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WhatdoweneedtolearnHowtostudyHowtousetimeHowtosolveproblems第26頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thismomentwillnap,youwillhaveadream;Butthismomentstudy,youwillinte－rpretadream第27頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thoughtisalreadyislate,exactlyistheearliesttime第28頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Timethestudypainistemporary,hasnotlearnedthepainislife-long第29頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thestudycertainlyisnotthelifecomplete.But,sincecontinuallylifepartof-studiesalsoisunabletoconquer,whatbutalsocanmake?第30頁(yè)，課件共35頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Pleaseenjoythepainwhichisunable