交互作用10課件

交互作用10交互作用（Interaction）交互作用10交互作用（Interaction）交互作用10概述交互作用概念、識(shí)別、評(píng)價(jià)意義交互作用分析交互作用度量尺度、統(tǒng)計(jì)學(xué)模型、評(píng)價(jià)指標(biāo)、假設(shè)檢驗(yàn)、分析程序和注意問(wèn)題基因-環(huán)境交互作用基因-環(huán)境交互作用意義、模式、研究設(shè)計(jì)與分析其它有關(guān)信息交互作用10概述交互作用10第一節(jié)概述交互作用10交互作用10一、交互作用的概念交互作用10交互作用10FactorA:9-3=21-15FactorB:15-3=21-9交互作用10FactorA:9-3=21-15交互作用10FactorB-FactorB+FactorA-FactorA+交互作用10FactorB-FactorB+交互作用10交互作用10交互作用10Smoking:50-5＞10-1Radon:50-10＞5-1交互作用10Smoking:50-5＞10-1交互作用10Radon-Radon+Smoking-Smoking+交互作用10Radon-Radon+交互作用10某一因素的真實(shí)效應(yīng)（單獨(dú)效應(yīng)）隨著另一因素水平的改變而改變。當(dāng)兩種或兩種以上暴露因素同時(shí)存在時(shí)所致的效應(yīng)不等于它們單個(gè)作用相聯(lián)合的效應(yīng)時(shí)，則稱因素之間存在交互作用。交互作用10某一因素的真實(shí)效應(yīng)（單獨(dú)效應(yīng)）隨著另一因素水平的交互作用10Onepredictorrelatestotheoutcomedependsontheleveloftheotherpredictor.Theeffectofonevariablediffersdependingonthelevelofanothervariable.TheeffectofXonYdependsonthelevelofathirdvariable.‘Interaction’inepidemiologyisatermreferringtoachangeinthemagnitudeordirectionoftheassociationbetweenexposureanddiseaseofinterestaccordingtothelevelofathirdfactorinepidemiologicalstudies.交互作用10Onepredictorrelatesto交互作用10二、交互作用的識(shí)別交互作用10交互作用10統(tǒng)計(jì)表所有可能交叉組合情況下的結(jié)局指標(biāo)

weobserveaninteractionbetweentwofactorswheneverthesimpleeffectsofonechangeasthelevelsoftheotherfactorarechanged.統(tǒng)計(jì)圖觀察另一因素各水平下某因素與結(jié)局指標(biāo)關(guān)系圖是否平行（additiveinteraction）

Another,probablyeasierwaytorecognizeaninteractionistonoticethatthelinesconnectingthepointsarenotparallel.交互作用10統(tǒng)計(jì)表交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10三、交互作用評(píng)價(jià)的意義交互作用10交互作用10Subgroups：識(shí)別對(duì)某干預(yù)受益最大的人群（亞組）（資源有限情況下）

Toidentifythesubgroupsofindividualsinwhichtheinterventionortreatmentislikelytohavethelargesteffect(resourcestoimplementinterventionsmaybelimited).Covariates：識(shí)別最可能施加干預(yù)的協(xié)變量以降低主要暴露因素的效應(yīng)（另一主要暴露因素不容易施加干預(yù)的情況下）Tofindothercovariatestobeintervenedupontoeliminatemuchormostoftheeffectoftheprimaryexposureofinterest(itmaynotbepossibletointervenedirectlyontheprimaryexposureofinterest).交互作用10Subgroups：識(shí)別對(duì)某干預(yù)受益最大的人群（交互作用10Mechanism：揭示暴露影響疾病發(fā)生的機(jī)制

Toprovideinsightintothemechanismsfortheoutcome.Power：提高評(píng)價(jià)某暴露對(duì)結(jié)局影響總效應(yīng)的把握度

Tohelpincreasepowerintestingfortheoveralleffectofanexposureonanoutcome.Model：僅從純統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，包含交互作用項(xiàng)的模型擬合數(shù)據(jù)更好Tofitthedatabetterwhenthemodelincludestheadditionalflexibilityallowedbyaninteractionterm.交互作用10Mechanism：揭示暴露影響疾病發(fā)生的機(jī)制交互作用10基因-基因交互作用環(huán)境-環(huán)境交互作用基因-環(huán)境交互作用交互作用10基因-基因交互作用交互作用10第二節(jié)交互作用分析交互作用10交互作用10一、交互作用度量尺度交互作用10交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響Additivescaleinteraction相加交互作用=0:noadditiveinteraction>0:positiveinteractionorsuper-additiveorsynergism

正交互作用/超相加交互作用/協(xié)同作用<0:negativeinteractionorsub-additiveorantagonism

負(fù)交互作用/次相加交互作用/拮抗作用0.0299P00P11P01P10基于率差riskdifference交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響0.0299P00P1交互作用10Asbestos-Asbestos+Smoking-Smoking+交互作用10Asbestos-Asbestos+交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10Multiplicativescaleinteraction相乘交互作用RR：riskratio/relativerisk=1:nomultiplicativeinteraction>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteraction基于率比riskratio交互作用10Multiplicativescaleint交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響<1:negativemultiplicativeinteractionP00P11P01P100.78交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響P00P11P01P1交互作用10病例-對(duì)照研究采用OR(oddsratio)=1:nomultiplicativeinteraction>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteraction交互作用10病例-對(duì)照研究采用OR(oddsratio)交互作用10MultiplicativescaleinteractionRR：riskratio/relativeriskOR：oddsratio>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteraction交互作用10Multiplicativescaleint交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響RR：riskratioOR：oddsratio<1:negativemultiplicativeinteractionP00P11P01P100.780.80交互作用10考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響P00P11P01P1交互作用10正/負(fù)交互作用依賴于尺度scaledependentNoadditiveinteractionbutnegativemultiplicativeinteractionAdditiveinteraction=0Multiplicativeinteraction=0.57<1交互作用10正/負(fù)交互作用依賴于尺度scaledepend交互作用10PositiveadditiveinteractionbutnomultiplicativeinteractionAdditiveinteraction=0.03>0Multiplicativeinteraction=1交互作用10Positiveadditiveintera交互作用10Greenland等（2008）研究表明：若兩個(gè)暴露因素均有結(jié)局效應(yīng)，則不存在相加交互作用即存在相乘交互作用；反之，不存在相乘交互作用即存在相加交互作用。即若兩個(gè)暴露因素均對(duì)結(jié)局有效應(yīng)，則一定存在某種尺度的交互作用。

MultiplicativeinteractionAdditiveinteractionPositivePositiveNoPositiveNegativePositive/Negative/No交互作用10Greenland等（2008）研究表明：若兩個(gè)交互作用10評(píng)價(jià)相加交互作用有特殊的公共衛(wèi)生意義假定表中概率為治愈率，E為某藥物，G為某基因型。藥物E在率差尺度上的效應(yīng)分別為0.03（G=0）和0.06（G=1）。則其他條件相同情況下，給100人(G=1)該藥物治療將平均多治愈3人。相加交互作用(結(jié)果為0.03)支持該結(jié)論，但相乘交互作用(結(jié)果為1)不支持。交互作用10評(píng)價(jià)相加交互作用有特殊的公共衛(wèi)生意義交互作用10二、交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型交互作用10交互作用10多重線性回歸模型可以證明回歸系數(shù)即基于率差計(jì)算的相加交互作用

稱為相加尺度的統(tǒng)計(jì)交互作用交互作用10多重線性回歸模型交互作用10相加模型一般線性回歸模型的回歸系數(shù)直接反映因變量的變化，是相加模型。乘積項(xiàng)反映因素間是否有相加交互作用。乘積項(xiàng)回歸系數(shù)為0，無(wú)相加交互作用。乘積項(xiàng)回歸系數(shù)不為0，有相加交互作用。

不飲酒飲酒不吸煙α0α0+α2吸煙α0+α1α0+α1+α2+(α3)交互作用10相加模型

不飲酒飲酒不吸煙α0α0+α2吸煙α0交互作用10對(duì)數(shù)線性回歸模型即基于風(fēng)險(xiǎn)比RR的相乘交互作用交互作用10對(duì)數(shù)線性回歸模型交互作用10Logistic回歸模型即基于優(yōu)勢(shì)比OR的相乘交互作用，適用于隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究?？稍u(píng)價(jià)暴露因素的主效應(yīng)和暴露因素之間的基于OR的相乘交互作用。交互作用10Logistic回歸模型交互作用10相乘模型Logistic回歸和Cox回歸的回歸系數(shù)反映OR或RR的變化，屬相乘模型。乘積項(xiàng)反映因素間是否有相乘交互作用。

不飲酒飲酒不吸煙1OR01吸煙OR10OR11=OR01OR10(expγ3)交互作用10相乘模型

不飲酒飲酒不吸煙1OR01吸煙OR10交互作用10三種模型中l(wèi)ogistic回歸模型最常用可在回歸模型中引入調(diào)整變量暴露因素為保護(hù)因素時(shí)，建議變量賦值時(shí)以高風(fēng)險(xiǎn)的一類作為暴露，以避免解釋上的混亂。如體育鍛煉：不參加=1；參加=0.交互作用10三種模型中l(wèi)ogistic回歸模型最常用交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10其他模型廣義相對(duì)危險(xiǎn)度模型（generalizedrelativeriskmodel）線性比數(shù)比模型（linearoddsratiomodel）所有模型均可加入需調(diào)整（或校正）的其他因素。很多傳統(tǒng)的檢驗(yàn)方法都可以用交互作用分析替代。如協(xié)方差分析中的平行性檢驗(yàn)、MantelHaenszel分層分析中的層間齊性Breslow-Day檢驗(yàn)等。交互作用10其他模型交互作用10三、交互作用評(píng)價(jià)指標(biāo)交互作用10交互作用10超額相對(duì)危險(xiǎn)度RERI：relativeexcessriskduetointeraction，反映歸因交互作用引起的相對(duì)危險(xiǎn)度。ICR:interactioncontrastratio>0:positiveinteractionorsuper-additive<0:negativeinteractionorsub-additive交互作用10交互作用10協(xié)同作用指數(shù)Synergyindex，S反映的是兩因素同時(shí)存在的效應(yīng)與兩因素獨(dú)立效應(yīng)和的比值。若S的分母為正值，即暴露為危險(xiǎn)因素S>1相當(dāng)于RERI>0，即positiveinteractionS<1相當(dāng)于RERI<0，即negativeinteraction若S的分母為負(fù)值，即暴露為保護(hù)因素時(shí)，需反向賦值。交互作用10協(xié)同作用指數(shù)Synergyindex，S交互作用10歸因比Attributableproportionduetointeraction，AP反映在兩因素同時(shí)存在時(shí)，它們的總效應(yīng)中，歸因于交互效應(yīng)的部分所占的比例。交互作用10歸因比Attributableproporti交互作用10實(shí)例：Figueiredo等（2004）病例對(duì)照研究Positiveadditiveinteraction交互作用10實(shí)例：Figueiredo等（2004）病例對(duì)照交互作用10注：三個(gè)度量中的RR（riskratio）可換成OR(對(duì)10%以下的罕見(jiàn)結(jié)局，若對(duì)照來(lái)自整個(gè)潛在總體而不僅僅是非病例則不需此假定)。交互作用指標(biāo)需報(bào)告點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)采用Andersson等編制的Excel表計(jì)算超額相對(duì)危險(xiǎn)度（RERI）、歸因比（AP）和協(xié)同作用指數(shù)（S）等相加交互作用指標(biāo)，并估計(jì)置信區(qū)間。Excel程序驗(yàn)證上表：三個(gè)回歸系數(shù)分別為：Ln1.12=0.11333;Ln1.21=0.19062;Ln2.09=0.73716交互作用10注：三個(gè)度量中的RR（riskratio）可換交互作用10分解暴露因素的單獨(dú)效應(yīng)和交互作用基于riskdifference歸因百分比EffectduetoGaloneEffectduetoEaloneEffectduetointeraction交互作用10分解暴露因素的單獨(dú)效應(yīng)和交互作用交互作用10基于riskratio歸因百分比EffectduetoGaloneEffectduetoEaloneEffectduetointeraction交互作用10基于riskratio交互作用10Logistic模型交互作用10Logistic模型交互作用10四、交互作用檢驗(yàn)交互作用10交互作用10Wald檢驗(yàn)（Waldtest）對(duì)交互作用項(xiàng)（回歸模型中的乘積項(xiàng)）回歸系數(shù)的檢驗(yàn)。乘積項(xiàng)回歸系數(shù)為0即無(wú)交互作用，否則有交互作用。似然比檢驗(yàn)（Likelihoodratiotest）比較兩個(gè)回歸模型，一個(gè)有交互作用項(xiàng)，另一個(gè)沒(méi)有交互作用項(xiàng)，如無(wú)差異即無(wú)交互作用，否則有交互作用。交互作用10Wald檢驗(yàn)（Waldtest）交互作用10暴露因素G和E均為分類變量列出暴露因素G和E的各水平組合（聯(lián)合亞組），如因素G分2組，因素E分2組，聯(lián)合亞組有4組。運(yùn)行兩種回歸模型：

A和

B模型A不考慮因素G和E的聯(lián)合，分別產(chǎn)生指示變量放入模型中。如因素G分2組，把一組作為參照，放入1個(gè)指示變量于模型中；因素E分2組，一組為參照，放入一個(gè)指示變量于模型中，共2個(gè)指示變量。模型B按聯(lián)合亞組生成指示變量，放入模型中（如有4個(gè)聯(lián)合亞組，把一組作為參照組，放入3個(gè)指示變量于模型中）；采用似然比檢驗(yàn)比較模型A與模型B，報(bào)告P值，即交互作用的P值。SAS程序交互作用10暴露因素G和E均為分類變量交互作用10為了探討冠心病發(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)26例冠心病患者和28例對(duì)照進(jìn)行病例對(duì)照研究，各因素的賦值分別為：X1年齡（歲）：<45=1;45-=2;55-=3;≥65=4X2高血壓史：無(wú)=0；有=1X3高血壓家族史：無(wú)=0；有=1X4吸煙：無(wú)=0；有=1X5高血脂史：無(wú)=0；有=1X6動(dòng)物脂肪攝入：低=0；高=1X7體重指數(shù)（BMI）：<24=1;24-=2;≥26=3X8A型性格:無(wú)=0；有=1Y冠心?。簾o(wú)（對(duì)照）=0；有（病例）=1交互作用10為了探討冠心病發(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)26例冠心病交互作用10數(shù)據(jù)序號(hào)X1X2X3X4X5X6X7X8Y13101001102201100100…5321010011154311010311交互作用10數(shù)據(jù)交互作用10變量篩選：逐步法，引入α=0.10，剔除α=0.15.篩選結(jié)果變量bSE(b)Waldχ2POROR95%CI常數(shù)-4.7051.5439.300.0023X10.9240.4773.760.05252.52(1)X51.4960.7444.040.04434.46(1.04,19.18)X63.1361.2496.300.012123.00(1.99,265.95)X81.9470.8475.290.02157.01(1.33,36.83)交互作用10變量篩選：逐步法，引入α=0.10，剔除α=0.交互作用10考察X5（高血脂史）和X8（A型性格）是否存在交互作用？交互作用10考察X5（高血脂史）和X8（A型性格）是否存在交互作用10交互作用10交互作用10包含X5和X8的模型包含X5和X8四種組合啞變量的模型交互作用10包含X5和X8的模型交互作用10交互作用10交互作用10暴露因素G為連續(xù)性變量，E為分類變量運(yùn)行兩種回歸模型：

A和

B。模型A只有一個(gè)變量G。模型B按因素E的每個(gè)水平產(chǎn)生因素G指示變量。如因素E為SMK分2組（吸煙與不吸煙），因素G為BMI（體重指數(shù)），產(chǎn)生2個(gè)BMI（BMI1與BMI2）：當(dāng)SMK=0（不吸煙）時(shí)，BMI1=BMI，

BMI2=0；

當(dāng)SMK=1(吸煙)時(shí)，BMI2=BMI，

BMI1=0。

把BMI1與BMI2同時(shí)放入模型中。采用似然比檢驗(yàn)比較模型A與模型B，報(bào)告P值，即交互作用的P值。SAS程序交互作用10暴露因素G為連續(xù)性變量，E為分類變量交互作用10Adhoc：根據(jù)研究經(jīng)驗(yàn)、已有知識(shí)等事先計(jì)劃好要分析Posthoc：多個(gè)因素間可能有潛在交互作用，這時(shí)需注意多重檢驗(yàn)（multipletesting）的問(wèn)題，可采用Bonferroni校正或高維交互作用分析方法。交互作用10Adhoc：根據(jù)研究經(jīng)驗(yàn)、已有知識(shí)等事先計(jì)劃好交互作用10注意：發(fā)現(xiàn)交互作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)功效比主效應(yīng)低5倍。Thestatisticalpowertotestthesignificantinteractionis5-timeslowerthattotestmaineffect.檢驗(yàn)水準(zhǔn)可設(shè)定為0.10或更高，以免漏掉任何重要的交互作用。交互作用10注意：發(fā)現(xiàn)交互作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)功效比主效應(yīng)低5倍交互作用10SASprogramSPSSSTATAPower3.0交互作用10SASprogram交互作用10InteractionbetweenTobaccoandAlcoholUseandtheRiskofHeadandNeckCancer:PooledAnalysisintheInternationalHeadandNeckCancerEpidemiologyConsortium.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009,18:541-550.交互作用10InteractionbetweenToba交互作用10五、注意問(wèn)題交互作用10交互作用10Biologicalorfunctionalinteraction兩個(gè)暴露因素生物學(xué)上或功能上相互作用產(chǎn)生結(jié)局Statisticalinteractionisdifferentfrombiologicalorfunctionalinteraction.生物學(xué)或公共衛(wèi)生交互作用更強(qiáng)調(diào)因素對(duì)疾病發(fā)生的作用機(jī)制、用于指導(dǎo)疾病預(yù)防控制和干預(yù)措施的制定。交互作用10Biologicalorfunctional交互作用10陳躍在研究被動(dòng)吸煙對(duì)兒童呼吸系統(tǒng)疾病住院率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙的作用在低體重兒中明顯增大了。生物學(xué)意義：低體重兒對(duì)疾病的抵抗力較低，更容易患呼吸系統(tǒng)疾病或更易患嚴(yán)重的疾病導(dǎo)致住院。公共衛(wèi)生意義：對(duì)被動(dòng)吸煙的公共衛(wèi)生干預(yù)措施重點(diǎn)應(yīng)該針對(duì)低體重兒童。個(gè)體決策（individualdecision-making）交互作用10陳躍在研究被動(dòng)吸煙對(duì)兒童呼吸系統(tǒng)疾病住院率的影響交互作用10苯丙酮尿癥（PKU）：一種常見(jiàn)的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出。(苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食)HPV感染和宮頸癌：HPV感染+其它因素肺氣腫：α1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙交互作用10苯丙酮尿癥（PKU）：一種常見(jiàn)的氨基酸代謝病，是交互作用10效應(yīng)修飾effectmodification調(diào)節(jié)作用moderation概念：外部因子改變了研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度Themeasureofassociation(e.g.,theoddsratio,prevalenceratio)betweenanexposureandanoutcomeisdifferentdependingonthevalueofathirdvariable.效應(yīng)修飾因子：effectmodifier調(diào)節(jié)因子：moderator交互作用10效應(yīng)修飾effectmodification交互作用10效應(yīng)修飾、調(diào)節(jié)作用與交互作用在某種意義上（從數(shù)據(jù)分析的角度）是同義詞。交互作用關(guān)注的是兩個(gè)暴露因素對(duì)疾病的聯(lián)合作用。效應(yīng)修飾和調(diào)節(jié)作用強(qiáng)調(diào)的是研究某暴露因素對(duì)疾病的作用時(shí)，受到效應(yīng)修飾因子或調(diào)節(jié)因子的影響。Heterogeneityofeffect交互作用10效應(yīng)修飾、調(diào)節(jié)作用與交互作用在某種意義上（從數(shù)據(jù)交互作用10AdditiveeffectmodificationMultiplicativeeffectmodification交互作用10Additiveeffectmodifica交互作用10Additiveeffectmodification：YesMultiplicativeeffectmodification：No交互作用10交互作用10Additiveeffectmodification：NoMultiplicativeeffectmodification：Yes交互作用10交互作用10TheassociationbetweenX(exposure)andY(outcome)isdistortedbythepresenceofanothervariableC(confounder).StudyAfoundanassociationbetweencigarsmokingandbaldness.Thestudywasconfoundedbyage.交互作用10Theassociationbetween交互作用10相同點(diǎn)：都關(guān)心第三個(gè)因素如何影響暴露因素和疾病間的聯(lián)系都可導(dǎo)致暴露因素和疾病間聯(lián)系的大小或方向發(fā)生改變交互作用10相同點(diǎn)：交互作用10效應(yīng)修飾混雜與研究設(shè)計(jì)無(wú)關(guān)，是研究中的一種客觀現(xiàn)象。有關(guān)，取決于研究設(shè)計(jì)。產(chǎn)生機(jī)理因子間相互作用所致混雜因子在比較組間分布不均衡所致與研究的真實(shí)性無(wú)關(guān)，應(yīng)加以準(zhǔn)確而詳盡的描述，是研究者希望報(bào)告的。歪曲真實(shí)性，應(yīng)極力避免，否則將導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。研究意義發(fā)現(xiàn)效應(yīng)修飾對(duì)構(gòu)建病因假說(shuō)具有實(shí)際價(jià)值?？刂苹祀s偏倚可提高研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性。交互作用10效應(yīng)修飾混雜與研究設(shè)計(jì)無(wú)關(guān)，是研究中的一種客觀現(xiàn)交互作用10注意：Afactorcanbeaconfounderoreffectmodifier,both,orneither.Ifafactorisbothaconfounderandaneffectmodifier,theneedforexploringthenatureoftheeffectmodificationwouldsupersedetheneedforcontrollingconfoundingfactors.ZhengT,BoffettaP,BoyleP.Epidemiologyandbiostatistics.IPRI,2011.交互作用10注意：交互作用10Excel程序（VanderWeele,2012)QUANTO（developedbyGauderman,UniversityofSouthernCalifornia）Thisprogramcomputessamplesizeorpowerforassociationstudiesofgenes,gene-environmentinteraction,orgene-geneinteraction.Availablestudydesignsincludethematchedcase-control,case-sibling,case-parent,andcase-onlydesigns.交互作用10Excel程序（VanderWeele,2012交互作用10Excel程序:以病例-對(duì)照研究為例假定兩個(gè)暴露因素G和E在對(duì)照組的比例均為50%且兩暴露獨(dú)立分布，病例:對(duì)照=1:1，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，power0.80，兩因素的OR為1.1和1.2，相乘交互作用參數(shù)為1.5，需要病例和對(duì)照各2117例。交互作用10Excel程序:以病例-對(duì)照研究為例交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10檢測(cè)交互作用比只檢測(cè)主效應(yīng)需要更多的樣本含量當(dāng)滿足因素獨(dú)立性假定時(shí)，病例-病例研究的相乘交互作用估計(jì)功效更高（Yangetal1997）。若兩個(gè)暴露因素均為危險(xiǎn)因素，而且二者存在正交互作用，則檢測(cè)相加交互作用比相乘交互作用功效更高（VanderWeele2012）。交互作用10檢測(cè)交互作用比只檢測(cè)主效應(yīng)需要更多的樣本含量交互作用10一階交互作用two-wayinteraction指兩個(gè)變量間的交互作用(A×B)二階交互作用three-wayinteraction指三個(gè)變量間的交互作用(A×B×C)，即兩個(gè)變量的交互作用依賴于第三個(gè)變量的水平。

Thereisathree-wayinteractionwheneveratwo-wayinteractiondiffersdependingonthelevelofathirdvariable.交互作用10一階交互作用two-wayinteractio交互作用10Nothree-wayinteraction-thetwo-wayinteractionsarethesame交互作用10Nothree-wayinteraction交互作用10Three-wayinteraction-twodifferenttwo-wayinteractions交互作用10Three-wayinteraction-交互作用10Three-wayinteraction-atwo-wayinteractionontheleft,andnotwo-wayinteractionontheright交互作用10Three-wayinteraction-交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10三階交互作用(four-wayinteractions)指三個(gè)變量間交互作用依賴于第四個(gè)變量的水平。三階或更高階交互作用通常由于非常難解釋而較少使用。Halfordetal(2005)建議三階交互作用對(duì)即使是有經(jīng)驗(yàn)的研究人員是上限，很難對(duì)四階（即五個(gè)變量間）交互作用做出正確解釋。交互作用10三階交互作用(four-wayinteract交互作用10“階”低階：Two-wayinteraction高階：Three-way,four-wayinteraction,…高維考慮的交互作用項(xiàng)個(gè)數(shù)較多A×B,A×C,A×D,B×C,B×D,C×D,...交互作用10“階”交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10左圖顯示有交互作用右圖顯示幾乎沒(méi)有交互作用（因變量是左圖的平方）交互作用10交互作用10如果存在非cross-over交互作用，則通過(guò)一定的變量變換可能使交互作用消失。換句話說(shuō)，當(dāng)解釋一個(gè)非cross-over交互作用時(shí)必須非常小心，因?yàn)楹芸赡苁怯捎谝蜃兞康哪撤N測(cè)量尺度導(dǎo)致的偶然交互作用。但是如果是cross-over交互作用，該現(xiàn)象不會(huì)發(fā)生。換句話說(shuō)，cross-over交互作用表明兩個(gè)因素確實(shí)存在交互作用，不管因變量的尺度如何。交互作用10如果存在非cross-over交互作用，則通過(guò)一交互作用10第三節(jié)基因-環(huán)境交互作用交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10一、基因-環(huán)境交互作用意義交互作用10交互作用10Theprecise,statisticaldefinitionofgene–environmentinteractionis“adifferenteffectofanenvironmentalexposureondiseaseriskinpersonswithdifferentgenotypes”or“adifferenteffectofagenotypeondiseaseriskinpersonswithdifferentenvironmentalexposures.”(OttmanR.Gene–environmentinteraction.Definitionsandstudydesigns.PrevMed1996;25:764)交互作用10Theprecise,statistical交互作用10有證據(jù)表明,很多復(fù)雜疾病(如:糖尿病、心血管疾病、肥胖、高血壓、腫瘤等)實(shí)際是多基因與環(huán)境交互作用的共同結(jié)果,因此如何正確分析和評(píng)價(jià)基因和環(huán)境的交互作用在復(fù)雜疾病病因?qū)W中的作用就顯得至關(guān)重要?；蚺c環(huán)境交互作用/互作(gene-environmentinteraction)在疾病的病因?qū)W研究中顯示出越來(lái)越矚目的公共衛(wèi)生學(xué)價(jià)值(如篩查或干預(yù))。交互作用10有證據(jù)表明,很多復(fù)雜疾病(如:糖尿病、心血管交互作用10日曬對(duì)淺色皮膚人種比深色皮膚人種更容易致皮膚癌苯丙酮尿癥（PKU）：苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食肺氣腫：α1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙交互作用10日曬對(duì)淺色皮膚人種比深色皮膚人種更容易致皮膚癌交互作用10HunterDJ.Gene–environmentinteractionsinhumandiseases.NatRevGenet.2005,6(4):287-98.通過(guò)解釋聯(lián)合效應(yīng)，更好地估計(jì)遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)。

Obtainabetterestimateofthepopulation-attributableriskforgeneticandenvironmentalriskfactorsbyaccountingfortheirjointinteractions.通過(guò)檢測(cè)環(huán)境因素的遺傳易感性，強(qiáng)化環(huán)境因素與疾病的關(guān)聯(lián)。

Strengthentheassociationsbetweenenvironmentalfactorsanddiseasesbyexaminingthesefactorsingeneticallysusceptibleindividuals.交互作用10HunterDJ.Gene–environm交互作用10利用易感性基因信息，關(guān)注與疾病發(fā)生最密切的生物學(xué)通路和與生物學(xué)通路最密切的環(huán)境因素，將有助于解析人類疾病發(fā)生機(jī)制。Helptodissectdiseasemechanismsinhumansbyusinginformationonsusceptibility(andresistance)genestofocusonthebiologicalpathwaysthataremostrelevanttothatdisease,andtheenvironmentalfactorsthataremostrelevanttothepathways.決定人類暴露的復(fù)雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。

Determinewhichspecificcompoundsinthecomplexmixturesofcompoundsthathumansareexposedto(suchasdietorairpollution)causedisease.交互作用10利用易感性基因信息，關(guān)注與疾病發(fā)生最密切的生物學(xué)交互作用10利用生物學(xué)通路的信息，設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略。

Usetheinformationonbiologicalpathwaystodesignnewpreventiveandtherapeuticstrategies.基于個(gè)體攜帶易感性或抗性等位基因，提出個(gè)體化的預(yù)防或治療建議。

Offertailoredpreventiveadvicethatisbasedontheknowledgethatanindividualcarriessusceptibilityorresistancealleles.交互作用10利用生物學(xué)通路的信息，設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略。交互作用10交互作用10交互作用10決定人類暴露的復(fù)雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明蛋白質(zhì)高溫烹調(diào)引起的多環(huán)胺類是致癌物，燒烤和煎炸肉類多見(jiàn)，增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。但未闡明紅肉中的哪種化學(xué)成分如脂肪酸、血紅素鐵、蛋白質(zhì)會(huì)致癌。有研究表明，攜帶‘rapid’NAT2(N-acetyltransferase2)等位基因與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。多環(huán)胺類由NAT2代謝，即多環(huán)胺類是紅肉中的致癌物。交互作用10決定人類暴露的復(fù)雜成分混合物（如飲食和空氣污染）交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10傳染病中的應(yīng)用例子HIVcoreceptorchemokine(C–Cmotif)receptor5(CCR5)基因32堿基缺失可阻斷該基因純合子人群HIV感染和減緩該基因雜合子人群疾病進(jìn)展?？苫诖搜芯拷Y(jié)果進(jìn)行基因治療交互作用10傳染病中的應(yīng)用例子交互作用10基因信息家族史表型（如膚色）DNA測(cè)序環(huán)境信息流行病學(xué)調(diào)查：?jiǎn)柧?、測(cè)量生物標(biāo)志物檢測(cè)需要多學(xué)科合作交互作用10基因信息交互作用10二、基因-環(huán)境交互作用模式交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10三、研究設(shè)計(jì)與分析交互作用10交互作用10統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)：高維多重檢驗(yàn)流行病學(xué)挑戰(zhàn)：結(jié)果的重現(xiàn)性專業(yè)挑戰(zhàn)：找到基因和環(huán)境的同一個(gè)生物學(xué)通路找到改變基因功能或基因調(diào)控的基因突變課題組研究興趣的差異交互作用10統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)：交互作用10Family-basedstudiesCase-parentalcontrolstudyCase-siblingcontrolstudyPopulation-basedstudiesAssociationstudiesinunrelatedindividualsAssociationstudies:retrospectivedesignAssociationstudies:prospectivedesignAssociationstudies:case-onlydesignsPartialcase-controlstudy交互作用10Family-basedstudies交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10Alongstandingruleofthumb：檢測(cè)兩變量相乘聯(lián)合效應(yīng)所需樣本含量是檢測(cè)一個(gè)變量主效應(yīng)的4倍。需要的參數(shù)：檢驗(yàn)水準(zhǔn)，檢驗(yàn)功效，環(huán)境因素、基因和交互作用的OR，人群中環(huán)境因素和基因暴露頻率，病例和對(duì)照的比例。樣本含量需要相對(duì)大，否則會(huì)造成假陰性錯(cuò)誤（II型錯(cuò)誤），即檢驗(yàn)功效降低，除非很強(qiáng)的交互作用。需要多學(xué)科合作需要大型隊(duì)列研究需要合并數(shù)據(jù)，特別是單體型TagSNP數(shù)據(jù)交互作用10Alongstandingruleoft交互作用10樣本含量交互作用10樣交互作用10傳統(tǒng)logistic回歸懲罰logistic回歸

Penalizedlogisticregression,PLR多因子降維

Multifactordimensionalityreduction，MDRGeneralizedmultifactordimensionalityreduction，GMDR在分析各因素、各水平間交互作用時(shí)并不考慮主效應(yīng)，是一種非參數(shù)法。軟件下載：http:///projects/mdr/交互作用10傳統(tǒng)logistic回歸交互作用10交互作用10交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直交互作用10分類與回歸樹(shù)法

ClassificationandRegressionTree,CART隨機(jī)森林法

Randomforest神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

Neuralnetworks機(jī)器學(xué)習(xí)

Machinelearning貝葉斯模型

Bayesianmodel交互作用10分類與回歸樹(shù)法交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系交互作用10From胡曉琴胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直交互作用10Power3.0GxEscan-DetectGxEinteractionsinagenome-wideassociationstudyGxGscan-DetectGxGinteractionsinagenome-wideassociationstudyPriorityPruner-asoftwareprogramwhichcanprunealistofSNPsthatareinhighlinkagedisequilibrium(LD)withotherSNPsinthelist,whilepreferentiallykeeping/selectingSNPsofhigherpriority(e.g.,themostsignificantSNPsinagenome-wideassociationstudy).交互作用10Power3.0交互作用10課題申請(qǐng)與學(xué)位論文交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10C060701:生命科學(xué)部-遺傳學(xué)與生物信息學(xué)-生物信息學(xué)-生物數(shù)據(jù)分析交互作用10C060701:生命科學(xué)部-遺傳學(xué)與生物信息學(xué)-交互作用10“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)慢性非傳染性疾病影響的隊(duì)列研究”醫(yī)學(xué)科學(xué)部重大項(xiàng)目指南（2013）資助期限

5年

（2014年1月至2018年12月）資助經(jīng)費(fèi)

1800萬(wàn)元交互作用10“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)慢性非傳染性疾病影交互作用10慢性非傳染性疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢性?。┮呀?jīng)成為我國(guó)最主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)慢性病病因及其預(yù)防對(duì)策的研究是國(guó)家的重大需求。多年來(lái)的研究表明：人類主要慢性病的發(fā)生受個(gè)體行為和環(huán)境因素等外因與遺傳內(nèi)因交互作用的影響。國(guó)民生活環(huán)境和飲食行為方式發(fā)生的深刻變化，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展和疾病譜的改變產(chǎn)生了顯著的影響。交互作用10慢性非傳染性疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢性?。┮呀?jīng)成為我國(guó)最交互作用10基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，又極大地推動(dòng)了遺傳和表觀遺傳等生物標(biāo)志物在人群水平的廣泛應(yīng)用，使基于自然人群隊(duì)列的慢性病環(huán)境與遺傳因素及其交互作用的研究成為可能。隊(duì)列研究是疾病病因研究和防治措施評(píng)價(jià)的重要流行病學(xué)方法和循證醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)重要來(lái)源之一。該研究設(shè)計(jì)能夠更有效控制各類偏倚、科學(xué)評(píng)價(jià)環(huán)境和遺傳因素的人群效應(yīng)、探討暴露與效應(yīng)的因果關(guān)系。因此本項(xiàng)目將基于國(guó)內(nèi)已建立的大樣本前瞻性自然隊(duì)列人群，進(jìn)行慢性病環(huán)境和遺傳因素及其交互作用的研究，為慢性病的預(yù)防提供研究基礎(chǔ)。交互作用10基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，交互作用10一、科學(xué)目標(biāo)在已建立的大樣本自然人群隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，圍繞“環(huán)境與遺傳因素在慢性病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的交互作用”這一主題開(kāi)展研究。發(fā)現(xiàn)和探討我國(guó)常見(jiàn)慢性病的主要危險(xiǎn)因素，揭示我國(guó)人群慢性病疾病譜的長(zhǎng)期變化規(guī)律和特征；篩選和驗(yàn)證我國(guó)人群主要慢性病相關(guān)易感基因；探討表觀遺傳學(xué)特征與主要慢性病之間的關(guān)聯(lián)及其長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)；明確與慢性病發(fā)病有關(guān)的環(huán)境因素與遺傳因素及表觀遺傳標(biāo)志之間的相互作用。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建慢性病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并在大樣本隊(duì)列人群中進(jìn)行評(píng)價(jià)。提高對(duì)主要慢性病高危人群的鑒別能力，實(shí)現(xiàn)群體預(yù)防和個(gè)體預(yù)防相結(jié)合的目標(biāo)。交互作用10一、科學(xué)目標(biāo)交互作用10二、研究?jī)?nèi)容本項(xiàng)目要求在同一個(gè)已建立的大樣本自然人群隊(duì)列基礎(chǔ)上，針對(duì)1-2個(gè)主要慢性病，分別設(shè)置以下四個(gè)課題：（一）我國(guó)主要慢性病流行特征及其主要危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究。（二）我國(guó)人群主要慢性病相關(guān)易感基因的篩選和驗(yàn)證研究。（三）基于隊(duì)列人群的我國(guó)主要慢性病表觀遺傳學(xué)研究。（四）環(huán)境與遺傳及其交互作用對(duì)慢性病發(fā)病的影響及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究。本項(xiàng)目要求每個(gè)課題要緊緊圍繞“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)慢性非傳染性疾病影響的隊(duì)列研究”這一主題開(kāi)展深入、系統(tǒng)研究，課題間要有緊密和有機(jī)的聯(lián)系。交互作用10二、研究?jī)?nèi)容交互作用10北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李立明教授主持的項(xiàng)目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)冠