晚期非小細胞肺癌的一線治療進展課件

晚期非小細胞肺癌的一線治療進展非小細胞肺癌規(guī)范化多學科綜合治療的多中心協(xié)作研究1醫(yī)學ppt晚期非小細胞肺癌的一線治療進展非小細胞肺癌規(guī)范化多學科綜合治主要內容概況晚期NSCLC一線化療方案的選擇晚期NSCLC一線化療+靶向治療晚期NSCLC一線化療vs靶向治療總結2醫(yī)學ppt主要內容概況2醫(yī)學pptParkinDM，etal.CACancerJClin.2005;55:74-1083醫(yī)學pptParkinDM，etal.CACancerJC4醫(yī)學ppt4醫(yī)學ppt病理評價——分子診斷研究EGFR突變，尤其是外顯子19缺失，與TKI治療療效之間相關。所以，EGFR突變可用于選擇有效患者。K-ras在約15%-30%的肺腺癌患者突變，并且與煙草暴露有關。盡管其突變與結直腸癌患者抗EGFR單抗治療有關，但與TKI治療尚無明確關系。ALK(間變性淋巴瘤激酶）突變約占5%的NSCLC患者，常見于腺癌和女性，曾吸煙或不吸煙患者?？诉蛱婺幔╟rizotinib)緩解率達60%。5醫(yī)學ppt病理評價——分子診斷研究EGFR突變，尤其是外顯子19缺失，病理評價——細支氣管肺胞癌（BAC）細支氣管肺胞癌（BAC）由于其發(fā)病率升高，而且表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對該類型肺癌有較好的療效，近年來受到重視。病理組織學將具有支氣管肺泡癌特征的肺癌分為粘液型、非粘液型和混合型支氣管肺泡癌三類。非粘液型BAC表達TTF-1、CK7，而不表達CK20。粘液型則有一種變異的免疫表型，表達CK20、CK7，而不表達TTF-1。嚴格意義上，支氣管肺泡癌僅沿著原有的肺泡結構蔓延，既不侵犯肺實質和胸膜，又不侵入淋巴引流系統(tǒng)。此類單純的支氣管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%，但大約20%NSCLC的腫瘤組織中包含支氣管肺泡癌成分。6醫(yī)學ppt病理評價——細支氣管肺胞癌（BAC）細支氣管肺胞癌（BAC）13WCLC公布了最新的肺癌分期系統(tǒng)腫瘤大小由3組增至5組：T1,<2cm,2-3cm;T2,3-5cm,5-7cm;T3,>7cm同一肺葉的衛(wèi)星結節(jié)劃為T3同側肺不同肺葉由M1改為T4伴胸膜結節(jié)或惡性胸膜播散由T4改為M1M1a結節(jié)位于對側肺；伴胸膜結節(jié)或惡性胸膜播散M1b遠處轉移2009年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC)第7版肺癌國際分期7醫(yī)學ppt13WCLC公布了最新的肺癌分期系統(tǒng)腫瘤大小由3組增至5組預測性和預后性標記物預后性提供治療效果信息，與何種治療無關預測性提供治療效果信息，與某種特定治療有關如：PS評分、性別、年齡、組織學類型、分期等如：性別、種族、吸煙狀態(tài)、ERCC1等基因突變、組織學類型等8醫(yī)學ppt預測性和預后性標記物預后性預測性如：PS評分、性別、年齡、組NSCLC一線個體化治療策略PS,性別,分期,種族,組織學生物標記物細胞毒藥物:ERCC1;RRM1;BRCA1靶向藥物:1)EGFRmutation;Fish;EGFRcopies;Kras2)IndicationsforAvastin單核苷多態(tài)性細胞通路的方法基因組或蛋白組預后性預測性藥效學相關9醫(yī)學pptNSCLC一線個體化治療策略PS,性別,生物標記物細胞毒晚期NSCLC:治療目的?‘Longerlife’延長總體生存

‘Betterlife’改善癥狀延長TTP改善疾病控制率較低毒性*改善QoL**在二線治療時尤其重要10醫(yī)學ppt晚期NSCLC:治療目的?‘Longerlife’10醫(yī)晚期NSCLC一線化療方案的選擇11醫(yī)學ppt晚期NSCLC一線化療方案的選擇11醫(yī)學ppt比較第三代新藥的隨機臨床研究結果

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RegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-year

survival(%)Kelly(SWOG9509)Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836Schiller(ECOG1594)Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135Scagliotti(ILCP)GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––3136278.18.86.935322612醫(yī)學ppt比較第三代新藥的隨機臨床研究結果

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CISCA(順鉑CISvs.卡鉑CAR)薈萃分析:晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療中比較順鉑和卡鉑為基礎化療的獨立患者數(shù)據(jù)的一項薈萃分析.

9項數(shù)據(jù)/2968患者SubgroupsHR95%CIpNonSquamous1.121.01-1.230.026Squamous0.970.85-1.100.586IIgenerationCT0.940.80-1.110.467IIIgenerationCT1.111.01-1.210.028Meta-AnalysisCISCA

Cis+NewAgentvsCarbo+NewAgentArdizzonietal.ASCO2006,abstract701113醫(yī)學pptCISCA(順鉑CISvs.卡鉑CAR)薈萃分析:晚期NSCLC一線化療（美國與日本）2004ASCOAnnualMeetingProceedings:7006Gem/cisPac/cisDoc/cisPac/carbo總緩解率

(%)22211717中位生存期(月)8.17.87.48.11年生存率

(%)363131342年生存率

(%)13101111疾病進展時間TTP

(月)4.2*3.43.73.1Schilleretal.,2002,NEnglJMed346(2),p.9514醫(yī)學ppt晚期NSCLC一線化療（美國與日本）2004ASCOA組織學類型在NSCLC個體化

治療中的地位現(xiàn)在，組織學類型不僅是病理學概念，更與藥物的療效和毒性有關組織學類型已成為一些化療藥物療效的標志物15醫(yī)學ppt組織學類型在NSCLC個體化

治療中的地位現(xiàn)在，組織學類型不ECOG1594的回顧性分析WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.三代化療藥物治療不同組織學類型的OS和PFS方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68三代化療藥物對不同組織學類型的NSCLC療效沒有差異16醫(yī)學pptECOG1594的回顧性分析WCLC2009-TienCis/Pem

vs

Cis/Gem一線治療NSCLC

不同組織學的療效MST,mos調整P-值HR(95%CI)PFS,mos調整P-值HR(95%CI)RR,%P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌(n=847)12.610.9P=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大細胞(n=153)10.46.7P=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954鱗癌(n=473)9.410.8P=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033其他NSCLC(n=252)8.69.2P=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6P=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156GiorgioVittorioScagliotti,JClinOncol2008,26:3543-3551.17醫(yī)學pptCis/PemvsCis/Gem一線治療NSCLCJMDB東亞亞組不同組織學類型的OS

(韓國與中國臺灣)非鱗癌亞組鱗癌亞組YangCH,etal.JThoracOncol.2010;5(5):1-8力比泰?/順鉑用于東亞人群非鱗癌患者的OS可達到21.2月18醫(yī)學pptJMDB東亞亞組不同組織學類型的OS

(韓國與中國臺灣)非鱗白蛋白結合型紫杉醇的生物學依據(jù)白蛋白結合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/SPARC*的轉胞吞途徑進入腫瘤微環(huán)境，腫瘤內藥物高濃度效果(Desai,2008)caveolin-1和SPARC在NSCLC中的過度表達與預后不良相關(YOO,2002;Chin2005;Koukorakis,2003)*Gp60白蛋白受體Caveolin-1窖蛋白SPARC富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白19醫(yī)學ppt白蛋白結合型紫杉醇的生物學依據(jù)白蛋白結合型紫杉醇利用gp60nab-P/C與P/C比較的Ⅲ期試驗設計初次化療PS0-1Ⅲb/Ⅳ期NSCLCN=1,0501：1白蛋白結合型紫杉：100mg/m2，第1、8、15天卡鉑：AUC6，第1天無預處理N=525溶劑型紫杉醇：200mg/m2，第1天卡鉑：AUC6，第1天地塞米松+抗組胺藥預處理N=525分層因素：分期(Ⅲb或Ⅳ期)年齡(＜70或＞70)性別組織學(鱗狀細胞\非鱗狀細胞)地理區(qū)域每三周重復Abstract#LBA7511,ASCO201020醫(yī)學pptnab-P/C與P/C比較的Ⅲ期試驗設計初次化療1：1白蛋白主要終點ORR--所有組織學類型RR=1.31(1.082-1.593)33%25%緩解比例獨立放射學評價Nab-P/CP/CP=0.005Abstract#LBA7511,ASCO201021醫(yī)學ppt主要終點ORR--所有組織學類型RR=1.3133%25主要終點ORR--組織學分層41%24%緩解比例Nab-P/CP/C26%25%獨立放射學評價n=228n=221n=292n=310P＜0.001P=0.808鱗癌非鱗癌Abstract#LBA7511,ASCO201022醫(yī)學ppt主要終點ORR--組織學分層41%24%緩解比例Nab-P/劑量強度和治療周期Nab-P/C(N=514)P/C(N=524)紫杉醇劑量強度(mg/m2/wk)中位(最小,最大)83(26.7,102.9)66(32.9,88.9)治療周期中位(最小,最大)6(1,17)6(1,22)周期數(shù)未設定上限Abstract#LBA7511,ASCO201023醫(yī)學ppt劑量強度和治療周期Nab-P/CP/C紫杉醇劑量強度(mg/結論在此Ⅲ期隨機臨床試驗中，白蛋白結合型紫杉醇的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇(33%vs25%,P=0.005)白蛋白結合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇在鱗狀細胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs24%(P<0.001)白蛋白結合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺神經病變、肌痛和中性粒細胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多2010年底將進行無進展生存分析Abstract#LBA7511,ASCO201024醫(yī)學ppt結論在此Ⅲ期隨機臨床試驗中，白蛋白結合型紫杉醇的客觀緩解率顯CCMO2010,Cullen晚期NSCLC一線治療策略nab-P/C？25醫(yī)學pptCCMO2010,Cullen晚期NSCLC一線治療策略nCesareGridelli,FrancesA.Shepherd.CHEST/128/2/AUGUST,2005老年NSCLC一線治療的亞組回顧性分析26醫(yī)學pptCesareGridelli,FrancesA.ShIFCT-0501研究PlenarySessionWeeklypaclitaxelcombinedwithmonthlycarboplatinversussingle-agenttherapyinpatientsage70to89:IFCT-0501randomizedphaseIIIstudyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)E.A.Quoix,etal.

PhaseIIItrial#22727醫(yī)學pptIFCT-0501研究PlenarySessionWeek研究設計28ASCO2010–E.A.Quoix,etal.,Abstract#2組A:健擇?1,150mg/m2或諾維本30mg/m2;d1,d8q3w;5cycles組B:卡鉑+紫杉醇卡鉑AUC6,紫杉醇90mg/m2(d1,8,15)q4w,4cycles厄洛替尼150mg/dIII或IV期NSCLC年齡70-89歲ECOGPS0-2既往未接受治療(手術、姑息性放療除外)放療或術后至少3周生存預期≥12周分層因素PS0-1vs2

研究中心年齡>80vs≤80分期IIIvsIVRPD或毒性PD或毒性28醫(yī)學ppt研究設計28ASCO2010–E.A.Quoix,研究結果PFS(ITT)OS(ITT)29ASCO2010–E.A.Quoix,etal.,Abstract#229醫(yī)學ppt研究結果PFS(ITT)OS(ITT多變量生存分析(Cox模型)30ASCO2010–E.A.Quoix,etal.,Abstract#2變量HR(95%CI)P組BA0.639(0.51-0.801)10.0001PS0-120.580(0.45-0.747)10.00026吸煙史無有0.664(0.488-0.90)10.0092組織學類型腺癌鱗癌其他0.679(0.497-0.929)0.843(0.507-1.17)10.01550.3072ADL6<60.653(0.495-0.861)10.0025體重減輕≤5%>5%0.669(0.527-0.85)10.00130醫(yī)學ppt多變量生存分析(Cox模型)30ASCO2010–E.IFCT-0501研究帶來的啟示IFCT-0501研究中，>70%的老年患者PS0-1。因此，對于PS較好的老年晚期NSCLC患者，可考慮選擇以卡鉑為基礎的三代化療藥物。該研究為體能狀況好的老年NSCLC患者提供了聯(lián)合化療的循證醫(yī)學證據(jù)。3131醫(yī)學pptIFCT-0501研究帶來的啟示IFCT-0501研究中，>32醫(yī)學ppt32醫(yī)學ppt依據(jù)ERCC1表達設計的藥物對照研究（第一個III期試驗)444例IV期NSCLC均有組織標本ERCC1，MRNA表達1：2隨機入組對照組多西他賽順鉑ERCC1檢測ERCC1低表達多西他賽順鉑ERCC1高表達多西他賽/吉西他濱有效率結論：ERCC1的檢測可預測多西他賽/順鉑的療效CoboM.JCO,2007,25(19):2747SpainP=0.0233醫(yī)學ppt依據(jù)ERCC1表達設計的藥物對照研究（第一個III期試驗)4MADeIT研究研究設計：IIIBorIV期NSCLC初治患者通過實時、定量RT-PCR對ERCC1mRNA表達進行分析鉑類耐藥分析RRM1表達鉑類為基礎治療

分析RRM1表達多西他賽60mg/m2+諾維本45mg/m2D1,14every28days健擇?1250mg/m2多西他賽40mg/m2D1,8every21days卡鉑AUC5+多西他賽75mg/m2D1every21days卡鉑AUC5+健擇?1250mg/m2D1,8every21daysERCC1高表達ERCC1低表達RRM1高表達RRM1低表達RRM1高表達RRM1低表達首要終點:ORR次要終點:OS,PFSSimonG,etal.,JClinOncol,2007;25(19):2741-4634醫(yī)學pptMADeIT研究研究設計：IIIBorIV期NSCLC初MADeIT研究研究結果：n=55DiseaseResponse:N(%)CRPRSDPD0(0%)23(44%)23(44%)6(12%)OverallSurvival(95%CI)Median(months)12month24month

13.3(11.5-∞)59%(42–72%)37%(21–54%)Progression-FreeSurvival(95%CI)Median(months)12month24month

6.6(4.7to8.8)14%(5–27%)7%(1–19%)SimonG,etal.,JClinOncol,2007;25(19):2741-4635醫(yī)學pptMADeIT研究研究結果：n=55DiseaseRespoMADeIT研究研究結果：SimonG,etal.,JClinOncol,2007;25(19):2741-46Gem/cisPac/cisDoc/cisPac/carbo總緩解率

(%)22211717中位生存期(月)8.17.87.48.11年生存率

(%)363131342年生存率

(%)13101111疾病進展時間TTP

(月)4.2*3.43.73.113.3月6.6月36醫(yī)學pptMADeIT研究研究結果：SimonG,etal.,MADeIT研究研究結論：基于RRM1和ERCC1的表達，對NSCLC進行治療決策是可行的，而且有望改善患者的預后。37醫(yī)學pptMADeIT研究研究結論：基于RRM1和ERCC1的表達，對DifferentImpactofExcisionRepairCross-ComplementationGroup1onSurvivalinMaleandFemalePatientsWithInoperableNon–Small-CellLungCancerTreatedWithCarboplatinandGemcitabineHolm,B.etal.JClinOncol;27:4254-4259200938醫(yī)學pptDifferentImpactofExcisionRHolm,B.etal.JClinOncol;27:4254-42592009Fig1.(A)Kaplan-Meieroverallsurvivalcurvefor163carboplatin-treatedpatientswithnon-small-celllungcancer(NSCLC)accordingtoexcisionrepaircross-complementationgroup1(ERCC1)expressionandH-scorehigherthan012月vs8.2月,P=0.0211.8月vs7.9月,P=0.00539醫(yī)學pptHolm,B.etal.JClinOncol;小結本研究證實ERCC1可作為以鉑類藥物為基礎化療的預測指標在男性，ERCC1陰性患者較陽性患者明顯延長總生存40醫(yī)學ppt小結本研究證實ERCC1可作為以鉑類藥物為基礎化療的預測指標目前ASCO指南對分子標志物的推薦2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC臨床實踐指南推薦D1：對晚期NSCLC患者，尚無充分證據(jù)顯示應常規(guī)使用分子標志物來選擇治療方案(包括RRM1在內的分子標記物)D2：基于獲得更準確的組織學分類或研究的目的，指南更新委員會支持獲得比常規(guī)細胞學檢查標本更多量的合理的組織學標本量41醫(yī)學ppt目前ASCO指南對分子標志物的推薦2009年ASCO藥物治療42醫(yī)學ppt42醫(yī)學pptNSCLC一線化療方案的選擇相關因素PS評分－重要的參考病理組織學類型是目前NSCLC化療方案選擇的主要依據(jù)年齡－不是主要影響因素、慎重

主要臟器功能－需要仔細分析尚無充分證據(jù)顯示應常規(guī)使用分子標志物來選擇化療方案43醫(yī)學pptNSCLC一線化療方案的選擇相關因素PS評分－重要的參考晚期NSCLC一線化療+靶向治療單克隆抗體貝伐單抗西妥昔單抗44醫(yī)學ppt晚期NSCLC一線化療+靶向治療單克隆抗體44醫(yī)學ppt貝伐單抗的關鍵臨床研究*Nocrossoverpermitted;CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;PD=progressionofdisease1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007PDPDPD*BevPlacebo+CGx6(n=347)Bev(15mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=351)Bev(7.5mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=345)既往未化療

IIIB/IV期非鱗癌(n=1,043)BevCPx6(n=444)Bev(15mg/kg)every

3weeks+CPx6(n=434)PD*PDBevE4599研究設計1AVAiL研究設計2既往未化療

IIIB/IV期非鱗癌(n=878)45醫(yī)學ppt貝伐單抗的關鍵臨床研究*Nocrossoverpermi貝伐單抗的選擇條件ECOG4599研究的特定排除標準鱗癌為主的病理類型咯血(半茶勺以上)中樞神經系統(tǒng)轉移出凝血異常或伴用抗凝治療常規(guī)使用阿司匹林(>325mg/日)NEnglJMed2006;355:2542-50以上條件并非為了選擇對貝伐單抗更敏感的患者，而是為了排除用藥后可能產生嚴重毒副作用。46醫(yī)學ppt貝伐單抗的選擇條件ECOG4599研究的特定排除標準NEn貝伐單抗聯(lián)合化療提高緩解率Overallresponserate(%)E45991Bev15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.00140302010015%35%Bev7.5mg/kg

+CG(n=323)Bev15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000140302010020%30%34%Overallresponserate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO200747醫(yī)學ppt貝伐單抗聯(lián)合化療提高緩解率Overallresponse貝伐單抗聯(lián)合化療的PFSE45991AVAiL21.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007CP=卡鉑/紫杉醇

CG=順鉑/吉西他濱;HR=hazardratio1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18Avastin15mg/kg+CG

HR=0.82(0.68–0.98);

p=0.0301Avastin7.5mg/kg+CG

HR=0.75(0.62–0.91);

p=0.0026Placebo+CGProbabilityofPFS6.16.76.5Time(months) 0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20ProbabilityofPFSAvastin15mg/kg+CP

HR=0.66(0.57–0.77);

p<0.001CP48醫(yī)學ppt貝伐單抗聯(lián)合化療的PFSE45991AVAiL21.San貝伐單抗聯(lián)合化療的生存療效但吉西他賓順鉑聯(lián)合貝伐單抗生存無顯著延長12.3m 51.0% 22.0%10.3m 44.4% 15.4% 12mo 24moMedianHR:0.80,P=.0130.00.20.40.60.81.0Proportionsurviving0642481830122436Median12.3moMedian10.3moNEnglJMed2006;355:2542-50.PCB+PC治療OSP*GC+Bev7.5mg13.6m0.42GC+Bev15mg13.4m0.76GC+安慰劑13.1mNA*:與安慰劑相比Manegoldetal2008ESMO貝伐單抗在紫杉醇卡鉑的基礎上延長生存49醫(yī)學ppt貝伐單抗聯(lián)合化療的生存療效但吉西他賓順鉑聯(lián)合貝伐單抗12生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS長達14.2個月死亡風險下降達31%

Sandler,etal.JTO2008貝伐珠單抗為基礎的治療在組織學為腺癌的患者中達到前所未有的生存獲益ECOG4599腺癌亞組的OS為目前最長50醫(yī)學ppt生存期(月)OS概率1.0 0 6 12 18 24 3ECOG4599研究中老年患者分析SureshS.Ramalingam,etal.,2008,JCO.vol(1).p60-65overallsurvivalPFSoverallsurvivalPFS51醫(yī)學pptECOG4599研究中老年患者分析SureshS.RaECOG4599研究中老年患者分析SureshS.Ramalingam,etal.,2008,JCO.vol(1).p60-6552醫(yī)學pptECOG4599研究中老年患者分析SureshS.RaEGFR單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRetal,Lancet2009;373:1525–31NSCLC濕性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表達＋長春瑞濱＋順鉑+西妥昔單抗長春瑞濱＋順鉑化療順鉑80mg/m2,d1長春瑞濱25(30)mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期維持西妥昔單抗直到PD或出現(xiàn)不可耐受毒性西妥昔單抗起始劑量400mg/m2隨后每周250mg/m2主要終點OS入組包括了所有組織學類型患者及體力狀態(tài)評分較差患者53醫(yī)學pptEGFR單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRetFLEX研究：總生存期PirkerRetal,ASCO2008.HR:0.871 (0.762-0.996)LogRank:P=0.044mOS:11.3mvs10.1m54醫(yī)學pptFLEX研究：總生存期PirkerRetal,ASC不同人種間的生存差異高加索人群亞裔僅占總體患者的10％亞裔人群55醫(yī)學ppt不同人種間的生存差異高加索人群亞裔僅占總體患者的10％亞裔西妥昔單抗的標志物但是其他時間點的皮疹未出現(xiàn)如此明確的預測效應生物學機制仍需進一步明確O’Byrneetal2009ASCO56醫(yī)學ppt西妥昔單抗的標志物但是其他時間點的皮疹未出現(xiàn)如此明確的預測效單克隆抗體的個體化治療貝伐單抗的患者選擇是“避害”而不是“趨利”在NSCLC中西妥昔單抗的生物標志物還不明確在未經特定選擇的患者中，在一線含鉑方案的基礎上聯(lián)合使用貝伐單抗或西妥昔單抗可延長患者生存，但延長的程度有限57醫(yī)學ppt單克隆抗體的個體化治療貝伐單抗的患者選擇是“避害”而不是“趨抗IGF-1R單抗聯(lián)合化療未顯著改善生存胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游調控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信號通路對于腫瘤細胞的增殖、分化和轉移過程起著重要的作用。Jassem等報告了抗IGF-1R單抗figitumumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對比紫杉醇/卡鉑一線治療晚期NSCLC的隨機、開放Ⅲ期臨床研究結果。681例晚期NSCLC患者，按1:1的比例隨機分入figitumumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑或紫杉醇/卡鉑治療組。6個周期治療的評價結果表明，加入figitumumab并未顯著改善患者OS，甚至可能由于更多的不良反應反而縮短了總生存期。分子標志物分析顯示，外周血游離IGF1基線水平≥1ng/ml患者的OS在聯(lián)合治療組有獲益趨勢（10.2個月∶7.0個月），但值得注意的該亞組分析的HR接近于1（HR=0.97），因此IGF1≥1ng/ml是否可以作為figitumumab治療的分子標志物還需要進一步的研究。58醫(yī)學ppt抗IGF-1R單抗聯(lián)合化療未顯著改善生存胰島素樣生長因子1受恩度組較安慰劑組進展的風險降低2.66倍（RR＝2.66，P＝0.0000）恩度組TTP延長2.7月（6.3月VS3.6月,，P＝0.0000）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP恩度治療NSCLC的III期臨床研究59醫(yī)學ppt恩度組較安慰劑組進展的風險降低2.66倍（RR＝2.66，0.000.250.500.751.00050010001500analysistime（天）T組C組Kaplan-Meiersurvivalestimates,byGROUP404天277天治療周期：治療周期長的病例進展的風險降低，平均每延長1個周期，風險降低約40%（RR＝0.59，P＝0.0000）兩組患者中位生存期比較（14.9月VS9.9月,延長5.0月，P＝0.0000）OverallSurvival恩度聯(lián)合化療一線治療NSCLC患者生存獲益更多！NP＋恩度NP+安慰劑P值總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復治14.6710.000.018660醫(yī)學ppt0.000.250.500.751.00050010001561醫(yī)學ppt61醫(yī)學ppt晚期NSCLC一線化療vs靶向治療62醫(yī)學ppt晚期NSCLC一線化療vs靶向治療62醫(yī)學pptIPASS：研究設計YangCH,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.吉非替尼250mg/d卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV期病灶終點主要終點：PFS (非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物

EGFR突變 EGFR基因拷貝數(shù) EGFR蛋白表達*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療63醫(yī)學pptIPASS：研究設計YangCH,etal.AnnIPASS:PFS與EGFR基因突變狀態(tài)MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA204812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)64醫(yī)學pptIPASS:PFS與EGFR基因突變狀態(tài)MokTetIPASS：OS最終結果吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組PHR95%CI全組(N)609608中位OS(月)18.817.40.1090.9010.793-1.023EGFRM+(N)132129中位OS(月)21.621.90.9901.0020.756-1.328EGFRM-(N)9185中位OS(月)11.212.70.3091.1810.857-1.628EGFRM未知386394中位OS(月)18.917.20.0150.8180.696-0.962YangCH,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.EGFR突變組間交互檢驗P=0.48065醫(yī)學pptIPASS：OS最終結果吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組PHR95%IPASS：OS最終結果吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組PHR95%CIFISH+(N)124125中位OS(月)19.618.50.8161.0340.782-1.366FISH-(N)8176中位OS(月)13.419.70.1371.3040.919-1.851FISH未知(N)404407中位OS(月)19.417.00.0060.7990.682-0.936蛋白表達+(N)132134中位OS(月)19.618.50.7311.0490.800-1.374蛋白表達-(N)5346中位OS(月)19.520.70.6921.0930.704-1.698蛋白表達未知(N)424428中位OS(月)18.216.90.0240.8370.717-0.976YangCH,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.EGFRFISH組間交互檢驗P=0.428；EGFR蛋白表達組間交互檢驗P=NC66醫(yī)學pptIPASS：OS最終結果吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組PHR95%IPASS：后續(xù)治療情況吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組后續(xù)化療(%)49-EGFRM+(%)55-EGFRM-(%)57-EGFRM未知(%)46-后續(xù)吉非替尼(%)-51EGFRM+(%)-64EGFRM-(%)-49EGFRM未知(%)-47研究結論：成熟的OS數(shù)據(jù)沒有顯示吉非替尼與卡鉑/紫杉醇在全組或各EGFR生物標記物陽性/陰性人群中有差異，可能與較高比例患者后續(xù)接受交叉或其他有效治療有關YangCH,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA2.67醫(yī)學pptIPASS：后續(xù)治療情況吉非替尼組卡鉑/紫杉醇組后續(xù)化療(OPTIMAL：研究設計入組患者(N=165)IIIB/IV期NSCLC既往未經治療EGFRM+(19或21 外顯子L858R突變)ECOGPS0-2厄洛替尼150mg/d卡鉑+吉西他濱卡鉑AUC5d1吉西他濱1g/m2d1/8,q3w×4主要終點：PFS次要終點：ORR/OS/TTP/ 緩解持續(xù)/安全性/QOL探索性分析生物標記物1:1R分層因素：突變類型；組織學；吸煙狀態(tài)ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.基線特征厄洛替尼(n=82)吉西他濱/卡鉑(n=72)中位年齡(歲)57(31-74)59(36-78)年齡<65歲(%)7771男性(%)4240腺癌(%)8886曾或正吸煙(%)283119位外顯子缺失/L858R突變(%)52/4854/4668醫(yī)學pptOPTIMAL：研究設計入組患者(N=165)厄洛替尼卡鉑OPTIMAL：主要終點－PFSZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.E(n=82)GC(n=72)PCR/PR(%)2/810/36ORR(%)8336<0.0001SD(%)1346DCR(%)96820.002PD(%)417中位PFS(月)13.14.6<0.00011.00.80.60.40.2005101520時間(月)PFS概率4.613.1厄洛替尼(n=82)吉西他濱卡鉑(n=72)HR=0.16(0.10-0.26)Log-rankp<0.000169醫(yī)學pptOPTIMAL：主要終點－PFSZhouC,etal.OPTIMAL：PFS的亞組分析ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.00.51.01.5HR厄洛替尼更好吉西他濱卡鉑更好全組0.16(0.10-0.26)HR(95%CI)n154IV期0.18(0.11-0.28)138IIIB期0.27(0.06-1.16)16女性0.13(0.07-0.24)91男性0.26(0.14-0.50)63年齡≥65歲0.17(0.07-0.43)38年齡<65歲0.19(0.11-0.31)116PS0-10.16(0.10-0.26)144PS20.21(0.04-1.28)10不吸煙0.14(0.08-0.25)109曾/正吸煙0.21(0.09-0.49)45腺癌0.17(0.11-0.28)134非腺癌0.22(0.06-0.73)2070醫(yī)學pptOPTIMAL：PFS的亞組分析ZhouC,etal.OPTIMAL：研究結論(1/2)OPTIMAL是第一項頭對頭比較厄洛替尼與含鉑兩藥化療一線治療EGFR突變NSCLC的前瞻性研究厄洛替尼顯示出明顯優(yōu)勢，中位PFS13.1個月，HR=0.16(對比化療)厄洛替尼的獲益貫穿于所有組織學類型、吸煙狀態(tài)、年齡、性別及疾病分期患者除皮疹外（絕大多數(shù)為輕、中度），厄洛替尼組的嚴重毒性反應少于化療組ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.71醫(yī)學pptOPTIMAL：研究結論(1/2)OPTIMAL是第一項頭OPTIMAL：研究結論(2/2)無論何種EGFR突變，厄洛替尼均能獲益，但19位外顯子突變患者的PFS略長于L858R突變(p=0.0567)與其他報道相似，EGFR突變患者中其他基因突變的發(fā)生率罕見基線c-MET擴增狀態(tài)不能預測厄洛替尼或化療的療效沒有發(fā)現(xiàn)除EGFR突變外的足以影響患者治療決策的其他基因ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.72醫(yī)學pptOPTIMAL：研究結論(2/2)無論何種EGFR突變，厄西班牙研究：

厄洛替尼一線單藥治療GFR突變患者SireraRetal,NEnglJMed2009;361:958-67.未達到P<0.001P=0.04P=0.03生存時間(月)73醫(yī)學ppt西班牙研究：

厄洛替尼一線單藥治療GFR突變患者Sirera匯總分析：EGFR基因突變人群中，

EGFR-TKI與化療療效比較Paz-Ares,etal.WCLC2009;Rosell,etal.NEJM2009;Mok,etal.NEJM2009.匯總的中位PFS(95%可信區(qū)間)PFS(月)

0 6 12 185.9(5.3–6.5)化療(n=375)9.8(9.2–10.4)吉非替尼(n=1,069)13.2(12.0–14.7)特羅凱(n=365)74醫(yī)學ppt匯總分析：EGFR基因突變人群中，

EGFR-TKI與化療療TORCH研究OralpresentationInternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst-lineerlotinib(E)followedbysecond-linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst-lineCGfollowedbysecond-lineEinadvancednon-smallcelllungcancer(aNSCLC)

C.Gridelli,etal.

PhaseIIItrial2010ASCO,

#75087575醫(yī)學pptTORCH研究Oralpresentation7575醫(yī)學TORCH研究：一線健擇?/順鉑治療組的OS優(yōu)于一線厄洛替尼組中期評估時兩組的OS隨訪12.9月(至2010年5月)兩組的OS76ASCO2010–