藥物制劑影響因素（中藥制劑技術(shù)課件）

藥物制劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響因素一、處方因素及穩(wěn)定化方法（一）pH值（專屬酸堿）（二）廣義酸堿（三）溶劑（四）離子強度（五）表面活性劑（六）輔料藥物溶液的pH主要影響藥物的水解和氧化反應(yīng)。（一）pH值專屬酸堿催化（或特殊酸堿催化）：指藥物的水解受H+或OH-催化的催化作用，如大多數(shù)酯類和酰胺類，其水解速度主要由pH決定。確定最穩(wěn)定的pH（即pHm）是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題，一般是通過實驗求得。1.pH值對水解反應(yīng)的影響：pH一般影響氧化反應(yīng)的氧化-還原電位，因此一些藥物的氧化反應(yīng)也受藥液的H+或OH-影響。一般易氧化的藥物在pH低時，比較穩(wěn)定；在pH較高時，比較容易氧化。如嗎啡在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應(yīng)速度迅速增加。2.pH值對氧化反應(yīng)的影響：廣義的酸堿催化(一般酸堿催化)：一些藥物能被廣義的酸堿催化水解，稱之。廣義的酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)廣義的堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)（二）廣義酸堿配制藥物溶液時，要維持藥物溶液的pH，需要加入緩沖劑調(diào)節(jié)其pH值。緩沖劑：磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽等一般緩沖劑的濃度越大，催化速度也越快。因此，可配制一系列酸堿比例恒定但濃度不同的緩沖溶液，考察藥物的降解情況，若降解速度隨緩沖劑濃度增大而增大，則說明存在廣義酸堿催化。在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)，以減少這種廣義酸堿催化作用的影響。

溶劑作為化學反應(yīng)的介質(zhì)，其極性對藥物的水解反應(yīng)影響很大，常用溶劑的介電常數(shù)來說明這種影響。（三）溶劑k'：反應(yīng)速度常數(shù)（對于給定的系統(tǒng)，一定溫度下，k'是常數(shù)）ε：溶劑的介電常數(shù)k∞：ε趨向于∞時的速度常數(shù)ZA、ZB：參加反應(yīng)的離子和藥物所帶的電荷介電常數(shù)與反應(yīng)速度常數(shù)的關(guān)系式：當藥物與離子電荷相同時，如OH-催化水解苯巴比妥陰離子，則lgk對1/ε直線的斜率為負值，采用介電常數(shù)較小的溶劑（如甘油、乙醇、丙二醇）可減慢藥物的降解。如苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。若藥物與進攻離子的電荷相反，采用介電常數(shù)低的溶劑，則不能達到提高穩(wěn)定性的目的。溶劑對藥物穩(wěn)定性的影響較復雜，不可能僅僅改變?nèi)軇O性或介電常數(shù)來達到提高穩(wěn)定性的目的，應(yīng)通過試驗根據(jù)具體情況具體分析。制劑處方中往往需要加入一些無機鹽，如電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，抗氧劑防止藥物的氧化，緩沖劑調(diào)節(jié)溶液pH值等，因此存在溶液的離子強度對降解速度的影響。（四）離子強度若藥物與離子電荷相同，則直線的斜率為正值，藥物降解速度隨離子強度增加而增加。若藥物與離子電荷相反，則直線的斜率為負值，藥物降解速度隨離子強度增加而降低。若藥物為中性分子，此時離子強度與藥物降解速率無關(guān)。表面活性劑在溶液中可形成膠團，將藥物增溶在膠團內(nèi)部，形成了“屏障”，可使一些易水解藥物的穩(wěn)定性提高。要達到提高穩(wěn)定性的目的，加入的表面活性劑的濃度必須在臨界膠團濃度以上，否則起不到增加穩(wěn)定性的作用。（五）表面活性劑增加藥物制劑的穩(wěn)定性:如苯佐卡因易發(fā)生水解，加入的SDS形成膠束，可減少OH-對酯鍵的催化水解，穩(wěn)定性提高。降低藥物制劑的穩(wěn)定性：如吐溫-80可使VitD的降解速度加快。藥物制劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響因素二、外界因素及穩(wěn)定化方法（一）溫度（二）光線（三）空氣（四）濕度與水分（五）金屬離子（六）包裝材料（一）溫度溫度是環(huán)境因素中影響藥物制劑穩(wěn)定性的重要因素之一。一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快；溫度降低，藥物降解速度減慢。（1）Van`tHoff規(guī)則溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約加快2-4倍。但是對于不同的反應(yīng)，增加的倍數(shù)有可能不同。Arrhenius方程定量地描述了溫度對反應(yīng)速度的影響。（2）Arrhenius方程有關(guān)反應(yīng)速度的Arrhenius方程適用于所有的反應(yīng)級數(shù)。因此，對熱敏性藥物進行加熱溶解、滅菌、干燥等操作，應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)制訂合理的工藝條件。對熱特別不穩(wěn)定的藥物如生物制品、某些抗生素等，應(yīng)選擇適當?shù)膭┬停扇√厥夤に嚾缋鋬龈稍?、無菌分裝等，同時低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。光可提供降解反應(yīng)所需的能量，尤其可激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的降解。光化降解：有些藥物分子容易受光線輻射作用使分子活化而分解，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)，主要與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)。（二）光線光敏物質(zhì)：易被光降解的藥物，對光敏感。如硝普鈉（強效速效降壓藥）一般情況下，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對光較為敏感，在光照條件下穩(wěn)定性下降。措施：制備過程中避光操作避光貯藏棕色玻璃瓶瓶外包裝黑紙在包衣材料中加入遮光劑在處方中加入抗氧劑（三）空氣大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。

對于易氧化的藥物，防止氧化的措施是除去氧氣；除去氧氣的措施有：在溶液中和容器空間內(nèi)通入惰性氣體：CO2、N2；固體藥物制劑可采用真空包裝；加入抗氧劑。

弱酸性藥液：NaHSO3、Na2S2O5水溶性偏堿性藥液：Na2SO3、Na2S2O3

油溶性：叔丁基對羥基茴香醚BHA、二丁甲苯酚BHT、沒食子酸丙酯PG、生育酚抗氧劑濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性有較大影響。固體藥物吸收水分后，在表面形成一層水膜，在水化膜中可以發(fā)生分解反應(yīng)。（四）濕度與水分藥物吸濕容易與否，由其臨界相對濕度CRH的大小決定。水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕。而當相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，此時的相對濕度稱為CRH。藥物的CRH越小，則越容易吸濕。臨界相對濕度：CRH

環(huán)境相對濕度：RH藥物的吸濕量大小與CRH、RH有關(guān)，當RH>CRH，則藥物迅速吸濕。在固體制劑的生產(chǎn)車間，應(yīng)保持RH<CRH。一般固體藥物含水量小于1%較穩(wěn)定。微量的金屬離子對藥物的自動氧化反應(yīng)即有明顯的催化作用，金屬離子主要來自原材料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。一般銅、鐵、鎳、鈷、鉛等金屬離子對氧化反應(yīng)都有催化作用。（五）金屬離子措施：使用純度較高的原輔料；避免使用金屬器具；加入金屬絡(luò)合劑，常用的金屬絡(luò)合劑有依地酸二鈉EDTA、枸櫞酸等。常用的包裝材料：玻璃、塑料、橡膠、金屬（六）包裝材料（1）玻璃優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不透氣，一般不與藥物發(fā)生相互作用缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片