抗菌藥物合理應(yīng)用培訓(xùn)

抗菌藥物合理應(yīng)用藥品管理部李馨1引言1928年－弗萊明的發(fā)現(xiàn)，造就了青霉素的誕生，這一年被視為“抗生素元年”，開啟抗生素時代。1940年－錢恩、弗羅里正式提純生產(chǎn)青霉素二戰(zhàn)期間大規(guī)模應(yīng)用2引言從此結(jié)束了感染疾病控制的黑暗年代青霉素使外科手術(shù)死亡率60%↘15%相繼鏈霉素、金霉素、氯霉素、土霉素……從放線菌和霉菌……200個（2008年）較上個世紀(jì)人類平均壽命增加了近20歲，其中10歲歸功于抗生素3引言濫用的現(xiàn)狀應(yīng)用范圍應(yīng)用類型有疑問的應(yīng)用人類（50%）醫(yī)院（20%）社區(qū)（80%）20-50%農(nóng)業(yè)（50%）治療（20%）預(yù)防或促生長（80%）40-80%（BMJ1998;317:609）4引言懲罰-不良反應(yīng)氯霉素－灰嬰綜合征鏈霉素－耳聾四環(huán)素－牙齒發(fā)育異常懲罰-耐藥的日益嚴(yán)重耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）及MRCNS超廣譜b-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐萬古霉素的腸球菌（VRE）VR-MRSA5引言抗菌藥物濫用的后果醫(yī)療資源巨大浪費耐藥情況不斷惡化二重感染危險增多不必要的不良反應(yīng)發(fā)生

等等多重耐藥和泛耐藥后抗生素時代6主要內(nèi)容抗菌藥物基礎(chǔ)知識1抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則23抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理4抗菌藥物應(yīng)用合理性評價7一、抗菌藥物基礎(chǔ)知識8概念抗生素抗菌素抗菌藥物抗微生物制劑抗生素抗菌素抗菌藥物抗微生物制劑抗感染≠抗炎9抗菌藥物的臨床應(yīng)用抗菌藥物的應(yīng)用目的預(yù)防，治療抗菌藥物的品種選擇經(jīng)驗性和目標(biāo)性（針對性）抗菌藥物的使用方法局部與全身（口服，肌注，靜脈）單用與聯(lián)合抗菌治療的策略序貫療法升階梯與降階梯治療輪換用藥10抗菌藥物的分類按作用機制11抗菌藥物的分類殺菌劑b-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、喹諾酮、氨基糖苷、磷霉素抑菌劑大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素、氯霉素、林可霉素類、磺胺類按抗菌譜窄譜異煙肼、夫西地酸、氨曲南廣譜四環(huán)素、氟喹諾酮、碳青霉烯類、兩性霉素B12抗菌藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)b-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)類）氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類四環(huán)素類林可酰胺類糖肽類噁唑烷酮類硝基咪唑類13抗菌藥物的分類抗真菌藥物吡咯類（三唑類、咪唑類）烯丙胺類（特比萘芬）多烯類（兩性霉素B）棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）14細(xì)菌的耐藥機制天然耐藥（固有耐藥）G-對萬古霉素，肺炎克雷伯桿菌對氨芐西林后天耐藥染色體介導(dǎo)－自發(fā)突變（1/106~1/108）質(zhì)粒介導(dǎo)－耐藥基因轉(zhuǎn)移耐藥基因表達形式產(chǎn)生滅活酶－使藥物失活，如b-內(nèi)酰胺酶靶位點的改變－b-內(nèi)酰胺、萬古膜滲透性改變－銅綠對b-內(nèi)酰胺泵出機制－喹諾酮15耐藥菌株的增加抗生素的選擇壓力－篩選敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCCetal.JInfectDis,1986給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長16耐藥菌株的增加交叉感染－傳播和擴散特別是廣譜抗生素選擇壓力大的病房通過醫(yī)護人員的手，以及設(shè)備和空氣等傳播ICU外科，醫(yī)院社區(qū)隔離和手消制度是控制耐藥菌泛濫的關(guān)鍵17常見病原體G+球菌葡萄球菌屬金黃色葡萄球菌－MSSA，MRSA凝固酶陰性葡萄球菌－MSCNS，MRCNS鏈球菌屬化膿鏈球菌－（b-溶血）草綠色鏈球菌－（a-溶血）肺炎鏈球菌（雙球菌）腸球菌屬糞腸球菌屎腸球菌18常見病原體G+桿菌無芽孢桿菌棒狀桿菌－白喉桿菌李斯特菌有芽孢桿菌炭疽桿菌（需氧菌）艱難梭菌（厭氧菌）19常見病原體G-桿菌腸桿菌科腸桿菌屬：產(chǎn)氣、陰溝埃希菌屬：大腸埃希菌志賀菌屬：痢疾桿菌克雷伯菌屬：肺克、產(chǎn)酸克變形菌屬：奇異變形桿菌沙門菌屬：傷寒、副傷寒沙門菌、腸炎沙門菌沙雷菌屬：其它：枸櫞酸桿菌屬、摩根菌屬20常見病原體G-桿菌嗜血桿菌屬：流感、副流感嗜血桿菌軍團菌屬：嗜肺軍團菌彎曲桿菌屬：空腸、大腸彎曲菌螺旋菌屬：幽門螺旋菌弧菌屬：霍亂弧菌假單胞屬：銅綠假單胞菌、嗜麥芽寡養(yǎng)假單胞菌（嗜麥芽黃單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌）不動桿菌產(chǎn)堿桿菌21常見病原體G-球菌淋病奈瑟菌（淋球菌）腦膜炎奈瑟菌（腦膜炎雙球菌）22常見病原體厭氧菌23二、抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,200424抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則2.1治療應(yīng)用基本原則2.2預(yù)防應(yīng)用基本原則2.3特殊病生理患者應(yīng)用的基本原則252.1治療應(yīng)用基本原則26治療應(yīng)用的基本原則選擇治療方案選擇藥物病原學(xué)指征27治療應(yīng)用的基本原則－1.指征發(fā)熱的原因感染(細(xì)菌/病毒等)炎癥反應(yīng)腫瘤壞死物吸收(手術(shù))中樞其它發(fā)熱感染的患者一定發(fā)熱？答案：否.明確感染方有指征28治療應(yīng)用的基本原則－1.指征詳細(xì)病史癥狀體征體溫咳嗽咳痰腹痛尿急尿頻血尿影像學(xué)檢查CTPET超聲實驗室檢查血常規(guī)尿常規(guī)CRPESR涂片、培養(yǎng)G、GM試驗感染綜合分析判定－存在感染29治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)理想狀態(tài)必須在開始抗菌藥物治療前留取相應(yīng)標(biāo)本送培養(yǎng)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇很難實現(xiàn)病情危重－盡快給予治療－留標(biāo)本培養(yǎng)陰性結(jié)果或假陽性結(jié)果醫(yī)生沒有意識患者不配合判斷最常見的最可能的致病菌30治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)明確病原學(xué)選藥有依據(jù)感染存在醫(yī)院內(nèi)感染住院48小時后出院48小時內(nèi)細(xì)菌為主致病力弱耐藥性強社區(qū)（醫(yī)院外感染）細(xì)菌/病毒/支原體致病力強通常不耐藥31治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)感染存在是社區(qū)？還是院內(nèi)？感染部位呼吸道皮膚循環(huán)中樞泌尿道心血管腹腔32治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)呼吸道感染上呼吸道感染：病毒為主，通常無需抗感染治療社區(qū)獲得性肺炎：肺炎球菌/流感嗜血桿菌/卡他莫拉菌/支原體/衣原體/軍團菌/病毒醫(yī)院獲得性肺炎：銅綠假單孢菌/MRSA/不動桿菌/產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌33治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)皮膚軟組織感染癤/癰/丹毒:金葡菌/化膿鏈球菌壞死性筋膜炎:化膿性鏈球菌、嗜鹽弧菌、親水氣單胞菌屬氣性壞疽:產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、敗血梭狀芽胞桿菌、溶組織梭菌或諾維梭菌I類切口手術(shù)后:G+球菌（葡萄球菌、鏈球菌）II、III類切口手術(shù)后：需氧菌和厭氧菌的混合感染(結(jié)腸/膽道/陰道等)34治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)泌尿道感染社區(qū)（非復(fù)雜性）：大腸桿菌(90%)院內(nèi)（復(fù)雜性）：變形桿菌、銅綠假單孢菌、腸球菌、克雷伯桿菌、念珠菌膿腫：金葡菌、大腸桿菌35治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染年齡致病菌首選方案備選方案<1月大腸桿菌、無乳鏈球菌、產(chǎn)單核李斯特菌氨芐西林+頭孢噻肟氨芐西林+氨基糖苷類1-23月肺炎球菌、腦膜炎球菌、無乳鏈球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌萬古霉素+三代頭孢菌素萬古霉素+氨芐西林+氯霉素2-50歲肺炎球菌、腦膜炎球菌萬古霉素+三代頭孢菌素美羅培南>50歲肺炎球菌、腦膜炎球菌、產(chǎn)單核李斯特菌、革蘭陰性桿菌萬古霉素+三代頭孢菌素+氨芐西林萬古霉素+氨芐西林+氨曲南萬古霉素+TMPco/美羅培南36治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)循環(huán)系統(tǒng)（心內(nèi)膜炎、敗血癥）醫(yī)院外的感染性心內(nèi)膜炎：草綠色鏈球菌/葡萄球菌/腸球菌人工瓣膜的感染性心內(nèi)膜炎：腸桿菌科/腸球菌/金葡球菌（MRSA/CNS）/念珠菌化膿性心包炎：金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸桿菌風(fēng)濕熱：A族鏈球菌敗血癥：血培養(yǎng)結(jié)果－金標(biāo)準(zhǔn)37治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)腹腔感染腹膜炎腹腔膿腫胰腺炎膽道感染闌尾炎需氧菌厭氧菌大腸桿菌變形桿菌克雷伯桿菌屬假單胞菌腸球菌鏈球菌65%25%20%15%15%10%脆弱擬桿菌擬桿菌梭狀芽孢桿菌消化鏈球菌消化球菌梭桿菌80%30%65%25%15%20%腹腔感染的特點：復(fù)雜的混合感染、G-桿菌和厭氧菌為主38治療應(yīng)用的基本原則－2.病原學(xué)有的放矢39外科手術(shù)預(yù)防用藥－給藥方案術(shù)前：切皮前0.5~2h給藥，或麻醉開始時給藥術(shù)中：手術(shù)時間超過3小時，或失血量大（>1500ml），可手術(shù)中給予第2劑術(shù)后：抗菌藥物的有效覆蓋時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預(yù)防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。清潔手術(shù)：時間較短(<2h)，術(shù)前1劑即可清潔-污染手術(shù)：24~48h污染手術(shù)：依據(jù)患者情況酌量延長562.3特殊病生理患者應(yīng)用的基本原則57特殊病生理患者應(yīng)用的基本原則肝功減退患者腎功減退患者老年人新生兒、兒童妊娠婦女哺乳期婦女58肝功能減退患者應(yīng)用抗菌藥物肝功能減退時的應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時避免應(yīng)用59腎功能減退患者應(yīng)用抗菌藥物腎功能減退時的應(yīng)用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素兩性霉素B異煙肼甲硝唑伊曲康唑口服液可應(yīng)用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟頭孢吡肟氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應(yīng)用，治療量需減少慶大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素鏈霉素萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧氟胞嘧啶伊曲康唑靜脈注射劑避免使用，確有指征應(yīng)用者調(diào)整給藥方案*四環(huán)素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜選用60腎功能減退時劑量的調(diào)整依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物腎毒性的大小藥物的藥代動力學(xué)特點藥物經(jīng)血透或腹透清除的程度61腎功能損害的程度Cockcroft公式男性CrCL==女性CrCL=0.85×男性結(jié)果注意是標(biāo)準(zhǔn)體重（身高換算）；注意Scr單位>50~90ml/min；10~50ml/min；<10ml/min（140-年齡）×標(biāo)準(zhǔn)體重72×Scr（mg/dL）（140-年齡）×標(biāo)準(zhǔn)體重0.818×Scr（mmol/L）62老年患者應(yīng)用特點組織器官呈生理性退行性變（腎功能、肝功能）免疫功能也見減退發(fā)生不良反應(yīng)多見，但不典型用藥注意事項腎功減退，成人正常劑量，可能造成蓄積→估算肌酐清除率，調(diào)整給藥方案易發(fā)生不良反→選用低毒殺菌劑抗菌藥物，毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應(yīng)盡可能避免應(yīng)用，注意血藥濃度監(jiān)測63抗菌藥物在新生兒患者中的應(yīng)用藥物的給藥間期通常較成人或年長兒為長主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥(如氯霉素、磺胺藥)及經(jīng)腎排泄的抗菌藥(如氨基糖苷類、萬古霉素)應(yīng)盡量避免應(yīng)用，必須采用時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測不可用氟喹諾酮類不宜肌注給藥需按日齡而調(diào)整給藥方案(1個月內(nèi))64抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生機制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足，氯霉素與其結(jié)合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦性核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結(jié)合位置喹諾酮類軟骨損害(動物)不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒和骨骼中氨基糖苷類腎、耳毒性腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，致血藥濃度升高萬古霉素腎、耳毒性同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血性貧血新生兒紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶新生兒中可能發(fā)生的ADR65FDA妊娠期用藥分類A類：在孕婦中進行的研究無危險性B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，而人類研究無危險性C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益66FDA分類

抗微生物藥

A.

在孕婦中研究證實無危險性

B.

動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘?，但人類研究無危險性

青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑紅霉素阿奇霉素克林霉素

兩性霉素B

甲硝唑呋喃妥因

C.

動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性

氯霉素克拉霉素萬古霉素

氟康唑磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺

D.

已證實對人類有危險性，但仍可能受益多

氨基糖苷類四環(huán)素類

X.

對人類致畸，危險性大于受益

利巴韋林

67哺乳期患者應(yīng)用藥物的乳汁分泌，通常不超過哺乳期患者每日用藥量的1%（依據(jù)說明書）少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳

68三、抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理69重點：抗菌藥物分級管理2004年《指導(dǎo)原則》提出2006年吉林大學(xué)已實行2008[48]和2009[38]號文件再次強調(diào)70抗菌藥物分級管理分級原則非限制使用：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效、副作用少，對細(xì)菌耐藥性影響較小，價格相對低廉的抗菌藥物。限制使用：與非限制作用的抗菌藥物相比較，在藥物療效、安全性、對細(xì)菌耐藥性影響、藥品價格等方面存在局限性，不宜作為首選推薦使用的抗菌藥物特殊使用：不良反應(yīng)明顯不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；藥品價格昂貴的抗菌藥物；其它特殊需要限制使用的抗菌藥物。71抗菌藥物分級管理分級管理辦法使用權(quán)限非限制－經(jīng)治和住院醫(yī)師以上限制－主治醫(yī)師以上特殊－主任醫(yī)師、科主任不得越權(quán)或超范圍使用抗菌藥物，臨床需要時，應(yīng)嚴(yán)格履行越級審批手續(xù)，填寫審批表特殊情況時，經(jīng)治醫(yī)師可越權(quán)用抗菌藥物1天，病歷中應(yīng)及時記錄使用原因分析，并盡快后補越級臨床上越級使用抗菌藥物三次及以上時，須全科會診或經(jīng)醫(yī)務(wù)科審批后方可執(zhí)行（新的辦法即將實施）72抗菌藥物分級管理分級表分級目錄（OA網(wǎng)藥劑中心）732009[38]號文件外科手術(shù)I類切口預(yù)防用藥氟喹諾酮合理使用分級管理微生物耐藥性監(jiān)測742009[38]號文件重點加強Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥的管理和控制Ⅰ類切口手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物確需使用時，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有關(guān)規(guī)定，術(shù)前0.5-2小時內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥；手術(shù)時間超過3小時或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑總預(yù)防用藥時間一般不超過24小時，個別情況可延長至48小時。752009[38]號文件進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理經(jīng)驗性治療僅限于腸道感染、CAP和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染

其它應(yīng)用，參照藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選762009[38]號文件嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度“特殊使用”類別：（一）四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。772009[38]號文件加強臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機制（一）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。（二）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。（三）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。（四）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。78四、抗菌藥物應(yīng)用合理性評