多重耐藥菌感染的防控與治療

多重耐藥菌感染的防控與治療

超級細(xì)菌流行病學(xué)2010年10月28日中國疾控中心通報了我國三起感染超級病菌病例其中兩名為寧夏回族自治區(qū)的7個月嬰兒，另一名為福建罹患肺癌的83歲老人，兩名新生兒已痊愈出院，83歲老人已死亡，但目前無法確診老人因感染超級細(xì)菌死亡超級細(xì)菌流行病學(xué)10月9日韓國首次確認(rèn)2例感染超級細(xì)菌病例在韓國某綜合醫(yī)院住院的兩名患者被確診感染“超級細(xì)菌”。這次被感染超級細(xì)菌的患者均無海外旅游經(jīng)歷，都是長期住院的患者細(xì)菌耐藥的類型天然耐藥染色體介導(dǎo)，細(xì)菌本身固有，垂直傳播獲得性耐藥染色體外質(zhì)粒介導(dǎo)，多由水平傳播外源性耐藥基因所致

常見細(xì)菌的天然耐藥性

菌屬和菌種天然耐藥

腸桿菌科菌糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、利奈唑胺鮑曼不動桿菌氨芐西林、阿莫西林、第一、二代頭孢菌素、第一代喹諾酮銅綠假單胞菌氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松洋蔥伯克霍爾德菌氨芐西林、阿莫西林、第一代頭孢菌素、多黏菌素E、氨基糖苷類嗜麥芽窄食假單胞菌單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、亞胺培南流感嗜血桿菌青霉素、紅霉素、克林霉素肺炎鏈球菌氨基糖苷類腸球菌除青霉素和氨芐西林外的青霉素類、頭孢菌素類、低濃度氨基糖苷類

多重耐藥菌

（Multidrug-resistantorganisms，MDROs）對現(xiàn)行之標(biāo)準(zhǔn)抗生素（頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、其它類）治療產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌>=2類抗生素耐藥？>=3類抗生素耐藥>=5類抗生素耐藥？

常見MDROs革蘭陰性菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)腸桿菌多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRPA)多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）革蘭陽性菌耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌(VRE)萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA）泛耐藥

（pandrugresistance,PDR）

細(xì)菌除對粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對臨床上常用的抗生素均不同程度耐藥,

主要見于非發(fā)酵菌,如PDRAB和PDRPA。

細(xì)菌耐藥的機(jī)制主要耐藥機(jī)制靶位改變細(xì)胞壁滲透性改變滅活酶產(chǎn)生主動外排作用生物被膜形成

PRSP的主要耐藥機(jī)制青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)改變一種或多種PBPs逐步突變,使與青霉素的親和力降低和(或)結(jié)合抗生素分子的數(shù)量減少SP有6種PBPs,與SP耐藥關(guān)系密切的有PBP1a、2b和2x,其中PBP2b和PBP2x的改變與細(xì)菌低水平青霉素耐藥有關(guān),同時也是導(dǎo)致高水平耐藥的基礎(chǔ)MRSA的主要耐藥機(jī)制產(chǎn)生獨(dú)特的PBP，不與或很少與β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合，在該類抗生素存在時，細(xì)菌仍可生長產(chǎn)生大量β-內(nèi)酰胺酶，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素失效產(chǎn)生修飾酶VRE的耐藥機(jī)制基因改變，使細(xì)胞壁的肽糖前體末端改變?yōu)镈-丙氨酸-D-乳酸鹽，萬古霉素即失去與之結(jié)合的能力，腸球菌可照常合成細(xì)胞壁而存活

產(chǎn)ESBLs菌的耐藥機(jī)制主要由腸桿菌科中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及變形桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)作用于β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過水解使其中的β-內(nèi)酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性可水解青霉素類，第一、二、三及部分四代頭孢

菌素及單環(huán)-內(nèi)酰胺類部分菌株同時對氨基糖苷類和氟喹諾酮類耐藥

PA的主要耐藥機(jī)制

主動外排外膜通透性下降滅活酶產(chǎn)生AmpC酶金屬酶AB的主要耐藥機(jī)制滅活酶產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶鈍化酶外膜孔蛋白改變主動外排PBPs改變基因突變

MDROs監(jiān)測結(jié)果及耐藥變遷ICUPatientsNon-ICUPatients

NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2003美國醫(yī)院感染革蘭陽性菌耐藥率變遷ICUPatientsNon-ICUPatients

NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2003美國醫(yī)院感染革蘭陽性菌耐藥率變遷ICUPatientsNon-ICUPatients美國醫(yī)院感染革蘭陰性菌耐藥變遷

NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2003ICUPatientsNon-ICUPatients美國醫(yī)院感染革蘭陰性菌耐藥變遷

NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2003中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測

（2008年）參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院上海兒科醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院一附院湖北同濟(jì)醫(yī)院上海市兒童醫(yī)院重慶醫(yī)大一附院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院

2008年CHINET革蘭陰性菌分布

細(xì)菌株數(shù)％

細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌651226.58莫拉菌屬1410.58銅綠假單胞菌403416.47摩根菌屬1360.56克雷伯菌屬371715.17志賀菌屬1300.53不動桿菌屬350814.32產(chǎn)堿桿菌1080.44腸桿菌屬14165.78沙門菌屬990.40嗜麥芽窄食單胞菌12745.20羅爾斯頓菌屬670.27流感嗜血桿菌8123.31氣單胞菌屬660.27變形桿菌屬6562.68博特菌屬350.14其他嗜血桿菌2140.87普羅威登菌屬290.12其他假單胞菌3441.40奈瑟菌屬250.10沙雷菌屬2711.11多源菌屬200.08檸檬酸桿菌屬2601.06叢毛單胞菌140.06伯克霍爾德菌屬2360.96黃桿菌屬110.04金桿菌屬1660.68其他1990.81合計24500100.0

2008年CHINET革蘭陽性菌分布

細(xì)菌株數(shù)％金葡菌343932.10腸球菌屬

311429.06凝固酶陰性葡萄球菌

229821.45肺炎鏈球菌8387.82溶血性鏈球菌7386.89草綠色鏈球菌1040.97其他1841.72合計10715100.02008年CHINET各醫(yī)院產(chǎn)ESBLs菌株檢出率(%)醫(yī)院大腸埃希菌

肺克和產(chǎn)酸

奇異變形桿菌產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院400/63563.0344/59058.3

32/7542.7

瑞金醫(yī)院538/97455.2159/44635.713/7617.1協(xié)和醫(yī)院384/73752.1110/35730.811/4623.9同濟(jì)醫(yī)院496/63877.7224/40056.07/3420.6浙醫(yī)一附院447/75859.0142/39436.06/698.7廣州一附院119/30339.353/17530.34/586.9北京醫(yī)院175/33352.651/20225.22/219.5上海兒科醫(yī)院523/110847.2172/30556.43/674.5上海兒童醫(yī)院287/47560.4195/30264.64/2119.0重慶醫(yī)大一附院109/21750.246/16527.90/180.0甘肅省人民醫(yī)院96/16956.830/14420.81/714.3新疆醫(yī)大一附院47/16528.533/11528.70/80.0合計3621/651255.61559/359543.483/50016.6

2008年CHINET各醫(yī)院MRSA的檢出率（%）醫(yī)院金黃色葡萄球菌醫(yī)院金黃色葡萄球菌MRSA株數(shù)/總數(shù)（%）MRSA株數(shù)/總數(shù)（%）華山醫(yī)院421/54377.5北京醫(yī)院/214/279/76.7瑞金醫(yī)院375/56666.3上海兒科醫(yī)院/43/291/14.8協(xié)和醫(yī)院221/38058.7上海兒童醫(yī)院/68/353/20.4同濟(jì)醫(yī)院257/41762.6重慶醫(yī)大一附院/8/18/44.4浙醫(yī)一附院107/21450.0甘肅省人民醫(yī)院/58/112/51.8廣州一附院79/12065.8新疆醫(yī)大一附院/65/146/44.5總計1916/343955.7

2008年CHINET腸球菌的耐藥率（%）2008年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院PDROs的檢出率醫(yī)院銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌總株數(shù)（％）總株數(shù)（％）華山醫(yī)院18/7932.321/5653.7瑞金醫(yī)院8/3952.046/34013.5協(xié)和醫(yī)院9/3952.3165/51532.0同濟(jì)醫(yī)院12/4772.535/25113.9浙醫(yī)一附院18/5523.344/6446.8廣州一附院6/3131.90/1350.0重醫(yī)一附院4/1712.32/1671.2北京醫(yī)院9/4502.017/13113.0兒科醫(yī)院0/1520.00/1070.0兒童醫(yī)院0/1510.00/920.0甘肅0/920.03/605.0新疆0/930.00/510.0合計84/40342.1333/305810.92007129/39883.276/27182.82009年我院主要革蘭陰性菌的耐藥率（%）2009年我院主要革蘭陽性菌的耐藥率（%）我院MDROs檢出率變遷我院MDROs檢出率變遷我院MDROs檢出率變遷我院MDROs檢出率變遷我院MDROs檢出率變遷我院MDROs檢出率變遷

關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知

衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2009〕38號

2009年3月23日以嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的有關(guān)規(guī)定，加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理，改變過度依賴抗菌藥物預(yù)防手術(shù)感染的狀況。對具有預(yù)防使用抗菌藥物指征的，參照《常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表》（見附件）選用抗菌藥物。也可以根據(jù)臨床實際需要，合理使用其他抗菌藥物。以嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要重點加強(qiáng)Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類切口手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物，確需使用時，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間。給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有關(guān)規(guī)定，術(shù)前0.5-2小時內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥；手術(shù)時間超過3小時或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預(yù)防用藥時間一般不超過24小時，個別情況可延長至48小時。

常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表

手術(shù)部位抗菌藥物選擇

胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星

腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù)(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加甲硝唑

剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）

常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表

手術(shù)部位抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松

頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦

1.Ⅰ類切口手術(shù)常用預(yù)防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定

2.Ⅰ類切口手術(shù)常用預(yù)防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉1-2g；頭孢拉定1-2g；頭孢呋辛1.5g；頭孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。

3.對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預(yù)防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預(yù)防革蘭陰性桿菌感染。必要時可聯(lián)合使用。

4.耐甲氧西林葡萄球菌檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如進(jìn)行人工材料植入手術(shù)（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關(guān)節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預(yù)防感染。

嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題。

嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級管理原則，建立健全抗菌藥物分級管理制度，明確各級醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限。根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測情況，以下藥物作為“特殊使用”類別管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)具體情況增加“特殊使用”類別抗菌藥物品種。

“特殊使用”類別抗菌藥物第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。

抗菌藥物分級管理原則

根據(jù)患者病情需要，按臨床治療用藥方案需二線藥物治療時，應(yīng)由高級職稱醫(yī)師簽名；無高級職稱醫(yī)師的科室須由科室主任簽名或有感染?？漆t(yī)生會診根據(jù)患者病情需要，按臨床治療用藥方案需三線藥物治療時，應(yīng)由具有高級職稱的醫(yī)師或科主任簽名或有感染?？漆t(yī)生會診記錄，或有全院疑難病例討論意見或報“合理使用抗菌藥物指導(dǎo)小組”批準(zhǔn)

加強(qiáng)對抗菌藥物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)和監(jiān)管

地方各級衛(wèi)生行政部門要高度重視轄區(qū)內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理規(guī)定，逐步建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制，采取相應(yīng)的干預(yù)措施

（一）對細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時通報有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員。（二）對細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗用藥。（三）對細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗結(jié)果用藥。（四）對細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果再決定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用?？咕幬镱A(yù)警機(jī)制與干預(yù)措施MDROs感染的治療革蘭陽性MDROs感染的治療PRSPMRSAVRE肺炎鏈球菌（SP）是社區(qū)獲得性肺炎(CAP)最主要的細(xì)菌病原還可引發(fā)中耳炎、鼻竇炎等非侵襲性病變及膿胸、敗血癥、腦膜炎等侵襲性病變1967年澳大利亞分離到第一株P(guān)RSP，近年全球范圍內(nèi)PRSP的發(fā)生率有快速上升趨勢MDRSP對青霉素、紅霉素、頭孢菌素、氯霉素等多種抗生素耐藥PRSP感染的治療非腦膜感染阿莫西林/克拉維酸鉀頭孢噻肟/頭孢曲松萬古霉素呼吸喹諾酮(吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)泰利霉素利奈唑胺PRSP感染的治療腦膜感染頭孢噻肟/頭孢曲松+萬古霉素（首選）頭孢噻肟/頭孢曲松+利福平美羅培南

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1961年在英國首次發(fā)現(xiàn),是醫(yī)院感染的重要病原，被稱為“超級細(xì)菌”近年CA-MRSA已成為社區(qū)獲得性感染的重要病原

除對耐酶青霉素耐藥外，還對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平等也有不同程度的耐藥74MRSA-全球面對的公共衛(wèi)生問題

2009年CHINET報道MRSA-55.7%MRSA感染的治療萬古霉素、去甲萬古霉素利奈唑胺(Linezolid)

替考拉寧(teicoplanin)多西環(huán)素及米諾環(huán)素（部分菌株）磷霉素、利福平可能有效，但須聯(lián)合耐萬古霉素腸球菌(VRE)

1986年歐洲首次報道由質(zhì)粒介導(dǎo)的VRE主要見于屎腸球菌及糞腸球菌，包括VanA、VanB、VanC、VanD、VanE5種表型近20年來已逐漸成為醫(yī)院感染的重要致病菌，可導(dǎo)致暴發(fā)與流行VRE醫(yī)院感染可通過患者內(nèi)源性獲得，也可由流行菌株外源性感染獲得VRE感染的治療利奈唑胺

奎奴普丁/達(dá)福普汀達(dá)托霉素替加環(huán)素

達(dá)巴萬星特拉萬星新型氟喹諾酮革蘭陰性MDROs感染的治療產(chǎn)ESBL