大環(huán)內(nèi)脂類抗生素在兒科呼吸道

大環(huán)內(nèi)脂類抗生素

在兒科呼吸道感染治療的地位廣州市兒童醫(yī)院鄧力CAP流行病學CAP病原學診斷評估關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥現(xiàn)狀關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥問題的爭論聯(lián)合用藥051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體病毒肺炎支原體嗜肺軍團菌流感嗜血桿菌革蘭陰性腸肝菌等鸚鵡熱衣原體伯氏考克斯體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它發(fā)病率(%)10個歐洲國家26個前瞻性研究5961位CAP住院患者一、CAP流行病-歐洲多中心研究(MarkWoodhead,Chest1998;113:183s-187s)CAP流行病學--美國多病原學研究

（MichelowIC,etal.Pediatrics,2004;113(4):701-707.）

1999年1月至2000年3月，154名住院下呼吸道感染兒童，年齡2月~17歲，病原檢出率79%：

細菌60%病毒45%

肺炎支原體14%肺炎衣原體9%

混合感染23%Berman(1991）對1096例肺炎住院兒童抗生素治療前的肺細菌分離肺炎鏈球菌27%嗜血流感桿菌27%金葡菌17%支原體16%其他、衣原體、軍團菌、卡氏肺炎蟲72%中國非典型肺炎患病情況PCR診斷為肺炎支原體感染（兒童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江蘇1997:29/105(27.6%)北京1997:38/174(21.3%)巢式PCR診斷為肺炎衣原體感染北京19979/55RT19/55(16.2%）江蘇199711/81 RTI children(13.6)安徽1997 19/132RT1 children(14.4%)華盛頓兒童醫(yī)院

中耳炎鼻竇炎 急性支氣管炎肺炎肺炎鏈球菌29%31-33% 19%35-70%流感嗜血桿菌18%21-35%24%6-15%金葡菌<2%0-10%17%1-10%卡他莫拉氏16%0-1%6%<1%A組鏈球菌2%0-1%<1%John1991毛細支氣管炎2/3為病毒72%支氣管炎、哮吼50%為病毒肺炎37%為病毒病毒以 RSV為首位、付流感次之二、CAP病原學診斷評估背景CAP初始治療無論發(fā)達國家/發(fā)展中國家均是經(jīng)驗性治療CAP病原學發(fā)達國家和發(fā)展中國家有區(qū)別，焦點在病毒—細菌病原CAP病原譜中非典型微生物重要！但并非與日俱增、并非發(fā)病年齡越來越小CAP病原學概念是基于社區(qū)人群，而不是某醫(yī)院、某三級醫(yī)院……更不是某病區(qū)診治對象CAP細菌病原譜發(fā)達國家與發(fā)展中國家是相似的，即SP、HI、MC、SACAP病原學診斷評估年齡是小兒CAP病原學最好提示病毒病原的重要性是小兒CAP病原學有別于成人的特點是2～3歲以下嬰幼兒CAP最常見病原病毒病原在發(fā)達國家重要，與衛(wèi)生保健水平有關，與SP、Hib疫苗普及有關單純病毒感染占CAP病原14～35％病毒病原重要性隨年齡增長而下降要警惕新病毒、變異病毒的作用

細菌病原發(fā)展中國家尤為重要

肺穿刺病原學資料就來自發(fā)展中國家四大主要細菌

肺炎鏈球菌

流感嗜血桿菌

金黃色葡萄球菌

卡它莫拉菌

SP是各年齡段小兒CAP首位病原菌腸桿菌屬、GBS、SA主要為6個月以內(nèi)小兒HI好發(fā)于3個月～3歲（/5歲）CAP病原學診斷評估CAP病原學診斷評估肺炎支原體

尤5歲以上，季節(jié)流行年份影響很大，占病原10～30%以上，隔3-5年發(fā)生1次地區(qū)性流行衣原體沙眼衣原體以6個月以內(nèi)，尤3個月以內(nèi)多見，肺炎衣原體5歲以上多見，占病原3～15%混合感染混合感染率8～40％（BTS，2002年）26.6%，＜1歲37.6％（SCH，2000年）嬰幼兒混合感染多為病毒＋細菌年長兒混合感染多為細菌＋非典型微生物肺炎支原體感染特征兒童與成人多見，但也見于老年人密切接觸（家庭，學?！?流行區(qū),每隔3-5年有一次大的暴發(fā)常表現(xiàn)為呼吸道疾病:非典型肺炎,氣管支氣管炎,咽炎、中耳炎也有可血液學、神經(jīng)學、皮膚、心臟、肌肉骨骼方面的表現(xiàn)三、關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥現(xiàn)狀隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應用的增加，耐藥性也在增加這是一個不爭的事實。Asianprevalenceofmacrolide-resistantpneumococciGemifloxacinGlobalSurveillanceStudyAzith-S(MIC0.5μg/ml)Azith-I(MIC1μg/ml)Azith-R(MIC2μg/ml)Songetal.ICAAC2000,Toronto,Canada[Poster2307]Percentageofstrains肺炎球菌:北京N=100K-B法鼻咽拭子1997

SIR青霉素9109紅霉素25272復方新諾明22870氯霉素69031四環(huán)素15679MacrolideresistancedefinedaserythromycinMIC31μg/mlBrazil

4.0%Mexico21.5%SouthAfrica23.2%SaudiArabia

17.9%HongKong

82.2%Israel

21.3%Japan

78.3%Singapore

54.6%Kenya0.5%Russia

7.0%Europe

19.7%SWUSA34%NEUSA25%Aglobaloverviewofpneumococcalmacrolideresistance(AlexanderProject1999)

AlexanderProject1999data–availableuponrequestfromSmithKlineBeecham肺炎球菌耐藥率北京2000

N=103抗生素耐藥率(%)青霉素*14.6安美丁*0紅霉素*87.4四環(huán)素94.2氯霉素40.8頭孢克洛*8.7頭孢呋辛*8.2頭孢曲松*1SMZ/TMP89.3肺炎球菌廣州2000N=75E-test

S

R青霉素30(41.3)45（58.7）羥氨芐+棒酸75（100）0（0）頭孢三嗪65（86.7）10（13.3）頭孢呋新45（60）30（40）紅霉素17（22.8）58（77.3）2001年51株SP藥敏結果（廣州）藥物敏感中介耐藥PG24(47%)21(41%)6(12%)Amc/CA51(100%)00CXM31(61%)6(12%)14(27%)CRO40(78%)11(22%)0E12(24%)039(77%)2000~2002年三地區(qū)Sp對紅霉素耐藥率流感嗜血桿菌耐藥率北京2000年N=105氨芐青霉素*4.8%阿莫西林/棒酸*0頭孢克洛*1.9%頭孢曲松*0頭孢呋辛*0氯霉素6.7%四環(huán)素38.1%SMZ/TMP77.1%阿齊霉素0克拉霉素1.9%上海流感嗜血桿菌N=40K-B法

1995-1996頭孢氨芐22.5%,頭孢拉定20%,氨芐西林22.5%,紅霉素20%,慶大霉素10%,復方新諾明10%,丁胺卡那5%,阿莫西林2.5%.頭孢呋新,頭孢克羅,頭孢派酮,頭孢三嗪,頭孢噻虧等均無耐藥.四、關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥問題的爭論

雖然有如此多的證據(jù)表明，耐藥是相當嚴重的，但臨床上仍然有效。阿奇霉素單藥治療住院CAP臨床療效評價對照試驗開放的阿奇霉素組病人所有阿奇霉素病人阿奇霉素紅＋曲松治療10～14天評價病人愈或顯效病人（％）106（77）97(74)74（89）180（81）失敗病例（％）31（23）34（26）10（12）41（19）4～6周后評價病人愈或顯效病人（％）98（75）97（71）73（86）171（80）失敗病例（％）32（25）32（29）12（14）44（20）臨床失敗是增加了嗎?

Disease1990Studies1997-1998Studies急性鼻竇炎97%93%慢性支氣管炎急性發(fā)作94%93%社區(qū)獲得性肺炎97%96%ClinicalSuccess(%ofcases)InfectMed1999;16:32-36IncidenceofPRSPis>30%andmacrolideresistance>20%:

Whyareclinicaloutcomes>90%?實驗室MIC測定及其判斷耐藥 的折點對胞外菌感染的治療 有無意義？認為“有意義”者的主要觀點(一)呼吸道感染的主要病原體如肺炎鏈球菌、流感桿菌均屬胞外菌，決定療效的重要因素是組織間液藥物濃度，而組織間液濃度與血清濃度平衡，均低于細胞內(nèi)濃度，難以達到抑制這些細菌的有效濃度。認為“有意義”者的主要觀點(二)新大環(huán)內(nèi)酯類（如克拉、阿奇）在細胞內(nèi)濃度是由于它們以非離子化的、具有生物活性的形式跨細胞膜擴散，存在依賴pH擴散的特征。細胞內(nèi)pH低，故易向細胞內(nèi)擴散。在達到平衡時細胞內(nèi)外非離子化藥物濃度相等。而正是由于細胞內(nèi)pH低，于是在細胞內(nèi)藥物易于離子化，因而大環(huán)內(nèi)酯類在細胞內(nèi)以離子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少擴散能力。認為“有意義”者的主要觀點(三)大環(huán)內(nèi)酯類藥物大多偏堿性，在急性炎癥組織中pH偏酸性，會削弱藥物的抗菌活性。認為“無意義”者的主要觀點對于細胞外病原體如肺炎鏈球菌肺炎決定其治療效果的主要因素是細胞外液和肺泡襯液中的藥物濃度。而大環(huán)內(nèi)酯類藥物在肺泡襯液中濃度高于血清濃度。相反－Lactam和AG在肺泡襯液中的濃度接近甚至低于血清濃度。認為“無意義”者的主要觀點體外藥敏實驗條件對大環(huán)內(nèi)酯