循證解讀高伴糖患者降壓藥物的選擇

循證解讀

——高伴糖患者降壓藥物的選擇2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會明確指出：

蛋白尿和血壓是糖尿病綜合管理重要的兩大環(huán)節(jié)中華糖尿病雜志.2014.6(7)：447-498指標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L）空腹4.4-7.0非空腹10糖化血紅蛋白（%）＜7.0血壓(mmHg)＜140/80總膽固醇（mmol/L）男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯（mmol/L）＜1.7低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）未合并冠心?。?.6合并冠心?。?.8體質(zhì)指數(shù)（kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值[mg/mmol(mg/g)]男性＜2.5(22.0)女性＜3.5(31.0)尿白蛋白排泄率[mg/mmol(mg/g)]＜20.0(30.0)主動有氧活動（min/周）≥150.0中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo)各學(xué)科權(quán)威指南均推薦將ARB作為糖尿病患者高血壓和蛋白尿管理的首選用藥之一指南時間人群起始藥物選擇2015糖尿病ARB/ACEI2013糖尿病ARB/ACEI2013糖尿病ARB/ACEIDiabetesCare.2015Jan;38(Supplement1)S1-S93.ManciaG,etal.EurHeartJ.2013Jul;34(28):2159-219.HackamDGetal.CanJCardiol.2013May;29(5):528-42.

一項真實世界研究納入接受降壓治療≥9個月的患者共170000例，隨訪4年，旨在對比ARB與非ARB降壓藥物對患者的血壓達(dá)標(biāo)率和心血管事件發(fā)生率的作用。真實世界研究提示，

并非所有ARB都擁有相同獲益PetrellaR,etal.ClinTher.2011;33(9):1190-203

P<0.02P<0.02指南在藥品種類層面上的推薦，

可能無法完全滿足真實世界情況的改善指南推薦基于循證VolpeM,etal.JHumHypertens.2008Feb;22(2):154-7.BramlageP,etal.ExpertOpinPharmacother.2010Mar;11(4):521-35.獨(dú)立危險因素管理時代多因素整合管理時代整體臨床事件下降時代循證醫(yī)學(xué)時代，臨床用藥決策應(yīng)基于

患者臨床特征、循證證據(jù)等多方面考慮專業(yè)決策循證證據(jù)患者臨床特征患者偏好HaynesRB,etal.BMJ.2002Jun8;324(7350):1350.美國內(nèi)分泌學(xué)會指出：

糖尿病患者降壓藥的選擇應(yīng)考慮特定臨床情況糖尿病患者降壓藥物選擇應(yīng)考慮到特定情況，如：蛋白尿我國II型糖尿病患者微量蛋白尿比例高達(dá)43%2心衰2014柳葉刀研究顯示：心衰是2型糖尿病患者最常見的首發(fā)心血管疾病之一，高達(dá)14.1%3可能的代謝相關(guān)副作用我國流調(diào)顯示，95%的2型糖尿病患者伴隨其他的代謝異常，56.7%的患者合并代謝綜合征4……HandelsmanYetal.EndocrPract.2011Mar-Apr;17Suppl2:1-53..中華內(nèi)科雜志，2007,46(3):184-188.ShahAD,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015Feb;3(2):105-13.馬娜敏,等.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2014,35(1):56-59.基于糖尿病患者管理需求，

解讀循證證據(jù)，助力臨床干預(yù)蛋白尿——降低蛋白尿，延緩腎病發(fā)生與發(fā)展代謝相關(guān)副作用——避免惡化患者代謝紊亂，糾正脂、糖代謝，控制炎性反應(yīng)等狀態(tài)心衰——逆轉(zhuǎn)左心室肥大，降低心血管事件風(fēng)險截至2014，厄貝沙坦是唯一擁有降低微量蛋白尿（IRMA2）和大量蛋白尿（IDNT）高質(zhì)量證據(jù)的ARBGalleJ.NatClinPractCardiovascMed.2008Jul;5Suppl1:S36-43.MercierK,etal.PrimCare.2014Dec;41(4):765-78.研究隨訪時間治療藥物首要終點(diǎn)2型糖尿病伴微量蛋白尿患者IRMAII（n=590)2年厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg或安慰劑微量蛋白尿MARVAL(n=332)24周纈沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg微量蛋白尿2型糖尿病伴大量蛋白尿或GFR減少患者RENAAL(n=1513)3.4年氯沙坦50-100mg或安慰劑死亡，肌酐雙倍升高，或需透析或腎移植IDNT(n=1715)2.6年厄貝沙坦300mg,氨氯地平10mg或安慰劑死亡，肌酐雙倍升高，或需透析或腎移植厄貝沙坦改善微量蛋白尿的作用

被證實獨(dú)立于降壓療效之外亞組1：先服用厄貝沙坦60天，洗脫15天后，服用安慰劑；亞組2：先服用安慰劑60天，洗脫15天后，服用厄貝沙坦SassoFC,etal.DiabetesCare.2002Nov;25(11)1909-13.一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉研究，入組64例伴蛋白尿高血壓2型糖尿病患者和60例無高血壓2型糖尿病患者，服用厄貝沙坦和安慰劑，評估厄貝沙坦對高伴糖患者和單純糖尿病患者M(jìn)AU的效果。血壓正常的2型糖尿病患者厄貝沙坦顯著降低尿蛋白排泄率基線安慰劑厄貝沙坦亞組1亞組2AER(μg/min)血壓正常的2型糖尿病患者厄貝沙坦與安慰劑組間血壓變化無顯著差異P=NSP=NSP=NSP=NS亞組1亞組2*P<0.01IRMA2研究證實，厄貝沙坦通過降低尿蛋白水平顯著降低進(jìn)展至糖尿病腎病風(fēng)險，呈劑量依賴型ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001Sep20;345(12):870-8.一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究納入590例伴隨高血壓和微量蛋白尿的2型糖尿病患者，隨訪兩年，主要觀察終點(diǎn)是進(jìn)展至糖尿病腎病的時間。隨訪月數(shù)HR=0.56(P=0.05)HR=0.32(P<0.001)糖尿病腎病發(fā)生率（%）IDNT研究，是唯一一項探究ARB相比活性對照組，能否改善糖尿病患者腎臟硬終點(diǎn)的研究TocciG,etal.Drugs.2011;71(8):1003-1017比較ARB和其他治療的RCT研究（年份）治療藥物基線血壓（mmHg）臨床環(huán)境主要終點(diǎn)MARVAL(2002)纈沙坦80mg(n=169)147.3±17.8/85.4±8.8高血壓、糖尿病、微量蛋白尿UAER改變氨氯地平5mg(n=163)148.3±17.6/85.7±9.8IDNT-CCB(2001)厄貝沙坦300mg(n=579)160±20/87±11高血壓、糖尿病腎病基線肌酐雙倍升高，進(jìn)展至ESRD，死亡氨氯地平10mg(n=567)159±19/87±11LIFE(2004)氯沙坦100mg(n=4126)174.2/97.8高血壓、左心室肥大UAER改變阿替洛爾100mg(n=4080)174.4/97.7只有IDNT-CCB研究納入了糖尿病人群，且以腎臟硬終點(diǎn)為觀察指標(biāo)IDNT研究顯示，與安慰劑或CCB相比，

厄貝沙坦均顯著降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860一項隨機(jī)對照研究，入組1715例患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)給予厄貝沙坦、氨氯地平或安慰劑，主要研究終點(diǎn)：肌酐雙倍升高，進(jìn)展至終末期腎病，或任何原因死亡。大型IV期研究顯示，

基線使用ACEI的糖尿病患者換用厄貝沙坦

可顯著降低蛋白尿陽性率達(dá)49.6%一項前瞻性觀察研究納入38016例2型糖尿病患者，隨訪6個月，旨在觀察患者從ACEI換用厄貝沙坦后的微量蛋白尿改善情況。其中16672例使用ACEI的患者換用厄貝沙坦6個月后，蛋白尿陽性率顯著降低49.6%（P<0.05）。LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-25.患者比例（%）基線3個月6個月*P<0.05厄貝沙坦的療效與安全性在

中國糖尿病患者中同樣被證實宗文漪，等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008,24(1):55-56.*與基線比較，P<0.01#變化值與安慰劑比較，P<0.01一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，納入326例2型糖尿病患者，隨機(jī)接受厄貝沙坦300mg/日（N=160）或安慰劑（N=166）治療24周，旨在評估厄貝沙坦治療2型糖尿病伴白蛋白尿患者的療效與安全性。出現(xiàn)明顯腎臟病變前，早期使用厄貝沙坦，

可以進(jìn)一步擴(kuò)大糖尿病患者腎保護(hù)獲益PalmerAJetal.IntJClinPract.2007Oct;61(10):1626-33.研究采用IRMA-2和IDNT數(shù)據(jù)，利用Markov模型模擬腎臟病變進(jìn)展的病程，旨在評估厄貝沙坦治療對2型糖尿病伴高血壓患者預(yù)期壽命、治療成本和進(jìn)展至ESRD的影響。進(jìn)展至ESRD的平均時間累積ESRD發(fā)生率對照晚期*使用厄貝沙坦早期使用厄貝沙坦對照晚期*使用厄貝沙坦早期使用厄貝沙坦*晚期：出現(xiàn)明顯腎臟病變時才使用厄貝沙坦基于糖尿病患者管理需求，

解讀循證證據(jù)，助力臨床干預(yù)蛋白尿——降低蛋白尿，延緩腎病發(fā)生與發(fā)展代謝相關(guān)副作用——避免惡化患者代謝紊亂，糾正脂、糖代謝，控制炎性反應(yīng)等狀態(tài)心衰——逆轉(zhuǎn)左心室肥大，降低心血管事件風(fēng)險大量證據(jù)顯示

ARB具有逆轉(zhuǎn)左心室肥大的作用CuspidiC,etal.VascHealthRiskManag.2008;4(1):67-73.研究文獻(xiàn)藥物研究人數(shù)（n）持續(xù)時間（月）左心室質(zhì)量指數(shù)減少（g/m2)Malmqvistetal2000厄貝沙坦11411-26阿替洛爾-14Dahlofetal2001氯沙坦2259-6.5阿替洛爾-3.7Cuspidietal2002坎地沙坦19610-15依那普利-13.1Schneideretal2004厄貝沙坦24018-8.4阿替洛爾-3.3Yasunaryetal2004纈沙坦1048-16氨氯地平-1.2Devereuxetal2004氯沙坦96060-21.7阿替洛爾-17.72015年JAMA薈萃分析顯示：相比其他降壓藥，ARB顯著降低糖尿病患者心衰和死亡風(fēng)險EmdinCA,etal.JAMA.2015Feb10;313(6):603-15.一項薈萃分析共納入45項隨機(jī)對照研究，共包含104586例2型糖尿病患者，其中40項偏倚風(fēng)險較低的研究（N=100354）用于進(jìn)行主要分析，其他5項研究（N=4232）用于次要分析。主要觀察終點(diǎn)為全因死亡、心血管事件、冠心病事件、卒中、心衰、視網(wǎng)膜病變、新發(fā)蛋白尿或蛋白尿惡化和腎衰。IDNT研究證實：

厄貝沙坦擁有獨(dú)立于降壓之外的心衰預(yù)防作用（相比安慰劑或氨氯地平）25%47%單純降壓