藥品注冊(cè)的格式培訓(xùn)

藥品注冊(cè)的格式培訓(xùn)第1頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月自我介紹1985年7月--1998年1月

國(guó)家醫(yī)藥管理局中國(guó)醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室

1998年2月－1999年3月北京紅惠醫(yī)藥發(fā)展有限公司藥物研究所

任所長(zhǎng)1999年4月－2003年4月北京巨能實(shí)業(yè)有限公司生命技術(shù)中心

任副主任2003年4月－2005年8月北京昭衍博納生物技術(shù)有限公司

總經(jīng)理2005年8月-至今

北京亞欣保誠(chéng)醫(yī)藥科技有限公司

總經(jīng)理

兼任合資成立的長(zhǎng)沙晶易以及長(zhǎng)沙三友醫(yī)藥科技有限公司

技術(shù)總監(jiān)2015年8月起

兼職湖南省試驗(yàn)動(dòng)物中心（GLP評(píng)價(jià)中心）

副主任兼藥學(xué)部負(fù)責(zé)人擔(dān)任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯(lián)合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術(shù)顧問；華潤(rùn)三九集團(tuán)、山東新華制藥等公司技術(shù)專家團(tuán)隊(duì)成員電話箱：3810652665@126.com第2頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容CTD格式的特點(diǎn)、與國(guó)外的差異性及常見問題1模塊三—原料藥的CTD資料及解析2制劑的CTD資料及解析3結(jié)語4CTD格式注冊(cè)資料的形成背景及基本構(gòu)成53第3頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月一、CTD格式注冊(cè)資料

的形成背景及基本構(gòu)成1、國(guó)際形成背景

1.1人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)，即ICH—建立：1990年由美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)發(fā)起成立（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，簡(jiǎn)稱ICH）—目標(biāo)之一：對(duì)不同國(guó)家的藥品注冊(cè)建立統(tǒng)一的要求4第4頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月一、CTD格式注冊(cè)資料

的形成背景及基本構(gòu)成1.2CTD，即“通用技術(shù)文件”—是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，簡(jiǎn)稱CTD）—形成時(shí)間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICHM4），—國(guó)際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的強(qiáng)制格式；FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請(qǐng)）資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國(guó)均接受CTD格式的申報(bào)資料；

目前，CTD文件已成為國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件。5第5頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月CTD資料的意義：a.在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面得到科學(xué)的保證。藥品的三要素-與新產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)系?！晨颠蝾愖⑸湟?羥丙基環(huán)糊精的毒性風(fēng)險(xiǎn)＜深部真菌感染的危害—苯丙醇胺PPA事件-過量服用在極少量的老年患者中發(fā)生心血管方面副作用—雜質(zhì)譜的對(duì)比-與原研品而不是國(guó)內(nèi)上市品（整體研究充分性的巨大差異）b.利于國(guó)際間技術(shù)和貿(mào)易交流。c.避免制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力和財(cái)力的浪費(fèi)，有利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。d.有助于注冊(cè)機(jī)構(gòu)的評(píng)審，幫助評(píng)審人快速定位所申請(qǐng)的內(nèi)容并加強(qiáng)同申請(qǐng)人之間的交流。e.有利于電子提交資料和各注冊(cè)機(jī)構(gòu)之間注冊(cè)資料的交換。6第6頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.3CTD資料的構(gòu)成—由五大模塊構(gòu)成；—模塊1具有地區(qū)特異性，模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的。7第7頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.3CTD資料的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息

包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來指定。如中國(guó)的各種申請(qǐng)表模塊2：CTD文件概述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。

—相當(dāng)于但≠“研究信息匯總表”（增加了內(nèi)容和要求）模塊3：質(zhì)量部分文件---大藥學(xué)的質(zhì)量體系理念！

提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容?！喈?dāng)于《藥品注冊(cè)辦理辦法》附件二的（二）藥學(xué)研究資料（資料8-15）8第8頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.3CTD資料的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報(bào)告

文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于《藥品注冊(cè)辦理辦法》附件二的（三）藥理毒理研究資料模塊5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于《藥品注冊(cè)辦理辦法》附件二的（四）臨床試驗(yàn)資料9第9頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月2、中國(guó)藥品注冊(cè)CTD資料的實(shí)施實(shí)施依據(jù)：國(guó)食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)--“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知”時(shí)間：2010年09月25日發(fā)布執(zhí)行目的：為提高我國(guó)藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌。制定依據(jù)：研究ICH的CTD基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定。2015年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報(bào)資料撰寫要求意見的通知”食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號(hào)

—與國(guó)外的CTD資料大同下有顯著不同！

10第10頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月二、CTD格式的特點(diǎn)、與國(guó)外的差異性

及常見問題解析最主要的特點(diǎn)：模塊化3.2.S原料藥3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3理化性質(zhì)3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商

3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)

3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)11第11頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月CTD格式的特點(diǎn)及與國(guó)外的差異性1.學(xué)習(xí)CTD資料的原因藥品注冊(cè)、生產(chǎn)、營(yíng)銷是建立在大量藥品法規(guī)基礎(chǔ)之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。---不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時(shí)建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時(shí)間---不可以！”必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。

2.資料整理要求

2.1

按照模塊目錄次序整理資料—“八股文式”會(huì)有多處的重復(fù)，但各處的目的和重點(diǎn)不同。

2.2

不得刪除模塊項(xiàng)目編號(hào)和名稱，如果對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究資料，在模塊下注明原因即可（“無相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”）—“照妖鏡式”

2.3

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化—“體現(xiàn)研究思路、簡(jiǎn)潔化、數(shù)據(jù)說話、結(jié)果分析！”12第12頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.1適用于申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)3.2先給出研究結(jié)果，后陳述詳細(xì)具體研究過程，并附支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如方法學(xué)驗(yàn)證：驗(yàn)證結(jié)論→依據(jù)和思路→研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。3.3將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對(duì)雜質(zhì)譜的分析在各個(gè)項(xiàng)目對(duì)雜質(zhì)詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，再單列出專門的序號(hào)進(jìn)行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗(yàn)研究整理在此處。CTD格式的特點(diǎn)及與國(guó)外的差異性3.資料特點(diǎn)撰寫申報(bào)資料的關(guān)注點(diǎn)邏輯性；全面性；可追溯性。-—-呈現(xiàn)研究思路和依據(jù)、詳細(xì)過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點(diǎn)是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容，摸索實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)的過程簡(jiǎn)單總結(jié)即可。----常見問題：各個(gè)項(xiàng)目研究沒有思路和依據(jù)、分析總結(jié)，加大審評(píng)人員對(duì)項(xiàng)目理解的難度，耗費(fèi)審評(píng)時(shí)間。13第13頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月原CTD格式資料存在的常見重大問題之一：

完成臨床或生物等效性后只申報(bào)此部分資料，缺乏藥學(xué)方面的研究資料申報(bào)！CTD格式的特點(diǎn)及與國(guó)外的差異性技術(shù)要求：（1）原臨床或生產(chǎn)注冊(cè)后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，以及后期穩(wěn)定性中出現(xiàn)的超過鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息確認(rèn)研究等；或注冊(cè)后再研究的資料。（2）臨床試驗(yàn)用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料---是真正用于人體上的樣品，審評(píng)時(shí)對(duì)其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視！（3）注冊(cè)生產(chǎn)樣品（3類藥）的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。新的注冊(cè)法規(guī)等效性試驗(yàn)已改為備案制，完成后再注冊(cè)申報(bào)，已不再會(huì)出現(xiàn)上述問題！14第14頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月CTD格式的特點(diǎn)及與國(guó)外的差異性4.差異性國(guó)外4.1注冊(cè)管理方面的差異國(guó)內(nèi)

一批制，直接申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)。

兩報(bào)兩批制。無批準(zhǔn)臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)備案，30天內(nèi)沒有異議或答復(fù)，即可自行進(jìn)入臨床研究，完成后進(jìn)行生產(chǎn)注冊(cè)。

—CTD是完整的申報(bào)生產(chǎn)用的注冊(cè)資料（1）申報(bào)臨床注冊(cè)，管理機(jī)構(gòu)審評(píng)后發(fā)放臨床批件或退審件。（2）完成臨床試驗(yàn)研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學(xué)方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊(cè)，管理機(jī)構(gòu)審評(píng)后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件。（最新政策：在新3、4類藥BE試驗(yàn)采取一批制）15第15頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月CTD格式的特點(diǎn)及與國(guó)外的差異性4.2資料內(nèi)容方面的差異16國(guó)外國(guó)內(nèi)只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證部分的總結(jié)和驗(yàn)證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細(xì)研究過程！---即說明所確定內(nèi)容的科學(xué)的研究證據(jù)。

問題：有的照搬國(guó)外模式

—FDA也已意識(shí)到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。16第16頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究與確認(rèn)。在“商業(yè)化大生產(chǎn)”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品→證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系CTD資料的精髓和存在的問題精髓17第17頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）注冊(cè)時(shí)樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。（2）整套資料要充分證明如何可以實(shí)現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報(bào)注冊(cè)用3批注冊(cè)批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)）。審評(píng)老師：關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn)→商業(yè)化大生產(chǎn)?。?！

注冊(cè)申請(qǐng)人：關(guān)注點(diǎn)停留在注冊(cè)批←---本質(zhì)性差別！關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊(cè)發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。?！最新發(fā)布的技術(shù)法規(guī)對(duì)批量的規(guī)定：BE試驗(yàn)用樣品、生產(chǎn)注冊(cè)批次的樣品應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。CTD資料的精髓和存在的問題

<1>實(shí)驗(yàn)室或中試水平VS藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化

存在的問題18第18頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角

現(xiàn)實(shí)：科研單位是主體，企業(yè)是配角

---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品”

現(xiàn)階段解決方式：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長(zhǎng)補(bǔ)短---科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥）

---生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級(jí)進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性。CTD資料的精髓和存在的問題

<2>注冊(cè)研究的主體錯(cuò)位19第19頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)?！非蟮氖鞘冀K如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！

—可靠性、可重復(fù)性CTD資料的精髓和存在的問題

<3>企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。

審評(píng)部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔---企業(yè)全員參與！---GMP體系管理（如物料的采購(gòu)與出入庫）

<4>藥品科研和研發(fā)的差異性20第20頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

（一）目錄具體見前（只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究?jī)?nèi)容在每個(gè)目錄下合理列出分級(jí)的子目錄）。

（二）申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性三、模塊三—原料藥的CTD資料21第21頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.2.S.1.1藥品名稱模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.1基本信息

提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其它名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱）。說明：藥品名稱由藥典會(huì)負(fù)責(zé)確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會(huì)定名后提交審評(píng)中心。3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。注意事項(xiàng)：特別注意與對(duì)應(yīng)的制劑相關(guān)的性質(zhì)22第22頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。1.該項(xiàng)資料的目的告知監(jiān)管者擬申報(bào)藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔(dān)的職責(zé)。2.注意事項(xiàng)（1）企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號(hào)，應(yīng)與申請(qǐng)表及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的地址與生產(chǎn)線一致。（2）生產(chǎn)場(chǎng)所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個(gè)車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標(biāo)明（如列表說明），但并不是要求今后只能在此條線生產(chǎn)?。?）如企業(yè)注冊(cè)地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點(diǎn)是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊(cè)地址，否則無法現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查。（4）如有其他單位承擔(dān)了生產(chǎn)企業(yè)的某項(xiàng)輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測(cè)定--激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。3.2.S.2生產(chǎn)信息

模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.2.1生產(chǎn)商23第23頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月該項(xiàng)資料的目的告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。----是總結(jié)資料，不是具體研究過程

（1）工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。技術(shù)要求：1、分別提供完整的工藝流程圖，和每一反應(yīng)工序的工藝流程圖。2、標(biāo)明具體的參數(shù)3、標(biāo)明質(zhì)控點(diǎn)與過程控制點(diǎn)3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)信息24第24頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。--是目前申報(bào)資料中問題最多的之一！技術(shù)要求：1.以注冊(cè)批為代表描述工藝—如批量不同，以最大批量寫。2.詳細(xì)說明制備工藝。詳細(xì)程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3.動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，而不能在電子提交時(shí)對(duì)工藝再做修改。動(dòng)態(tài)生產(chǎn)核查時(shí)必須與申報(bào)資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當(dāng)調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。

4.如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。25第25頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。技術(shù)要求：1.列表說明合成工藝中使用到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途。2.列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范圍和正常的操作參數(shù)范圍。---看生產(chǎn)能力是否與注冊(cè)批量相一致。（可以用一張表）

（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍

技術(shù)要求：基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證、臨床使用等研究，綜合評(píng)估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。

誤區(qū)：注冊(cè)批小于大生產(chǎn)規(guī)模10倍≠可以放大10倍?。。?/p>

26第26頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

（5）法規(guī)要求----“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布

增加了以下內(nèi)容：

1、工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。

2、工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標(biāo)注。

3、工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。

4、以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件：

（1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

（2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

（3）原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

（4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

（5）制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表

2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表

3.生產(chǎn)工藝確認(rèn)書27第27頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

新的注冊(cè)法規(guī)要求也同樣要求注冊(cè)生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn)的大生產(chǎn)線上制備！批準(zhǔn)后如果要提高產(chǎn)量，不需要通過藥審中心，可以按照GMP的規(guī)范通過省局的核查核查和認(rèn)即可！核心技術(shù)要求：注冊(cè)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)水平！對(duì)行業(yè)發(fā)展的影響力：是一次“質(zhì)”的飛躍！“劣幣”必將會(huì)被逐出??！對(duì)現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革?。?！28第28頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

該項(xiàng)資料的目的：物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當(dāng)局在生產(chǎn)中如何控制。---是目前申請(qǐng)人未加以重視的主要大缺陷之一！

技術(shù)要求：1.按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟3.2.S.2.3物料控制物料控制信息生產(chǎn)信息29第29頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月2.提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.1起始物料（工藝路線、步驟）的選擇：（1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險(xiǎn)能力較低的小企業(yè)。（3）對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長(zhǎng)短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。

—質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實(shí)質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。生產(chǎn)信息—物料控制30第30頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。---即本應(yīng)由申請(qǐng)人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。

含手性及多個(gè)手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊(cè)工藝中，如購(gòu)買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對(duì)多批（通常指至少10批）具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測(cè)以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。（4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。（5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究。生產(chǎn)信息—物料控制31第31頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.2起始原料的控制（1）對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證其確實(shí)有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。---實(shí)際難以實(shí)現(xiàn)（2）根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。（3）制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

常見主要問題：（1）起始物料和工藝路線的選擇不合理。（2）因制藥企業(yè)屬于“精細(xì)化工”行業(yè)，相對(duì)于“大化工”行業(yè)處于劣勢(shì)，人家“不搭理你！”。生產(chǎn)信息—物料控制32第32頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月故起始物料的工藝和質(zhì)量控制過程難以從物料供應(yīng)商處得到，沒法對(duì)物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的分析并加以控制。---目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關(guān)鍵物料。如未提供任何信息，則審評(píng)難以通過，只能換供應(yīng)商?。?）有起始物料的合成工藝信息，但未進(jìn)行研究/或研究工作不到位。---未對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制研究。---存在/或有可能存在的雜質(zhì)的限度控制不是通過對(duì)雜質(zhì)的傳遞和清除進(jìn)行研究后確定，而僅根據(jù)雜質(zhì)的大小進(jìn)行控制。

關(guān)鍵點(diǎn)：起始物料中的雜質(zhì)限度不是根據(jù)其大小，而是根據(jù)其是否會(huì)在工藝過程中傳遞/或轉(zhuǎn)化，以及被清除的情況來控制其限度。如某雜質(zhì)達(dá)到5%，但在工藝的某個(gè)過程中全部被清除，不會(huì)殘留；另一雜質(zhì)雖只有0.1%～0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉(zhuǎn)化成其它雜質(zhì)殘留到成品中難以去除，或隨精制次數(shù)與原料藥成比例的減少等等。后者才是要控制的對(duì)象！以下舉例說明。33第33頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1、藥審中心對(duì)起始物料等的發(fā)補(bǔ)意見例1：培美曲塞二鈉AOPB結(jié)構(gòu)式手性碳API結(jié)構(gòu)式34第34頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月2、供應(yīng)商提供的AOPB合成工藝路線圖35第35頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3、對(duì)起始物料AOPB的分析及研究情況（1）1類金屬Pd的殘留研究及控制策略

1）第一步反應(yīng)使用了含1類金屬鈀的催化劑Pd（OAc）2。根據(jù)EMEA/CHMP頒布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件，對(duì)用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬Pd的限度必須控制在1ppm。2）建立了原子吸收分光光度法測(cè)定Pd的方法及方法學(xué)驗(yàn)證，對(duì)6批次AOPB進(jìn)行了檢測(cè)，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批達(dá)到20和24ppm，遠(yuǎn)高于限度?？紤]在合成過程中金屬Pd可能被除去，故又檢測(cè)了多批次中間體I以及粗品。

結(jié)果中間體Ⅰ中仍然有約5ppm，粗品中均未檢出。3）Pd的控制策略：

改為在粗品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，限度為不得過1ppm。因起始物料與成品的結(jié)構(gòu)已很接近，所以需要對(duì)AOPB進(jìn)行詳細(xì)的研究和質(zhì)量控制，才能保證成品的質(zhì)量！36第36頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月37第37頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）AOPB有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略1）關(guān)注要點(diǎn)：①工藝過程中有可能出現(xiàn)哪些雜質(zhì)；②成品的BP標(biāo)準(zhǔn)中控制的4個(gè)已知雜質(zhì)是否是由起始物料中的雜質(zhì)引入；③采取何種方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)；④需要控制哪些雜質(zhì)。2）BP標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)來源分析：只有雜質(zhì)A很有可能是由AOPB的雜質(zhì)引入，但未查詢到有該結(jié)構(gòu)化合物出售且難以合成，無法在AOPB中外標(biāo)定位該雜質(zhì)以檢測(cè)其是否存在。3）AOPB有關(guān)物質(zhì)和純度檢測(cè)方法研究：供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)條件不能有效檢測(cè)出雜質(zhì)；經(jīng)重新摸索色譜條件并經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，可以檢出多個(gè)雜質(zhì)。AAPI38第38頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

經(jīng)對(duì)AOPB進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）檢測(cè)，結(jié)果幾個(gè)雜質(zhì)的分子量與雜A相關(guān)結(jié)構(gòu)無關(guān)；且經(jīng)對(duì)中間體Ⅰ的質(zhì)量控制研究表明，未檢測(cè)到AOPB中的雜質(zhì)或可能轉(zhuǎn)化成的新雜質(zhì)，即檢測(cè)出的雜質(zhì)未傳遞，對(duì)中間體Ⅰ的質(zhì)量沒有影響。4）AOPB雜質(zhì)控制策略：因檢出的雜質(zhì)對(duì)后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此：不需要進(jìn)行特定雜質(zhì)控制，只控制單雜和總雜即可！39第39頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

培美曲賽中的手性碳是由

L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中D構(gòu)型雜質(zhì)低于0.5%。

供應(yīng)商提供的合成路線如下：（1）研究思路：①采用手性柱直接分離。結(jié)果能實(shí)現(xiàn)L-谷氨酸二乙酯與D-谷氨酸二乙酯的有效分離，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外響應(yīng)低，檢測(cè)靈敏度達(dá)不到要求。方法不可行?。?）采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反應(yīng)后檢測(cè)，提高分離度和檢測(cè)靈敏度。達(dá)到了目的，但出現(xiàn)其它眾多問題！4、L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽手性雜質(zhì)質(zhì)控研究及控制策略40第40頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）衍生化法問題及研究總結(jié)：1）衍生化過程是在pH為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該pH條件下L/或D-谷氨酸二乙酯會(huì)水解產(chǎn)生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測(cè)圖譜中出現(xiàn)3個(gè)主要色譜峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。以L-谷氨酸二乙酯為例，反應(yīng)式如下：41第41頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)采用外標(biāo)衍生化對(duì)照，以及HPLC-MS檢測(cè)各峰分子量，確證是上述3個(gè)化合物。（4）控制策略：

采用衍生化方法進(jìn)行檢測(cè)，以D構(gòu)型出現(xiàn)的3個(gè)峰面積和與0.5%L構(gòu)型主成分自身對(duì)照出現(xiàn)的3個(gè)峰面積和計(jì)算。還進(jìn)行過多種方法的研究，但均不成功。方法有缺陷，是否會(huì)被審評(píng)所認(rèn)可尚不知道！但已是目前能做到的最好方法。42第42頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.3ICHQ11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)起始原料的合理性進(jìn)行論證可包含以下信息:---分析方法檢測(cè)起始原料中雜質(zhì)的能力---在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除---每個(gè)起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)信息—物料控制具體案例分析詳見3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分的工藝路線選擇。43第43頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.該項(xiàng)資料的目的

----體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。2.技術(shù)要求:

是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。2.1列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。（1）不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟?。?）關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。

注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個(gè)到十幾、甚至是幾十個(gè)原料藥成品的工作量?。?！3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制生產(chǎn)信息44第44頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月2.2列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。（1）關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法研究資料、方法學(xué)驗(yàn)證資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。

---不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測(cè)限）。（2）不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但方法研究和標(biāo)準(zhǔn)控制水平上有明顯差異！

（3）不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時(shí)可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)、如何計(jì)算下步反應(yīng)的投料量以及反應(yīng)液的質(zhì)量如何控制。生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制45第45頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）反應(yīng)物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制---物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會(huì)參與反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)并一直傳遞到成品中。經(jīng)氣相色譜法檢測(cè)，確證含有上述雜質(zhì)，以及其它含量更高的雜質(zhì)；但經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用確證含量更高的雜質(zhì)為烷化物，不會(huì)參與反應(yīng)。---經(jīng)對(duì)多批次不同來源的溴代異丁烷進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內(nèi)；但溴代正丁烷大多超過0.1%。例1：非布司他合成工藝中制備中間體6的反應(yīng)物料溴代異丁烷以及中間體6的質(zhì)量控制策略46第46頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月溴代異丁烷（來源2）GC圖譜溴代異丁烷（來源1）GC圖譜47第47頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月48第48頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）物料檢測(cè)情況和控制策略---物料控制1）不同來源的溴代異丁烷檢測(cè)結(jié)果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷則大部分超過0.1%，只有來源2的部分批次在0.1%以下。2）控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在＜0.1%以內(nèi)，則最終成品中不再將由其引入的相關(guān)雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制；而將溴代正丁烷引入到成品中的雜質(zhì)在成品中作為控制雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。---即要合成得到相關(guān)的雜質(zhì)，研究該雜質(zhì)在反應(yīng)過程中的傳遞、清除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。3）反應(yīng)過程研究結(jié)果：溴代正丁烷與化合物5反應(yīng)，以及后續(xù)反應(yīng)形成的雜質(zhì)性質(zhì)與化合物6、7、8太接近，HPLC分離困難。4）策略調(diào)整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁烷控制在0.1%以內(nèi)。確定通過建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尋找符合要求的供應(yīng)商來解決！49第49頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）雜質(zhì)控制方式解讀1）起始物料控制：即將容易傳遞且不易清除一直殘留到成品中的雜質(zhì)，提前在物料中控制在0.1%以下，則可以將此雜質(zhì)/或繼續(xù)反應(yīng)形成的新雜質(zhì)作為未知單雜控制，無需再在中間體、粗品和成品中對(duì)其進(jìn)行研究。---如非布司他的起始物料

注：在起始物料和中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，不需要一定采用有法定來源的作為對(duì)照品，只要純度達(dá)到有關(guān)物質(zhì)檢查用的規(guī)定即可。

結(jié)果：對(duì)多批次起始物料檢測(cè)，證明可以控制在0.1%以下?？刂撇呗猿晒?！對(duì)羥基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質(zhì)，且會(huì)一直反應(yīng)傳遞到成品中。因此購(gòu)買到這2個(gè)雜質(zhì)的化學(xué)試劑作為對(duì)照品，在起始物料中對(duì)此2個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行定位研究，并在物料標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制。50第50頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

2）中間體控制

非布司他如要在成品中考察是否會(huì)殘留所有的物料和中間體，則需要建立可以良好分離從2到成品所有化合物的HPLC條件，因化合物2和3結(jié)構(gòu)與成品差異很大，一個(gè)條件檢測(cè)所有物質(zhì)會(huì)非常困難！而化合物3與2結(jié)構(gòu)相似，可以在中間體3中控制2及其雜質(zhì)，并考察其傳遞和清除情況。另4已形成基本母核，與成品性質(zhì)較為接近，同時(shí)性質(zhì)要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內(nèi)，則后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！中間體1羥基苯腈51第51頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果：對(duì)從小試、中試到注冊(cè)批的多批次中間體3檢測(cè)，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下。且根據(jù)對(duì)反應(yīng)液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。

如不能控制在0.1%以下，則繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制?？刂撇呗猿晒Γ?2第52頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3）成品控制日本橙皮書文獻(xiàn)中本品含有已知雜質(zhì)A和C。---雜A是非布司他結(jié)構(gòu)中氰基在酸性或堿性條件下水解的產(chǎn)物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護(hù)基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜A。---雜C是非布司他加熱下脫羧的降解產(chǎn)物。---其它已知雜質(zhì)為物料和中間體以及副反應(yīng)等工藝雜質(zhì)。53第53頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.定義及該項(xiàng)資料的目的定義：是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！

目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性2.工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求—對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告?！獙?duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。---以前基本是把中試生產(chǎn)規(guī)模的注冊(cè)生產(chǎn)樣品當(dāng)成工藝驗(yàn)證批次；新注冊(cè)法規(guī)要求在今后大生產(chǎn)線上制備，推測(cè)大部分企業(yè)會(huì)以最低量制備注冊(cè)，仍然不是商業(yè)化大生產(chǎn)的正常批量！因此還不是工藝驗(yàn)證?。?！3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)生產(chǎn)信息54第54頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月批生產(chǎn)記錄樣稿

----注冊(cè)申報(bào)前整個(gè)工藝研究工作的成果體現(xiàn)

----動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)

重要提示?。?！通過提交驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究?jī)?nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報(bào)的CTD資料中并沒有進(jìn)行過的---“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做??！此點(diǎn)未被絕大多數(shù)人理解。請(qǐng)切記這是最重要的資料?。。?/p>

生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)55第55頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.工藝評(píng)價(jià)的基本要素要證明申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并在此部分資料中提供相應(yīng)的總結(jié)資料（不是研究資料?。?。3.1實(shí)驗(yàn)室小試階段研究應(yīng)對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會(huì)影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標(biāo)等)。---對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。上述信息對(duì)于評(píng)價(jià)申報(bào)工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提供相關(guān)資料（或單獨(dú)成冊(cè)作為附件)。建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總表。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)56第56頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.2中試階段研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級(jí)中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。---此時(shí)應(yīng)結(jié)合對(duì)工藝的了解，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊(cè)批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗(yàn)證方案。---采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊(cè)批基本一致的中試樣品及其各步中間體，進(jìn)行質(zhì)量研究的全部方法學(xué)驗(yàn)證，完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立；并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，為注冊(cè)申報(bào)的樣品制備提供依據(jù)。

常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實(shí)驗(yàn)室水平直接上到注冊(cè)臨床/生產(chǎn)批；且注冊(cè)臨床/生產(chǎn)批次的批量過低，遠(yuǎn)達(dá)不到可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)57第57頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3.3注冊(cè)批樣品的制備和“驗(yàn)證”---目前問題最多、最大之處---根據(jù)中試研究結(jié)果按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊(cè)批樣品制備的“第一個(gè)版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應(yīng)過程監(jiān)控等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第一個(gè)版本”的操作規(guī)程。即在注冊(cè)批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報(bào)前完成！體現(xiàn)新藥注冊(cè)的GMP化，是實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！

---根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊(cè)批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗(yàn)證方案”。---工藝驗(yàn)證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！生產(chǎn)過程中的任何改變均不能算作工藝驗(yàn)證批次，只能屬于工藝不成熟所進(jìn)行的工藝研究范疇，需要重新驗(yàn)證。如：某步反應(yīng)，第一批反應(yīng)時(shí)間在2、2.5、3小時(shí)取樣監(jiān)控反應(yīng)程度，結(jié)果2.5小時(shí)完成，工藝參數(shù)定位2.5小時(shí)；接著連續(xù)2批按照反應(yīng)2.5小時(shí)進(jìn)行。則第一批不能算工藝驗(yàn)證批次，這個(gè)時(shí)間應(yīng)該在之前已通過工藝參數(shù)研究確定！如果反應(yīng)時(shí)間會(huì)隨批量變化，則應(yīng)該是通過對(duì)反應(yīng)的監(jiān)控來控制！58第58頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.4工藝驗(yàn)證---是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證按照工藝驗(yàn)證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性。---大部分未做到----只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。

---存在的主要問題：（1）從實(shí)驗(yàn)室研究規(guī)模直接跳躍到注冊(cè)批，無與生產(chǎn)設(shè)備原理基本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究---可靠性差，生產(chǎn)工藝參數(shù)無依據(jù)?。?）批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配---無法證明大生產(chǎn)的可行性?。?）把注冊(cè)批的工藝驗(yàn)證誤認(rèn)為就是“工藝驗(yàn)證”！

（4）新分類注冊(cè)已改為備案后的一批制，報(bào)產(chǎn)時(shí)必須達(dá)到大生產(chǎn)規(guī)模，以前的情況在今后不應(yīng)該再出現(xiàn)。59第59頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

注冊(cè)生產(chǎn)樣品批量的最新要求：

在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照GMP驗(yàn)證過的可正常生產(chǎn)的最低至最大批量之間制備注冊(cè)生產(chǎn)用的三批樣品，如是最低批量，商業(yè)化大生產(chǎn)在此基礎(chǔ)上放大2-3倍。不可以在中試線做注冊(cè)生產(chǎn)樣品，在大生產(chǎn)線做商業(yè)化生產(chǎn)樣品！

----通過研發(fā)階段對(duì)工藝的認(rèn)知、工藝對(duì)質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個(gè)生命周期內(nèi)不斷完善。以上部分資料可以在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分詳細(xì)提供，此部分主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)60第60頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.該項(xiàng)資料的目的

----通過對(duì)整個(gè)工藝研發(fā)過程的詳細(xì)綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性。2.技術(shù)要求2.1提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)），重視對(duì)基因毒性雜質(zhì)的分析與控制。制備路線應(yīng)有充分的依據(jù)提供必要的、比較權(quán)威的文獻(xiàn)資料，并說明是完全參照文獻(xiàn)工藝還是在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)。---如采用文獻(xiàn)工藝，應(yīng)對(duì)文獻(xiàn)工藝的合理可行性進(jìn)行分析---如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支持，并分析其是否符合現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知。工藝路線選擇的案例如下：3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)信息61第61頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：非布司他合成路線（1）以2為起始物料，可以包括形成母核的過程，質(zhì)量控制更全面。（2）以5為起始物料，通過3步反應(yīng)，且包括溴代異丁烷的關(guān)鍵工藝步驟和質(zhì)量控制。（3）以6為起始物料路線較短，不合理。62第62頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月合成路線以兩個(gè)主要基團(tuán)（已可市場(chǎng)化的成熟化合物）的對(duì)接反應(yīng)形成原型化合物，再成磺酸鹽。但需要在資料中提供兩個(gè)起始物料的合成工藝路線，以及詳細(xì)的質(zhì)量控制研究資料。例2：甲磺酸伊馬替尼（ImatinibMesylate）63第63頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月例3：奧美沙坦酯（

OlmesartanMedoxomiI）64第64頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月合成路線是中間體1催化加氫得對(duì)映異構(gòu)體2和3，2和3水解斷開酰氨鍵，可以不用對(duì)映體拆分的方法，僅通過結(jié)晶即可得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物4。因此需要對(duì)中間體4和成品進(jìn)行相關(guān)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢查控制。

假如直接以4與另一有3步以上工藝制備得到的無手性碳的基團(tuán)對(duì)接制備成品，則工藝不可行。因工藝的關(guān)鍵步驟在含有手性化合物基團(tuán)的獲得，至少要從消旋體拆分開始！例4：阿塞那平（Asrnspine）65第65頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月依沙比酮是一種微管抑制劑類抗腫瘤藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酰胺類化合物，Bristol-MyersSquibb公司以埃博霉素為原料（從粘細(xì)菌亞目的纖維堆囊菌菌株發(fā)酵液中分離得到），通過三步反應(yīng)合成了依沙比酮，合成路線如下：例5：依沙比酮（Ixabepilone）66第66頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月問題：（1）有6個(gè)手性碳（理論上可形成64個(gè)異構(gòu)體）。---切記：與合成得到的具有手性碳的化合物不同，來源于天然產(chǎn)物化合物構(gòu)型（發(fā)酵、植物提取等）是唯一的！即起始物料僅有一個(gè)構(gòu)型，不會(huì)存在異構(gòu)體?。。?）反應(yīng)過程中原有的手性碳是否會(huì)發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要根據(jù)具體反應(yīng)情況分析！本品反應(yīng)過程中除紅色箭頭標(biāo)注外，反應(yīng)與其它手性碳位置無關(guān)，不會(huì)發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變。（3）中間體1內(nèi)酰胺開環(huán)后，羧基鄰位的手性碳發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要進(jìn)行研究異構(gòu)體?。?）中間體2到形成成品時(shí)該手性碳又發(fā)生變構(gòu)，也同樣需要研究對(duì)映異構(gòu)體。核心問題：天然產(chǎn)物來源的化合物構(gòu)型是唯一的，不需要進(jìn)行大量的異構(gòu)體研究！但反應(yīng)過程中如有構(gòu)型變化，僅需要對(duì)可能發(fā)生變化的手性碳進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體研究??！67第67頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月2.2提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。2.2.1研究階段及主要內(nèi)容（1）實(shí)驗(yàn)室小試---對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究a.不計(jì)成本打通路線；----采用純度高的“高質(zhì)量”物料進(jìn)行研究！b.會(huì)影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度的因素研究，包括轉(zhuǎn)換為工業(yè)級(jí)物料和試劑等的研究；c.各影響因素的控制策略（原輔料、中間體的質(zhì)量如何控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與須達(dá)到的效果等）；d.對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)的初步確定。大量批次的反復(fù)研究確認(rèn)！生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)68第68頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）中試放大---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模之間的差距，進(jìn)行必要的逐級(jí)中試放大研究。a、中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最后放大批次的批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。b、結(jié)合對(duì)工藝的了解，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊(cè)批樣品生產(chǎn)的空白批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證方案（3）注冊(cè)批生產(chǎn)---按照工藝驗(yàn)證方案在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行樣品中試生產(chǎn)及相關(guān)驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性注冊(cè)批可以與商業(yè)化大生產(chǎn)批量一致，也可以為生產(chǎn)線的最低生產(chǎn)量。（4）批準(zhǔn)生產(chǎn)后的繼續(xù)優(yōu)化---通過研發(fā)階段對(duì)工藝的認(rèn)知、工藝對(duì)質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個(gè)生命周期內(nèi)不斷完善生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)69第69頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.3詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。根據(jù)整個(gè)工藝的研究資料進(jìn)行總結(jié)分析

（1）哪些工藝參數(shù)是不隨批量改變的；（2）哪些工藝參數(shù)是隨批量有規(guī)律變化的；（3）哪些工藝參數(shù)是隨批量變化且無規(guī)律可尋的。---應(yīng)是（1）和（2），則可以說明注冊(cè)批未到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，但可以實(shí)現(xiàn)；如有個(gè)別（3），則必須放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，如有多項(xiàng)（3），則說明工藝不成熟或不可行，重新研究。

2.4提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)70第70頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)賦予的”—藥學(xué)研發(fā)基木理念。即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”工藝研發(fā)決定了藥品質(zhì)量。工藝研究總結(jié)生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)整個(gè)工藝研究過程中最重點(diǎn)之一是要研究說明：雜質(zhì)的來源、去向、清除！71第71頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月中間體Ⅰ的合成路線見下圖：（1）中間體Ⅰ的控制方法要求及雜質(zhì)分析：1）中間體Ⅰ的質(zhì)量控制方法要能有效的檢測(cè)出合成中間體Ⅰ的4種主要物料。2）要能檢測(cè)出起始物料中所引入的雜質(zhì)，以及反應(yīng)有可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。3）中間體Ⅰ的合成過程是在含無水乙醇溶劑中進(jìn)行，對(duì)甲苯磺酸能與乙醇或者與乙醇中含有的醇類雜質(zhì)（甲醇、丙醇、異丙醇）反應(yīng)，產(chǎn)生苯磺酸酯類遺傳毒性雜質(zhì)。

因遺傳毒性雜質(zhì)限度極低，需要單獨(dú)建立檢測(cè)方法。案例1：培美曲塞二鈉合成的中間體1的雜質(zhì)傳遞研究及控制策略72第72頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月AOPB采用中間體Ⅰ條件的HPLC圖中間體Ⅰ的HPLC圖Ⅰ+反應(yīng)的物料73第73頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）研究結(jié)果：1）中間體Ⅰ與起始物料AOPB的結(jié)構(gòu)差異較大，經(jīng)研究無法采用同一個(gè)色譜條件檢測(cè)，因此加大了AOPB及其雜質(zhì)在制備中間體Ⅰ反應(yīng)過程中雜質(zhì)傳遞、清除及中間體Ⅰ中的控制難度。2）建立的色譜條件達(dá)到了逾期的效果。3）對(duì)多批次合成中間體Ⅰ的母液、中間體檢測(cè)，均發(fā)現(xiàn)AOPB中主峰前的最大雜質(zhì)（RT0.38）和次大雜質(zhì)（RT1.96）均未傳遞到中間體Ⅰ中。4）中間體Ⅰ中殘留大量的對(duì)甲苯磺酸，達(dá)到30%至35%之間；其他雜質(zhì)總和在2%以內(nèi)，且經(jīng)后續(xù)研究對(duì)成品質(zhì)量無影響。

（3）雜質(zhì)控制策略1）因AOPB中的雜質(zhì)未傳遞到中間體Ⅰ中，故對(duì)AOPB中檢出的超過0.1%以上的雜質(zhì)未作為特定雜質(zhì)控制，且限度可以適當(dāng)放寬至單個(gè)雜質(zhì)不得過1%，總雜不得過3%（供應(yīng)商控制純度為95%）。2）中間體Ⅰ的有關(guān)物質(zhì)不做特別控制，屬于非關(guān)鍵中間體。74第74頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）甲磺酸酯類雜質(zhì)檢測(cè)1）控制策略：因培美曲塞二鈉中間體1后的工藝中沒有醇類物質(zhì)的使用不會(huì)有甲磺酸酯類雜質(zhì)生成，擬在中間體1中控制甲磺酸酯類雜質(zhì)。2）甲磺酸酯類雜質(zhì)的控制限度參考?xì)W盟EDQM公布的《甲磺酸酯類雜質(zhì)限量指導(dǎo)原則》和《基因毒性雜質(zhì)限量指導(dǎo)原則》中對(duì)甲磺酸酯類雜質(zhì)中限度的要求，確定每日不得過1.5μg；本品的最大日用量為750mg。因此確定對(duì)甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯等甲磺酸酯類雜質(zhì)的總限度如下：甲磺酸酯類雜質(zhì)限度=1.5μg/750mg/1000×100%=0.0002%---是按一類算，而不是每個(gè)雜質(zhì)限度為2ppm！故要求更高。---不能以限度法，而要以雜質(zhì)外標(biāo)法測(cè)定出每個(gè)的量，才能計(jì)算出“和”！方法學(xué)驗(yàn)證的工作量和難度劇增。---需要購(gòu)買到對(duì)甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯雜質(zhì)對(duì)照品?。ㄓ谢瘜W(xué)試劑可以獲得）75第75頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3）方法學(xué)建立及存在的問題：---因限度太低需要大幅提高樣品濃度，才能夠滿足檢測(cè)限的要求；但同時(shí)樣品主峰以及其它雜質(zhì)可能會(huì)干擾基因毒雜質(zhì)的檢測(cè)。專屬性研究結(jié)果也表明干擾嚴(yán)重，難以建立適宜的色譜條件！---檢測(cè)波長(zhǎng)確定：因發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)相近，λmax均在226nm。---各雜質(zhì)的檢測(cè)限分別為0.0608ug/ml、0.0206ug/ml、0.1006ug/ml、0.0604ug/ml。而樣品因溶解度問題，最大配液濃度約為15mg/ml，此濃度下甲磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)限不能滿足最低限度的控制要求。故改變策略，在培美曲塞二鈉粗品中控制甲磺酸酯類雜質(zhì)！76第76頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月4）粗品中基因毒雜質(zhì)的方法學(xué)建立及驗(yàn)證---確定的色譜條件：---檢測(cè)限研究：對(duì)甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯的檢測(cè)限濃度分別為0.031ug/ml、0.060ug/ml、0.061ug/ml、0.060ug/ml。樣品配液濃度可達(dá)100mg/ml，進(jìn)樣50ul，即分別相當(dāng)于主成分的0.00001221%、0.00002049%、0.00002432%、0.00002414%。試驗(yàn)結(jié)果表明本品色譜條件靈敏度高，適合進(jìn)行甲磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)與控制。77第77頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月---方法學(xué)驗(yàn)證：按照雜質(zhì)外標(biāo)法進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果該方法可以滿足檢測(cè)要求。---樣品檢測(cè)情況：

對(duì)中試及注冊(cè)生產(chǎn)的多批次粗品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均未檢出此類雜質(zhì)。---此類雜質(zhì)的清除情況考察：

經(jīng)對(duì)制備粗品的母液、后處理的各步驟取樣檢測(cè)，證明在粗品的后處理工藝中可以全部清除該類雜質(zhì)。最終確定的遺傳毒性雜質(zhì)控制策略：在粗品中控制，對(duì)甲苯磺酸酯類雜質(zhì)之和不得過0.0002%；成品中不再控制此類雜質(zhì)！78第78頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：培美曲塞二鈉合成的雜質(zhì)傳遞、消除研究（1）合成工藝（2）有關(guān)物質(zhì)結(jié)果79第79頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月因企業(yè)技術(shù)機(jī)密原因以下結(jié)構(gòu)略去（3）

LC-MS檢測(cè)結(jié)果80第80頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月81第81頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)檢測(cè)到的雜質(zhì)進(jìn)行研究，并與EP中的5個(gè)已知雜質(zhì)對(duì)比，結(jié)果如下：1）在培美曲塞二鈉樣品中檢測(cè)出EP已知雜質(zhì)B、C，即雜峰3、4，未檢測(cè)出雜質(zhì)A、D。2）在形成粗品的合成工藝研究中雜峰2較難控制，經(jīng)常在粗品中大量出現(xiàn)，造成成品中雜質(zhì)超標(biāo)。

后期的研究中發(fā)現(xiàn)雜峰2在加速試驗(yàn)過程中增加明顯，原料經(jīng)雙氧水和強(qiáng)堿破壞后，該雜質(zhì)峰增加更顯著。

經(jīng)對(duì)破壞后的樣品進(jìn)行分離，得到雜峰2純品，確證了結(jié)構(gòu)，結(jié)果與LC-MS推測(cè)的結(jié)果相同。其降解路徑推測(cè)如下：根據(jù)其結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生原理，對(duì)反應(yīng)的堿性強(qiáng)度和溫度進(jìn)行控制，問題得到解決。82第82頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月3）雜峰10、11為第二步反應(yīng)的時(shí)候水解不完全導(dǎo)致，該兩個(gè)雜質(zhì)為同分異構(gòu)，為L(zhǎng)-谷氨酸二乙酯在水解的時(shí)候，1位或者5位酯鍵水解后得到的副產(chǎn)物，且不易被除去，常導(dǎo)致樣品不合格。

確定該2個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)獲得其產(chǎn)生原因后，對(duì)相關(guān)條件進(jìn)行了研究摸索，找到最佳反應(yīng)條件，解決了問題。83第83頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月1.結(jié)構(gòu)確證—--物質(zhì)基礎(chǔ)的正確性（1）化合物元素組成：元素分析、高分辨率質(zhì)譜（2）平面結(jié)構(gòu)：紫外、紅外、質(zhì)譜/高分辨率質(zhì)譜、核磁、（3）立體結(jié)構(gòu)：旋光度、單晶X-衍射、園二色譜等（4）晶型（包括溶劑化物、結(jié)晶水等）：差示熱分析(DSC)/熱重(TG)---結(jié)合水/結(jié)晶水、溶劑化物、熔點(diǎn)、分解點(diǎn)；IR、粉末X-衍射等。2.研究方案制定

根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征、文獻(xiàn)信息、制備工藝、對(duì)照品情況等合理制定。3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)模塊三—原料藥的CTD資料84第84頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.注冊(cè)資料“3.3.S.3.1”中結(jié)構(gòu)確證用樣品的要求（1）純度：99.5%以上（2）具有代表性：注冊(cè)3批中的一批，或工藝與注冊(cè)批一致的中試規(guī)模以上批次；如純度不夠需要精制，但精制方法如與原料藥的精制不一致，則不能用于晶型、熱分析中某些項(xiàng)目等的確定。

如用到對(duì)照品，應(yīng)明確其來源、純度、批號(hào)等*：可以與對(duì)照品同時(shí)進(jìn)行對(duì)比（如3、6類），也可以不對(duì)比，按照新藥的方式做研究（無法獲得對(duì)照品的情況下）。（3）晶型、結(jié)晶水/溶劑化物、多組分藥物等要具備相應(yīng)特征。

主要問題：（1）對(duì)用什么樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證不清楚。（2）在前期小試或中試過程中，根據(jù)研究的需要可以進(jìn)行多次的部分項(xiàng)目的確證。特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)85第85頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)對(duì)應(yīng)的制劑劑型特性，提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息。

注意：盡可能提供滲透性的數(shù)據(jù)！1、技術(shù)要求（1）以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。（2）對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來加以說明；對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。（3）對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料（根據(jù)來源確定如何提供）①法定來源：購(gòu)買證據(jù)。②國(guó)際公認(rèn)試劑公司（如百靈威、西格瑪?shù)龋簶悠窐?biāo)簽復(fù)印件。③自制或研究機(jī)構(gòu)：制備、精制工藝，純度檢測(cè)，結(jié)構(gòu)確證等詳細(xì)資料。理化性質(zhì)特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)86第86頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)：---此處不是具體的研究資料，是整個(gè)資料中雜質(zhì)研究情況的總結(jié)。---注意必須說明是否存在遺傳毒性類的雜質(zhì)！如有，則要詳細(xì)研究、嚴(yán)格控制（通常是ppm水平，需要單獨(dú)檢測(cè)）

2、雜質(zhì)譜的概念

是指包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和。

（1）雜質(zhì)譜分析的基本思路1）由傳統(tǒng)的“以終為始”的被動(dòng)思維上升到“以源為始”的主動(dòng)控制模式。即不是從得到的產(chǎn)品分析結(jié)果-色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料及由其引入的雜質(zhì)等各種潛在雜質(zhì)。通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別（一般較為安全的雜質(zhì)；有毒性的雜質(zhì)；遺傳毒性雜質(zhì)等），有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)。87第87頁，課件共201頁，創(chuàng)作于2023年2月

2）通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。3）跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。---切記：雜質(zhì)限度不是靠藥學(xué)來確定的??！只是我們習(xí)慣了仿制藥的以被仿制品標(biāo)準(zhǔn)或樣品雜質(zhì)情況來制定限度的做法，以為雜質(zhì)限度是通過藥學(xué)研究來確定！

（2）與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比分析1）為什么要求必須與原研藥進(jìn)行對(duì)比，而不能