五代頭孢菌素-頭孢洛林酯

第五代頭孢菌素——

頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil背景耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準(zhǔn)五代頭孢——頭孢洛林酯結(jié)構(gòu)通過硫原子與3

位連接的1,3-噻唑環(huán)，該基團(tuán)在其發(fā)揮抗MRSA活性時起關(guān)鍵作用7位酰胺側(cè)鏈末端連接的磷?；?，該基團(tuán)增加了其前藥的水溶性五代頭孢對比頭孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌譜對G+比二三代強，對G-差對G+較一代低，對G-明顯增強，部分對厭氧菌有高效對G+較一二代低，對G-、厭氧菌、綠膿桿菌作用較強，對一二代的耐藥株有作用對G+優(yōu)于三代，對G-、厭氧菌、綠膿桿菌有強效，對三代的耐藥株有作用對G+強于前四代，尤其是MRSA最為有效，對G-與四代類似。對耐藥株有效。對β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力差較穩(wěn)定穩(wěn)定高很高腎毒性有腎毒性腎毒性有所降低無腎毒性無腎毒性無腎毒性代表藥物頭孢氨芐、頭孢拉定頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢噻林、頭孢特倫、頭孢匹羅、頭孢唑蘭頭孢洛林頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil12345

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是對一線抗生素普遍耐藥的一類金黃色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染中占據(jù)了35%；在美國，該比例為64.4%；在中國，該比例為76.3%。治療藥物：萬古霉素1997年，日本首次發(fā)現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥金葡菌（VICA）感染患者，隨后在美國、法國、韓國、英國和比利時等國家陸續(xù)報道，到2007年僅美國已證實的VISA感染病例16例；2002年6月在美國密西根州檢獲第一株VRSA；至2009年末，共檢獲11株VRSA，其中9株在美國發(fā)現(xiàn)，其余兩株分別在印度和伊朗發(fā)現(xiàn)。頭孢唑蘭R1QS.a.MRSA1MRSA2MRSA3E.c.E.cl.S.m.P.v.P.a.1P.a.2MOMN0.78550100>1000.10.20.20.391.5625HN0.393.1312.5500.780.781.563.131.5625HCH0.212.5501000.20.780.390.7850>100MeN0.7825251000.050.10.10.21.566.25S.a.,Staphylococcusaureus308A-1;MRSA1,S.aureusJ-108;MRSA2,S.aureusN133;MRSA3,S.aureusOFU4;E.c,EscherichiacoliNIHJJC-2;E.cl.,EnterobactercloacaeCS4495;S.m.,SerratiamarcescensIFO12648;P.v.,ProteusvulgarisIFO3988;P.a.1,PseudomonasaeruginosaP9;P.a.2,P.aeruginosaU31.-NH2脂溶性基團(tuán)含硫碳鏈，不飽和碳鏈當(dāng)X的長度超過五個原子時，抗菌活性降低；E型結(jié)構(gòu)比Z型結(jié)構(gòu)活性更高。再次進(jìn)行修飾-CH2F不足：水溶性差！解決方法1.改變3位藥效基團(tuán)2.支撐前藥改變藥效基團(tuán)修飾成前藥：磷酰化；磺基化不足：穩(wěn)定性差！解決策略1.優(yōu)化間隔基團(tuán)2.優(yōu)化肟基取代基含硫芳雜環(huán)再次進(jìn)行優(yōu)化-CH2CH3Ceftaroline頭孢洛林磷酰化Ceftarolinefosamil頭孢洛林酯頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil12345好的離去基團(tuán)保護(hù)基-OMs，-OTf-PMB保護(hù)基-COOEt,-COBn頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil12345根據(jù)上圖來進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，觀察不同的頭孢類,不同的結(jié)構(gòu)來代替在7位側(cè)鏈的酰氨基和頭孢烯環(huán)等活性位點所引起的活性的改變。由于提高衍生物的脂溶性可以提高其對MRSA的抗菌活性，因此通過在衍生物的肟基上引入不同的基團(tuán)來生成脂溶性的亞氨基。通過測定這些衍生物的MIC值，發(fā)現(xiàn)平面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)比立體結(jié)構(gòu)基團(tuán)對G-菌的作用強，但由于體積較大的烷基無法滲入G-菌的外膜，故對G-菌的作用弱。當(dāng)為以下結(jié)構(gòu)時，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置的側(cè)鏈包括烷氧基亞胺基團(tuán)在體外有對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗性。通過對C-3位置上的側(cè)鏈進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)當(dāng)側(cè)鏈中含有硫原子時，抗菌活性有所提高，但當(dāng)側(cè)鏈長度超過5個原子時，活性開始下降。其中活性很強的2-硫代乙烯基在水中的穩(wěn)定性差，因此綜合考慮穩(wěn)定性和抗菌活性的情況下，在C-3側(cè)鏈的位置包含一個2-硫代咪唑間隔鏈，可以優(yōu)化其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗性同時保證穩(wěn)定性。在C-3側(cè)鏈的位置包含一個2-硫代咪唑間隔鏈肟基在第三代和第四代組的頭孢菌素類抗生素中的頭孢洛林和頭孢托羅酯中被保存下來，通過MIC值的測定發(fā)現(xiàn)，該基團(tuán)可以提高頭孢洛林對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。通過MIC測定得出頭孢菌素類抗生素的7位的5-氨基-1,2,4-噻二唑基團(tuán)和肟基是與抗菌活性有關(guān)的必須部分，1,2,4-噻二唑環(huán)與滲透革蘭氏陰性細(xì)菌和對轉(zhuǎn)肽酶親和力有關(guān)，可以防止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，所以可以確定該結(jié)構(gòu)是理想的具有抗菌活性的?；鶊F(tuán)。頭孢洛林在1,2,4-噻重氮環(huán)連接上一個膦酸胺基基團(tuán)形成前藥頭孢洛林酯。C-4”藥效基團(tuán)引起頭孢洛林的水溶性較低(2.3mg/ml)，于是噻二唑上的氨基就成為化學(xué)修飾的靶點。當(dāng)R1為磷酸化的基團(tuán)時，膦酸化前藥的活性可與原藥相媲美，且溶解性有很大提高。因此確定了吡啶嗡鹽衍生物的磷酸化前藥結(jié)構(gòu)為理想的活性化合物，頭孢洛林酯應(yīng)運而生。頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil12345革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、多重耐藥的肺炎鏈球菌（MDRS）卡他莫拉菌、ESBL陰性大腸桿菌、ESBL陰性肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌抗菌譜對于大部分腸桿菌非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌左氧氟沙星和亞胺培南的抗菌活性更優(yōu)抗菌譜頭孢洛林（CTP）頭孢類屬于屬于β-內(nèi)酰胺類作用機制CTPPBPs結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶抑制細(xì)胞壁合成導(dǎo)致細(xì)胞死亡作用機制CPT與C壁上多種PBPs親和力較高

對于耐藥菌的活性MRSA

——PBP2aMDRS——PBP2x，PBP2a，PBP2b決定作用機制作用機制PBPs2a親和力差產(chǎn)生抗性的主要原因CTP高親和力對MRSA作用良好無活性作用機制PBPs改變Β-內(nèi)酰胺酶主要為PBP1a,PBP2b,PBP2x.與PBP2a的高親和力ESBLAmpC酶可降解CTPCTP誘導(dǎo)作用微弱抗藥性頭孢洛林與氨基糖苷類抗菌藥共同使用時，有較好的協(xié)同作用。離體實驗中，頭孢洛林與丁胺卡那霉素共同使用，對于90%受試菌種有著較好的抗菌活性（包括ESBL陽性大腸桿菌、ESBL陽性肺炎克雷伯菌以及AmpC阻遏陰溝腸桿菌）在與美羅培南共同使用時，對于大腸桿菌有較好的協(xié)同抗菌作用并沒有發(fā)現(xiàn)藥物拮抗現(xiàn)象協(xié)同作用頭孢洛林酯

Ceftarolinefosamil12345藥代動力學(xué)參數(shù)

下表為單次給藥600mg以及每隔12小時給藥一次，持續(xù)14天藥測得的動學(xué)參數(shù)參量單次給藥600mg(n=6)多次給藥600mg每隔12小時給藥一次，持續(xù)14天(n=6)Cmax(mcg/mL)19.0(0.71)21.3(4.10)Tmax(h)a1.00(0.92-1.25)0.92(0.92-1.08)AUC(mcg?h/mL)b56.8(9.31)56.3(8.90)T?(h)1.60(0.38)2.66(0.40)CL(L/h)9.58(1.85)9.60(1.40)對單劑量或多劑量給藥，藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)并沒有顯著差異。在單次給藥從50到1000mg的時候，頭孢洛林的Cmax和AUC的增長大致與給藥量成比例。與血漿蛋白結(jié)合率約20%；藥物濃度增加，結(jié)合率輕微的下降。磷酸酯酶將其活化為頭孢洛林；頭孢洛林β-內(nèi)酰胺環(huán)水解失活形成M-1。腎小球過濾排泄；64%以頭孢洛林形式排出；2%以頭孢洛林M-1形式排出。