作為滴眼劑給藥;B水凝膠粘附在角膜表面課件

眼用藥物傳輸系統(tǒng)

眼用藥物傳輸系統(tǒng)

一、眼的生理結(jié)構(gòu)與藥物吸收1、眼的生理結(jié)構(gòu)一、眼的生理結(jié)構(gòu)與藥物吸收1、眼的生理結(jié)構(gòu)

2、影響滴眼液局部作用的因素滴入溶液被擠出眨眼運(yùn)動及淚液稀釋代謝淚液蒸發(fā)非有效吸收或吸附有限的角膜吸收面積角膜的低滲透性與眼粘液蛋白質(zhì)的結(jié)合2、影響滴眼液局部作用的因素滴入溶液被擠出生理結(jié)構(gòu)的限制

正常條件下人的眨眼頻率大約每分鐘16次，滴眼液可因剌激而增加該速率。從而稀釋了藥液并且加速導(dǎo)致了藥量的損失。研究表明，滴入眼內(nèi)的藥液量越大，因此而損失的速度就越快。生理結(jié)構(gòu)的限制正常條件下人的眨眼頻率大約每分鐘163、非有效吸收——鼻淚管通道

眼瞼的容積為7-10ul，最大量不超過30ul，通常滴入眼內(nèi)的眼藥水1-2滴約為50-100ul，過量的藥液經(jīng)鼻淚管排除進(jìn)入鼻腔和胃腸道，所以除經(jīng)眼瞼直接溢出的藥液外，其余部分多數(shù)從鼻淚系統(tǒng)很快消除，藥液與有限的眼角膜及鞏膜面積接觸的時間最多只有2分鐘。3、非有效吸收——鼻淚管通道眼瞼的容積為7-10作為滴眼劑給藥;B水凝膠粘附在角膜表面課件4、藥物的非角膜吸收

結(jié)膜途徑結(jié)膜覆蓋著眼球前部除角膜以外的外表面，與眼瞼內(nèi)表面相連，其表面形成淚膜。由多層柱狀上皮和基質(zhì)層構(gòu)成，血管豐富，藥物通過結(jié)膜吸收進(jìn)入體循環(huán)。結(jié)膜的表面積比角膜大，分別為16—18cm2和1cm2。滲透系數(shù)比角膜大2—3倍，吸收的藥物多。鞏膜途徑鞏膜由三層構(gòu)成，從眼前部至眼后部順序?yàn)椋红柲け韺?，鞏膜基質(zhì)層和棕黑層，主要為粘多糖和膠原纖維。眼用藥物通過血管周圍的空隙，凝膠狀的粘多糖構(gòu)成的水溶性介質(zhì)或膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的空隙而透過鞏膜。4、藥物的非角膜吸收

結(jié)膜途徑結(jié)膜覆蓋著眼球前部除角

主要是通過眼瞼和鞏膜的結(jié)締組織的通道吸收減少了眼角膜的吸收量，另外，眼分泌液的蛋白質(zhì)結(jié)合和代謝降解也減少了藥物吸收，真正能透過角膜吸收的藥液低于1%，換言之，藥液損失總量是吸收進(jìn)入眼內(nèi)的500-700倍。非有效吸收——

結(jié)膜吸收主要是通過眼瞼和鞏膜的結(jié)締組織的通道吸收減少了眼角膜的雖然不能排除在透過結(jié)膜過程中有小量藥物進(jìn)入某些角膜內(nèi)組織，但是業(yè)已證實(shí)，滲透進(jìn)入結(jié)締組織的藥物很迅速地通過局部毛細(xì)血管移除進(jìn)入全身血液循環(huán)。例如：74%的氟布洛芬以及80%噻嗎洛爾經(jīng)眼進(jìn)入全身吸收。雖然不能排除在透過結(jié)膜過程中有小量藥物進(jìn)入某些角膜內(nèi)組織，但二、角膜結(jié)構(gòu)與藥物吸收角膜厚度0.5-1.0mm（1）角膜上皮：50-90um，緊密連接的鱗狀細(xì)胞和柱狀細(xì)胞，限速屏障（2）前界膜：8-14um，膠原纖維，親水性藥物滲透屏障（3）基質(zhì)層：占角膜總厚度的90％，水化膠原纖維，78％水分，多孔隙、低曲率，脂溶性藥物透過屏障（4）后界膜：5-10um，膠原纖維，親水性藥物滲透屏障（5）角膜內(nèi)皮：單層細(xì)胞，具有豐富的磷脂，脂溶性藥物滲透，解離型藥物幾乎不滲透。二、角膜結(jié)構(gòu)與藥物吸收角膜厚度0.5-1.0mm目前問題角膜屏障，血液-房水屏障，角膜，水、晶狀體等無血管分布，藥液不能進(jìn)入眼組織。眼瞼容量小，大部分劑量不能保留在眼內(nèi)。藥液迅速被淚液稀釋，眨眼排出眼外，經(jīng)鼻淚管和鼻粘膜/胃粘膜吸收生物利用度低（1%-10%），作用時間短。目前問題角膜屏障，血液-房水屏障，角膜，水、晶狀體等無血管分轉(zhuǎn)運(yùn)途徑角膜吸收以被動轉(zhuǎn)運(yùn)為主L—賴氨酸，Na+、Ca+、CL-、HC03-等無機(jī)離子，一些肽類藥物等的吸收與膜上的鈉—鉀—ATP酶系統(tǒng)有關(guān)，需要立體選擇性的載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。透過角膜的擴(kuò)散方式，包括細(xì)胞間途徑和細(xì)胞內(nèi)途徑。離子型藥物主要經(jīng)細(xì)胞間途徑擴(kuò)散，但多數(shù)藥物為細(xì)胞內(nèi)途徑擴(kuò)散。轉(zhuǎn)運(yùn)途徑角膜吸收以被動轉(zhuǎn)運(yùn)為主三、影響吸收的因素——藥物理化性質(zhì)

藥物的物理化學(xué)特性：（1）脂溶性既是脂溶性又是水溶性的藥物易透過角膜（2）分子大小和形狀水溶性小分子(如丙三醇)以及PEG200、PEG400可以透過角膜上皮的細(xì)胞間隙，而菊粉(分子量為5000)和辣根過氧化酶(分子量為40000)不能透過角膜上皮，（3）電荷角膜上皮的等電點(diǎn)為3.2，在它之上呈負(fù)電性，所以水溶性陽離子藥物比其陰離子容易透過角膜。在生理pH7.4的條件下，帶正電荷的離子比帶負(fù)電荷的離于容易透過角膜。（4）離子化程度非解離型藥物一般比解離型藥物易透過脂質(zhì)膜。弱酸性或弱堿性藥物(解離型)的透過決定于它們在滴眼液，最終在淚液中解離型和非解離型藥物的動態(tài)平衡。三、影響吸收的因素——藥物理化性質(zhì)藥物的物理化學(xué)特性：眼用難溶性藥物可用環(huán)糊精增溶，并增加其角膜滲透性，眼內(nèi)吸收率和有效性，如地塞米松，環(huán)孢素，醋酰氨acetazolamide等,環(huán)糊精增加藥物溶解度但不改變疏水藥物的親脂性質(zhì)，故不影響其滲透進(jìn)入生物膜，環(huán)糊精釋放藥物到達(dá)角膜上皮細(xì)胞表面并分配。眼用難溶性藥物可用環(huán)糊精增溶，并增加其角膜滲透性，眼內(nèi)吸收率四、提高眼用藥物的生物利用度的方案

將眼用藥物的生物利用度從1%-3%提高到15%-20%，方法：(1)增加粘度

(2)采用微粒、微球、脂質(zhì)體等為載體；

(3)應(yīng)用聚合物的粘膜粘附特性四、提高眼用藥物的生物利用度的方案將眼用藥物的生物利用度眼用藥物制劑現(xiàn)狀眼用藥物制劑以滴眼液及油膏為主，占市場眼用藥物的90%。眼用溶液劑約占62.4%；生產(chǎn)簡便，容易過濾和滅菌，但迅速從角膜前區(qū)消除，局部吸收的生物利用度低。油膏占17.4%，延長與角膜接觸時間混懸劑占約8.7%；主要用于抗菌及抗炎藥物和延長與角膜接觸的時間。眼用藥物制劑現(xiàn)狀眼用藥物制劑（一）生物粘附機(jī)理

1、定義

生物粘附(bioadhesion)是指天然或合成的高分子具有特定的、能夠粘附到腔道粘液(mucus)或上皮細(xì)胞表面的特性。粘膜粘附(mucoadhesion)；粘附的底物是粘液細(xì)胞粘附(cytoadhesion)底物為細(xì)胞膜結(jié)膜杯狀細(xì)胞能分泌粘蛋白，其更新周期是15-20小時。因此生物粘附聚合物可以粘附到結(jié)膜粘液層表面，從而延長藥物在眼部的滯留時間，減少給藥次數(shù)。（一）生物粘附機(jī)理

1、定義生物粘附(bioad2、生物粘附的機(jī)理

材料與粘膜接觸，在粘膜表面潤濕和發(fā)生溶漲，溶漲大分子滲入組織表面，材料分子鏈與粘液分子鏈之間的互相滲透。該過程的順利進(jìn)行依賴于粘膜表面的粗糙度，粘液的潤濕能力和聚合物的溶漲性及其分子鏈的擴(kuò)散性等。粘附性聚合物分子鏈段與粘液層中的粘蛋白分子鏈段之間的相互滲透和纏繞(機(jī)械作用)是形成強(qiáng)烈及持久粘附作用的重要條件。生物粘附性聚合物與粘液或粘膜上皮細(xì)胞表面之間的相互作用可通過不同的作用力來實(shí)現(xiàn)。包括靜電荷吸引力，范德華引力，氫鍵和疏水鍵。2、生物粘附的機(jī)理材料與粘膜接觸，在粘膜表面潤濕和發(fā)生溶（二）眼用粘膜粘附給藥系統(tǒng)常用聚合物①陰離子型聚合物：透明質(zhì)酸，羧甲基纖維素(CMC)，聚丙烯酸衍生物(如卡波普、聚卡波菲)等。②陽離子型聚合物：殼多糖衍生物，DEAE—葡聚糖等。③電中性聚合物：羥丙基纖維素(HPC)，羧丙基甲基纖維素(HPMC)等。（二）眼用粘膜粘附給藥系統(tǒng)常用聚合物1、透明質(zhì)酸(Hyaluronicacid，HA)

透明質(zhì)酸載水量大，刺激性小，增加溶液粘度和粘膜粘附。眨眼時呈現(xiàn)低粘度的假塑性給兔眼滴入1%鹽酸毛果蕓香堿溶液，其中含透明質(zhì)酸鈉鹽在各為0.2%和0.%75%時，顯示其免眼吸收比不含透明質(zhì)酸的毛果薈香堿溶液提高了2—3倍。使用閃爍掃描法研究顯示0.2%和0.3%透明質(zhì)酸鈉在干燥的角膜、結(jié)膜表面顯著延長滯留時間。聚合物分子量影響藥物在眼表的滯留時間。1、透明質(zhì)酸(Hyaluronicacid，HA)

透明2、脫乙酰殼多糖(Chitosan)

脫乙酰殼多糖是一種陽離子型聚合物，可降解，生物相容性和安全。其水溶液呈現(xiàn)假塑性和粘彈性，粘膜粘附特性和增加溶液粘度，淚液為中性或偏堿性(pH7.0-7.4)時，其粘膜粘附能力更強(qiáng)。妥布霉素眼用制劑結(jié)果表明，在最佳粘度范圍(20-30mPa·s)眼部生物利用度較高。殼聚糖脫乙酰度比分子量對角膜滯留時間有更重要的影響。2、脫乙酰殼多糖(Chitosan)脫乙酰殼多糖是一種陽3、羧甲基纖維素(Carboxymethycellose，CMC)

粘膜粘附作用最強(qiáng)，1%水溶液，pH6.5-8.5。當(dāng)pH10或pH5時，粘度顯著下降。在pH7左右保持膠體性質(zhì)最佳。醚化度0．8以上則耐酸性和耐鹽性好。處方中含有CMC-Na時，眼部的藥物濃度可提高3-9倍，藥物與角膜的接觸時間延長，體循環(huán)吸收減少。家兔眼睛滴入含CMC-Na和Carbopol940聚合物的兩種滴眼溶液，其粘度相同(41cp)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩種滴眼溶液間的體內(nèi)吸收情況(Cmax，AUC)無顯著差異，說明相同粘度的情況下體內(nèi)吸收與聚合物種類無關(guān)。3、羧甲基纖維素(Carboxymethycellose，C4、聚丙烯酸衍生物(PolyacricAcidDerivatives)

卡波普(Carbopol)丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)高分子，聚卡波菲(Polycarbophils)丙烯酸與]—二烯乙二醇交聯(lián)聚合物生物粘附性和顯著的假塑性。在角膜表面滯留時間長，減少體循環(huán)吸收提高生物利用度。穩(wěn)定淚膜，保護(hù)角膜上皮?？úㄆ蘸?2％-68％的羧酸基，1％水溶液的pH為3.0，可用堿性物質(zhì)中和形成澄清的粘稠凝膠。pH6-12最為粘稠。當(dāng)pH為1-3時，每克聚卡波菲可吸收15-35g水；在中性或堿性介質(zhì)環(huán)境中，其吸水量可達(dá)100ml／g。熒光素追蹤試驗(yàn)表明，用聚卡波非為載體的生物粘附制劑經(jīng)眼給藥，可在角膜前區(qū)在位形成凝膠?？úㄆ諏ρ壅衬び幸欢ù碳ば?。4、聚丙烯酸衍生物(PolyacricAcidDeriv（三）眼用生物粘附凝膠制劑

生物粘附凝膠劑是一種半固體制劑，分散性好，粘附力強(qiáng)，穩(wěn)定性好，局部濃度高。常用材料有樹膠，黃原膠，果膠，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇等。通常聚合物粘度大，生物粘附性強(qiáng)。溶解度小的毛果蕓香堿海藻酸復(fù)合物凝膠比毛果蕓香堿硝酸鹽凝膠(同等粘度)的生物利用度高(淚液中)。將兩種或多種粘附性聚合物合用，可以達(dá)到低粘度、高粘附性的目的。如聚丙烯酸和聚乙烯毗咯烷酮(PAA／PVP)合用制備凝膠劑于干眼病的治療。（三）眼用生物粘附凝膠制劑

生物粘附凝膠劑是一種半固體制劑，凝膠給藥系統(tǒng)系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體.為了克服生物黏附性凝膠的上述缺陷，人們開始研究原位凝膠。這個概念是20世紀(jì)80年代早期提出的。原位凝膠藥物給藥系統(tǒng)是隨著藥用高分子材料科學(xué)迅猛發(fā)展而誕生的新穎劑型，是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。凝膠給藥系統(tǒng)系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳劑型（四）凝膠形成溶液：原位凝膠滴入形式是液體，進(jìn)入眼穹隆經(jīng)過相轉(zhuǎn)變成粘彈性膠體。三種方法促使在眼角膜表面的相轉(zhuǎn)變(粘度轉(zhuǎn)變)：pH敏感型，溫度敏感型和電解質(zhì)成分引起的相轉(zhuǎn)變。（四）凝膠形成溶液：原位凝膠滴入形式是液體，進(jìn)入眼穹隆經(jīng)過相凝膠形成溶液的優(yōu)點(diǎn)在水性環(huán)境的高載藥量，保護(hù)穩(wěn)定性差不受體液環(huán)境破壞；長時間的藥物控制釋放；凝膠的水性性質(zhì)使之與機(jī)體有良好相容性；對特定部位的生物粘附性質(zhì)·凝膠形成溶液的優(yōu)點(diǎn)在水性環(huán)境的高載藥量，保護(hù)穩(wěn)定性差不受體液

眼用熱敏可逆水凝膠.(A)藥物溶解在水凝膠聚合物的溶液中，作為滴眼劑給藥；(B)水凝膠粘附在角膜表面，持續(xù)釋放藥物進(jìn)入角膜和眼內(nèi)；(C)

凝膠逐漸溶蝕并被眨眼動用及淚液從眼內(nèi)移除。

眼用熱敏可逆水凝膠.(A)藥物溶解在水凝膠聚合物的溶液（A）Pluronic-PAA的膠束溶液；(B)膠束間相互交聯(lián)形成凝膠網(wǎng)絡(luò)骨架

（A）Pluronic-PAA的膠束溶液；(B)膠束間1、pH敏感型在位形成凝膠

在pH5低粘度時，聚合材料與淚液接觸(pH7.2—7.4)聚集，幾秒內(nèi)形成在位凝膠。載體包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素乳膠(CAP，30％w／w，粘度50mPa·s)，交聯(lián)丙烯酸及其衍生物如卡波普和聚卡波菲，以及腸溶型丙烯酸樹脂與聚乙烯吡咯烷酮合用。此類在位凝膠的形成要求CAP濃度高達(dá)50％，溶液pH為5，這些條件使滴眼液的使用對眼有刺激性。1、pH敏感型在位形成凝膠在pH5低粘度時，聚合材料與2、溫度敏感型在位形成凝膠

該給藥系統(tǒng)在眼中(溫度為33℃-34℃)由溶液轉(zhuǎn)變成凝膠，延長藥物在眼表的滯留時間。常用載體有泊洛沙姆，甲基纖維素和“Smarthydrogel”(聚丙烯酸和泊洛沙姆共聚物，其中泊洛沙姆濃度為1%-3%，具有粘附性)。泊洛沙姆是一種共聚物，具有熱敏性，一般用濃度在20%-30%范圍內(nèi)。當(dāng)溫度從室溫(25℃)提高到33℃-34℃時，溶液變成凝膠。泊洛沙姆使用濃度需高達(dá)25％，其表面活性對眼可能有損害。2、溫度敏感型在位形成凝膠該給藥系統(tǒng)在眼中(溫度為33℃3、電解質(zhì)敏感型在位形成凝膠

該制劑形式是水溶液，在溶液中形成陰離子，在單價或二價陽離子存在時，使溶液形成凝跋。陽離子量增加，凝膠形成比例增多。如人體眼液中鈉離子濃度為2.6g/L時形成在位凝膠。所用載體有g(shù)ellan樹膠(Gelrite)，海藻酸。該給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于它能形成等滲的中性溶液，使用的聚合物濃度不高，義有較好的生物相容性。3、電解質(zhì)敏感型在位形成凝膠該制劑形式是水溶液，在溶液中

4、混合型在位形成凝膠

載體一般采用甲基纖維素／羥丙基甲基纖維素(MC／HPMC)和卡波普，羥丙基甲基纖維素和聚丙烯酸(HPMC—PAA)。前者是溫度敏感型，后者是pH敏感型。如噻嗎心安馬來酸鹽。在位膠凝體系中Gelrite應(yīng)用最廣，Gelrite凝膠在生理?xiàng)l件下的彈性與Gelrite濃度無關(guān)，與眼睛接觸時間可持續(xù)20小時以上。4、混合型在位形成凝膠載體一般采用甲基纖維素／羥丙基甲基（五）膠體混懸劑

膠體系統(tǒng)的眼用制劑主要包括脂質(zhì)體、微粒和納米粒做為載體，以混懸液形式經(jīng)眼給藥。它們能增加藥物靶向作用，提高藥物的眼部生物利用度，保護(hù)藥物免受酶的降解。膠體混懸劑由于粘度低，可以以滴眼液方式給藥，并作為藥物貯存延緩釋藥。（五）膠體混懸劑1、脂質(zhì)體為載體脂質(zhì)體可以在滴眼后迅速分散開，并具有緩釋性能，同時能增強(qiáng)藥物對角膜的穿透性。此外，制備脂質(zhì)體所用的膜材的天然特性使脂質(zhì)體具有良好的生物相容性和可降解性。根據(jù)給藥途徑與藥物釋放速率的需要，可將脂質(zhì)體粒徑調(diào)節(jié)在小單室脂質(zhì)體10nm左右至多層脂質(zhì)體100nm左右。

1、脂質(zhì)體為載體脂質(zhì)體可以在滴眼后迅速分散開，并具有緩釋性能

研究的脂質(zhì)體包裹的藥物有青霉索G，毛果蕓香堿，曲安奈德，雙氫鏈霉素，環(huán)孢素，兩性霉素B，更昔洛韋，腎上腺素，阿托品，地塞米松戊酸鹽等。由于眼局部用藥療效的因素影響(眼睛具有很多屏障，如角膜有限制藥物進(jìn)入內(nèi)眼組織的作用)，脂質(zhì)體包封藥物的效果影響(親水性藥物易滲漏，親脂性包封效果好)等，脂質(zhì)體可能對水溶性藥物優(yōu)越性不大。雙氫鏈霉素包在帶不同電荷的各種類型的脂質(zhì)體中，均減少了眼部藥物濃度。而脂溶性藥物如曲安奈德，在眼部組織中的濃度卻有所增加。研究的脂質(zhì)體包裹的藥物有青霉索G，毛果蕓香堿，曲安奈德，角膜上皮覆蓋著帶負(fù)電荷的粘液素，通過靜電作用或粘膜粘附作用，帶正電荷的脂質(zhì)體對眼組織與中性、帶負(fù)電荷脂質(zhì)體相比有更大親和力。增加眼組織藥物濃度。在脂質(zhì)體表面包裹有一層粘膜粘附的聚合物(如卡波普1342)，與未包裹的脂質(zhì)體比較，可明顯延長藥物的釋放時間和在角膜的滯留時間，但并不一定能提高藥物的眼部生物利用度(如pH5.0托吡卡胺脂質(zhì)體)。在治療細(xì)菌性眼內(nèi)炎、病毒性角膜炎或微生物角膜潰瘍時，脂質(zhì)體為載體的眼用生物粘附混懸液將是一重要的劑型，角膜上皮覆蓋著帶負(fù)電荷的粘液素，通過靜電作用或粘膜粘附作用，2、納米粒為載體

納米粒是粒徑在10—1000nm的膠體藥物載體，分為兩大類：納米球和納米囊。局部用藥后，粒子滯留在眼穹隆，被包封的藥物以合適速度釋放。用生物粘附性材料制備納米粒，可延長藥物在眼部位的滯留時間，提高眼組織藥物濃度。實(shí)驗(yàn)給予滴眼混懸液，雖然僅0.1%初始藥量滯留在結(jié)膜和角膜中，但給藥后的6小時此藥物濃度基本維持不變。說明納米粒與角膜和結(jié)膜的粘膜上皮發(fā)生粘附作用，延長了藥物的滯留時間。用殼聚糖包農(nóng)的吲哚美辛-PECL納米囊的眼部生物利用度增加了20%(以角膜和房水藥物濃度計(jì))。而聚L-賴氨酸包衣則不能改善眼部生物利用度。表明聚合物帶正電荷并非是提高微粒中藥物吸收的決定因素，可能是殼聚糖的特殊性質(zhì)。2、納米粒為載體