潔凈室及HVAC系統(tǒng)管理與驗證

一.縮略語簡介1、CFDA中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局2、WHO世界衛(wèi)生組織3、EU歐洲聯(lián)盟（歐盟）4、EMEA歐洲藥品管理局5、ISO國際標準化組織6、ISPE國際制藥工程協(xié)會7、ICH國際人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調(diào)會議8、PIC/S藥品檢查合作計劃（藥品檢查協(xié)會）9、FDA美國食品藥品監(jiān)督管理局10、NEBB美國國家環(huán)境平衡局11、IEST美國環(huán)境科學與技術協(xié)會12、AHU組合式空調(diào)機組13、HVAC供熱通風與空調(diào)系統(tǒng)14、FFU風機處理單元二.參考文件1、2010年版GMP2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產(chǎn)，2003版4、歐盟GMP的附錄11-計算機化系統(tǒng)增補指南5、歐盟GMP的附錄15-驗證和確認6、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的CGMP總則7、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范8、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名9、FDA無菌工藝的無菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月10、NEBB潔凈室認證測試程序性標準2009年第三版11、ISPE新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學原料藥工廠，1997年11月12、ISPE新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無菌生產(chǎn)設施，第2版，2011年9月13、ICHQ7a：活性藥物成分的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范14、PIC/SP1009-1公用設施的檢查15、ISO14644、GB/T25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關受控環(huán)境ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級（2015-12-15）GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000)檢測與監(jiān)測技術條件GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測方法16、GB50073-2001潔凈廠房設計規(guī)范17、GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范18、GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范19、GB51110-2015潔凈廠房施工及質(zhì)量驗收規(guī)范（2016-2-1實施）20、GB50019-2003采暖通風與空氣調(diào)節(jié)設計規(guī)范21、GB50243-2002通風與空調(diào)工程施工質(zhì)量驗收規(guī)范22、GB14925-2010實驗動物環(huán)境及設施23、GB/T14294-2008組合式空調(diào)機組24、GB/T19232-2003風機盤管機組25、GB/T16292-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法三.法規(guī)要求1、GMP第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。2、GMP第四十八條應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。4、GMP-無菌藥品附錄第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。注：A級單向流應測試風速（對單向流品質(zhì)做細致確認時，還應做風速不均勻度，應不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。注：密閉、隔離器。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(1)352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。注：1、每個采樣點的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會認為如果這個采樣點采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來1000L，這個想法是錯誤的，參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）。2、關于級別確認時的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。按照上式，以此計算得出ABCD級的單次最少采樣量應為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個采樣點的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計數(shù)器，結合每次采樣時間不少于1min，則單次采樣時間設為10min、7min、1min、1min即可。由于A、B級單次采樣量較大，C、D級單次采樣量較小，因此A、B級使用100L/min流量的塵埃粒子計數(shù)器，C、D級使用28.3L/min流量的塵埃粒子計數(shù)器即可（單次采樣時間也是1min、1min）。3、采樣點數(shù)和次數(shù)：3.1采樣點數(shù)：3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點數(shù)采用公式計算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m2），NL為最少采樣點數(shù)量（修約為整數(shù)）注：有四舍五入制（GB51110-2015P98）和直接進制，我們一般是采用直接進制。3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法，最少采樣點數(shù)目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個。3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點數(shù)有了較大的改變，如下圖?？傮w上來說，采樣點數(shù)相較之前增加了。根據(jù)左邊的面積，對應右邊的采樣點數(shù)。當面積處于兩個面積之間時，采用大的面積對應的采樣點數(shù)。如果超過1000m2,則按照公式計算，A代表某潔凈室的實際面積。3.1.4總結：采樣點數(shù)如果采用公式計算是可以滿足國內(nèi)GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010參照的是ISO14644-1:1999，現(xiàn)在ISO14644-1升級到2015版了，但是國標還未相應調(diào)整。如果過國際認證，最好采用ISO14644-1:2015的方法。國家審核查驗中心也在回復提問時，也建議企業(yè)按照ISO14644-1:2015的方法進行相應變更工作。3.2采樣次數(shù)3.2.1

GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，當僅僅需要一個采樣點時，則該點最少進行三次采樣。沒有針對最小采樣點等的要求。3.2.2GB/T16292-2010中提到，對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同?？偨Y：上述兩個論點本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個點，總采樣次數(shù)不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講，2m2及以內(nèi)采樣點為1個，當然面積不大于2m2時，我們也可以測試2個點，畢竟1個只是最少采樣點數(shù)目。5、GMP-無菌藥品附錄第十條應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。注:采樣管長度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規(guī)定為1m以內(nèi)。（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時，應當進行調(diào)查。（七）生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。（八）應當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。（九）應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。注：1、日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。除了做級別確認、空氣凈化系統(tǒng)確認時，平時日常監(jiān)控時（不管是靜態(tài)還是動態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。2、應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，溫濕度指標可以不依據(jù)18-26℃、45-65%的要求來制定，而是著重強調(diào)了產(chǎn)品及操作性質(zhì)。3、在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。所以灌裝組件組裝時、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機進箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關鍵操作，風險較大，一般會加裝實時監(jiān)測裝置。6、GMP-無菌藥品附錄第十一條應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。注：成品批記錄內(nèi)應附上動態(tài)環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)在里面，作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。7、GMP-無菌藥品附錄第十二條應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。注：1、藥品GMP指南-無菌藥品（14.3.1）中提到：1.1限度確定可以根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，結合不同潔凈區(qū)的標準制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標準差作為警戒限，加上3倍的標準差作為糾偏限度。1.2其他模型基于負二項分布，泊松，韋伯或基于其他指數(shù)分布模型也是可以的。對于不同的數(shù)據(jù)選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可進行評估，以確定合適的方法來設定限度值。1.3對新廠房而言，可根據(jù)以前的類似設施或工藝制定這些限度，并且要進行一段時間的環(huán)境監(jiān)測，根據(jù)檢測數(shù)據(jù)來評價事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應調(diào)整。1.4糾偏限度不得高于相應潔凈級別下的參照性限度標準（GMP、國標等規(guī)定的環(huán)境控制標準）。-就是不能超過法規(guī)標準啦。2、藥品GMP指南-質(zhì)量控制實驗室與物料管理（18.7）中提到：2.1行動值和規(guī)定應符合本國GMP的規(guī)定。關于警戒限的選擇沒有固定的做法，各企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的具體情況及歷史數(shù)據(jù)自己制定。對已一個新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)不全的情況下，警告值一般設定為行動值的50%。例如純化水的行動值為100cfu/ml，對于新系統(tǒng)警告值因為50cfu/ml。2.2當根據(jù)開始數(shù)據(jù)（至少一年的數(shù)據(jù)）設定警告值時，這里推薦一個已經(jīng)被成功應用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。2.2.1所有歷史數(shù)據(jù)的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；2.2.2計算的結果不是整數(shù)，取整至下一個整數(shù)；2.2.3所有的數(shù)據(jù)應按照數(shù)值從小到大排序；2.2.4警告值必須最低為行動值的10%，最高為行動值的50%。即：如果計算出的警告值低于行動值的10%，則取行動值的10%為警告值；如果計算出的警告值高于行動值的50%，則取行動值的50%為警告值。（當然，如果計算出的警告值高于行動值的50%，說明系統(tǒng)有可能存在風險，需要進行調(diào)查糾正。）3、總結：當為新系統(tǒng)時，可以參照已有類似的系統(tǒng)制定標準，或者制定警戒限為行動線的50%。當為舊系統(tǒng)且有足夠數(shù)據(jù)時，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標準偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產(chǎn)品質(zhì)量標準等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。8、GMP-無菌藥品附錄第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。注：應特點注意A級和A級送風環(huán)境的區(qū)別，A級應同時滿足靜態(tài)和動態(tài)要求，A級送風環(huán)境只需滿足A級區(qū)的靜態(tài)要求即可。9、歐洲藥品管理局（EMEA）對藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的基本要求10、美國食品和藥品管理局（FDA）的基本要求11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求12、國際標準化組織（ISO）的基本要求國際標準化組織（ISO）下屬的技術委員會TC209，在編號ISO14644-1的技術標準中，對潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。注：可見，各國/組織對藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標，均以ISO的分級標準為準。各國的GMP僅對0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級，并且對應ISO相應的等級，而FDA的GMP標準仍采用每立方英尺0.5μm微粒數(shù)作為分級標準，并且參考了ISO的級別。中國GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標上完全一致。但中國GMP對非無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，明確規(guī)定參照無菌藥品的D級標準，而其他相關法規(guī)則無此要求。13、GMP第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。SIA評估（系統(tǒng)影響性評估）CCA評估（部件關鍵性評估）將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。調(diào)試驗收的參與注：直接影響系統(tǒng)因為需要做驗證或確認工作，QA應參加直接影響系統(tǒng)的調(diào)試工作，作為工程的接入點，能夠更好地指導驗證工作，保證驗證工作質(zhì)量。四.空調(diào)機組的調(diào)試驗收（參照GB/T14294-2008組合式空調(diào)機組）1、文件檢查（現(xiàn)行、有效、齊全）2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）4、結構和外觀檢查（符合標準）5、公用工程檢查（現(xiàn)場安裝與設計保持一致）6、空調(diào)機組漏風量測試取一外部風機，與空調(diào)機組對接，將空調(diào)機組其余開口部分封堵嚴密，使用外補風機對空調(diào)機組進行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測量外部風機送風量。漏風率=L送風/L額定×100%7、運行前檢查（可保證啟動）7.1檢查風扇葉片的不平衡度7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。7.3檢查各風閥是否處于開啟狀態(tài)。7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。7.5檢查新風段、表冷端、風機段、加熱段、加濕段和出風段是否符合開機條件。7.6點動風機，檢查風機轉向與風扇罩上的箭頭是否一致。8、部件功能測試（可用）9、運行參數(shù)測試9.1輸入功率測試（≤額定值×110%）9.2機外靜壓測試（≥額定值×90%）9.3風量測試（≥額定值×95%）方法：在空調(diào)機組總送風管或空調(diào)機組內(nèi)部選取合適的截面位置。在測量界面上布置測試點，采用風速儀測量所選截面上各點的速度。至少應重復進行三次測量，取三次測試風速的算術平均值，即截面平均風速。計算：由截面平均風速和面積計算風量：L=3600×A×VL-風量，m3/h；V-截面平均風速，m/s；A-測量風管的截面積，m2。測量截面的位置選擇：應選擇在機組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測量截面在直管段上，該測量截面到上游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L1是該截面到下游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L2的2.6倍，即L1=2.6L2。測試孔的布置方法：9.4噪音測試（≤標準值或設計值）9.5風機轉速測試（能達到而定轉速）9.6電機溫度測試（額定工況運轉2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）10、凝露試驗測試（開啟冷凍水4h，無凝露滴下）11、凝結水排除能力測試（開啟冷凍水4h，排水流暢，無溢出）五.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的確認1、系統(tǒng)影響性評估（SIA評估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認1.1一般會用到以下圖紙：工藝設備平面布局圖、空調(diào)分區(qū)平面布局圖、空調(diào)系統(tǒng)原理圖、空調(diào)系統(tǒng)PID圖。1.2一般來說，有潔凈要求的潔凈廠房及相關的空調(diào)凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數(shù)將作為生產(chǎn)工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫、溫室等，此類系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設計和調(diào)試，并根據(jù)GMP要求驗證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進行設計和調(diào)試。2、部件關鍵性評估（CCA評估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認2.1將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。2.2確定部件時應充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號的部件都應該評估?？照{(diào)系統(tǒng)的主要部件包括：風管、新風閥、送風閥、回風閥、排風閥、靜壓箱、高效過濾器、回風口等。2.3確定功能是應充分考慮有機功能的實現(xiàn)。空調(diào)凈化系統(tǒng)的功能如下：風量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時間?？照{(diào)凈化系統(tǒng)中的關鍵部件/功能有：高效過濾器、風量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時間。3、風險評估針對每一個系統(tǒng)部件或功能參數(shù)，使用失效模式影響分析（FEMA）的風險管理工具進行風險評估，并采取措施降低較高等級的風險。下面舉例：注：2項和3項是針對具體設備部件/功能進行風險評估的，找出關鍵部件/功能以及風險，可放在每個設備的驗證方案內(nèi)，以明確每個驗證對象的具體驗證項目，或者在驗證方案外單獨寫一份風險評估報告也行。4、設計確認4.1文件的準備4.1.1URS4.1.2招標文件中的技術章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）4.1.3投標文件中的技術章節(jié)（與招標文件中的技術章節(jié)響應）4.1.4設計院詳細設計文件4.1.5施工單位二次深化設計文件4.1.6施工單位出具的施工說明文件4.1.7計劃采用的各組件說明資料4.2DQ實施4.2.1在施工之前，設計與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標文件、URS以及GMP要求。DQ應該持續(xù)整個設計階段，從概念設計到開始采購施工，是一個動態(tài)過程。DQ的形式是多樣的不固定的，會議記錄、技術交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設計文件最終確定后總結一份DQ確認報告，一般包括以下內(nèi)容：（1）對URS的審核確認：針對設計院設計內(nèi)容對URS提出的要求逐項核對確認；針對施工單位提供的施工方案對URS進行確認。（2）對GMP要求的符合性確認：施工圖設計的關鍵參數(shù)是否符合GMP要求；施工圖設計是否可以降低人為差錯；施工圖設計是否可以防止藥品交叉污染。5、安裝確認目的：應當證明潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設計標準。5.1文件檢查5.1.1檢查內(nèi)容：5.1.1.1設計資料，包括設計院設計內(nèi)容和施工單位的二次深化設計內(nèi)容。a.暖通設計總說明、暖通施工總說明；b.工藝設備平面布局圖；c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；e.空調(diào)系統(tǒng)原理圖；f.新風、送風風管平面布局圖；g.回風、排風風管平面布局圖；h.送風風口、回風風口平面布局圖。5.1.1.2施工單位的施工方案5.1.1.3施工及驗收記錄a.風管制作清洗記錄、漏風、漏光檢測記錄b.空調(diào)系統(tǒng)吹掃記錄c.高效過濾器安裝記錄5.1.1.4系統(tǒng)各部件合格證明材料。a.壁板、頂板、龍骨的合格證明文件b.潔凈門、窗的合格證明文件c.地面材料的合格證明文件d.水池、地漏合格證明文件e.開關、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的合格證明文件f.潔凈電話、指示燈等通訊原件的合格證明文件g.電磁閥、閉門器等控制元件的合格證明文件h.風管材質(zhì)的合格證明文件i.各種風閥的合格證明文件j.風管消音材料的合格證明文件k.靜壓箱合格證明文件l.高效過濾器的合格證明文件m.其他部件的合格證明文件5.1.2判定標準：對上述文件資料進行逐項確認，所有文件資料應齊全、適用。5.2平面布局檢查5.2.1竣工圖和施工圖應能保持一致，如不一致，應能提供已經(jīng)批準的設計變更文件。5.2.2現(xiàn)場的平面布局和竣工圖應能保持一致。檢查項目包括但不限于：A．潔凈區(qū)房間布局B．潔凈區(qū)房門開向C．潔凈燈具布局D．電源插座布局E．水池、地漏布局F．空調(diào)機組布局G．空調(diào)新風、送風、回風、排風風管布局H．潔凈室送風、回風風口布局5.3部件標準檢查對構成潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的各種部件進行檢查，檢查部件的型號、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、安裝位置是否與URS和施工設計文件一致。5.4主要部件安裝結果檢查5.4.1潔凈室表面及密封性檢查判定標準：內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能早生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。5.4.2高效過濾器安裝檢查判定標準：每塊高效過濾器均有過濾效率證書，所有高效過濾器都被正確安裝，保存了完整的安裝記錄。6、運行確認6.1文件確認6.1.1檢查內(nèi)容檢查潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)OQ所需要的SOP、測試用儀器儀表的操作SOP。6.1.2判定標準這些SOP是否都存在，并確認其處于已批準或草擬狀態(tài)。6.2測試用儀器儀表的校準6.2.1一些主要測試儀器（參考2003版藥品生產(chǎn)驗證指南、GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測方法）A、測量溫度：玻璃溫度計、熱電偶溫度計、電阻溫度計、自動記錄溫度記錄器B、測量相對濕度：普通干濕球溫度計、通風干濕球溫度計（帶小風扇的干濕球溫度計）、毛發(fā)濕度計、自動記錄濕度記錄器注：現(xiàn)在QC測試溫濕度基本都是一體式的溫濕度檢測儀了，直接讀數(shù)和記錄。C、測量風速：葉輪風速儀、轉杯式風速儀、熱電風速儀（熱傳式熱電風速儀、熱球式熱電風速儀）注：一般使用熱球式風速儀，帶數(shù)顯的。有的還能測試平均風速，自動計算出平均風速。D、測量風量：風量罩E、測量風壓：U性壓力計、杯型壓力計、傾斜式微壓計加畢托管（測壓管）、補償式微壓差計注：一般使用微壓差計。壓差的測試在首次確認時，每個房間都需要測量。F、測量噪音：聲級計G、測量照度：照度計H、高效過濾器檢漏用儀器：光度計+氣溶膠發(fā)生器，塵埃粒子計數(shù)器+氣溶膠發(fā)生器。注：光度計+氣溶膠發(fā)生器用得較多。氣溶膠包括DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）：由于毒性大已棄用、PAO（聚α-烯烴）、DEHS/DES/DOS（癸二酸二辛脂）、礦物油、石蠟油、PSL（聚苯乙烯乳膠球）。在這里還要強調(diào)一點，對于單塊高效，比如層流車、傳遞窗、稱量罩等用冷發(fā)煙即可；但是對于潔凈區(qū)室內(nèi)高效過濾器來說，還是需要用熱發(fā)煙來檢測的，否則用冷發(fā)煙極易造成起鼓損壞冷發(fā)煙設備，甚至有可能會崩裂。I、潔凈度測試儀器：塵埃粒子計數(shù)器J、微生物測試儀器：浮游菌采樣器K、氣流流型檢測儀器：示蹤線、氣流流型檢測儀L、空調(diào)系統(tǒng)常用儀表：轉速表（測量風機、電機等設備的旋轉速度）、壓力表（初效過濾器、中效過濾器、FFU、層流罩、各房間之間壓差表）、溫濕度計等等。6.2.2判定標準：測試過程中所使用的所有儀器儀表均具有校準報告，且在校準有效期內(nèi)，校準范圍應包含我方使用范圍（如電子秤）。注：按照國標、說明書、供應商要求等定校準周期，強制檢定的和無條件自己校準的，應送專門的計量檢定機構去完成。6.3互鎖門功能檢查當打開一扇房門，該房間的其他所有房門都不能打開。6.4系統(tǒng)風量平衡測試6.4.1目的：確認系統(tǒng)風量平衡情況。注：一般在調(diào)試驗收里會做這一項目，但調(diào)試驗收屬于GEP的范疇，所以個人覺得有必要在OQ時再確認一下，這是前提條件，只有系統(tǒng)的風量平衡確認了，才能準確測試各房間的風速、風量、換氣次數(shù)、靜壓差，后續(xù)才能進行氣流流型檢測、高效過濾器檢漏等。6.4.2測試方法：參照調(diào)試驗收里的方法，選取截面風管，用風速儀在總送風口、新風口、回風口測定風速，根據(jù)風口截面積計算風量，應符合要求，否則應重新調(diào)整相應的風閥直到合格為止。6.4.3結果記錄：單位：風速—m/s，截面積—m2，風量—m3/h某級別空調(diào)系統(tǒng)（A：設計風量）總送風管新風管總回風管b/a(%)(b+c)/a(%)a/A(%)風速截面積風量（a）風速截面積風量（b）風速截面積風量（c）4確認結論檢查人/日期復核人/日期6.4.4判定標準：1、總送風量與設計風量允許偏差應不大于15%。2、新風量應占總送風量的10～30%；新風量與回風量之和與總送風量的偏差應不大于10%。6.5房間風速或風量/換氣次數(shù)測試6.5.1目的：確認實際的風速或風量/換氣次數(shù)是否與設計要求相符，是否符合GMP規(guī)范。6.5.2測試方法及判定標準-參考GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范、GB50073-2013潔凈廠房設計規(guī)范、GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范、GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測方法、GB51110-2015潔凈廠房施工及質(zhì)量驗收規(guī)范、2010版GMP條款（1）單向流潔凈室：測試方法：GB50073-2013P37：單向流潔凈室測試一般都是測試風速即可，使用風速儀，測點位于高效過濾器出風面150mm-300mm。單向流潔凈室的空氣是置換的，所以沒有換氣次數(shù)一說。垂直氣流處的截面作為采樣截面，截面上測點間距不宜大于0.6m，測點數(shù)不應少于4點，所有讀數(shù)的算術平均值作為平均風速。GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)：風速測點距離過濾器出風面約150mm-300mm，測點數(shù)量取測量面積（以平方米計）10倍的平方根，且不少于4個測點。每只過濾器或每臺FFU的出風面上至少要有一個測點。為了獲得可重復的讀數(shù)，每點的測量時間應足夠長。對多個測點而言，應記錄風速測量的平均時間。GB50591-2010P111：垂直單向流可以距地面0.8m的無阻隔面（孔板、格柵除外）的水平截面，如有阻隔，在阻隔面上0.25m，水平單向流距離送風面0.5m的垂直于地面的截面，測點間距一般取0.3m。測點數(shù)不少于20個，均勻布置。注：主要區(qū)別處在于測量風速的位置，GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)與GB50073-2013是一致的，距離高效過濾器出風面150mm-300mm，這個做法通用一點，ISO14644-3測點數(shù)量更加明確，以面積法來算，是以總測量面積來的。GB50591-2010分垂直和水平單向流，如果是水平，那0.8m的標準是嚴格的。點數(shù)用5點法蠻多的，四角加中心點。判定標準：1、風速指導值為0.36~0.54m/s（0.45m/s±20%）-2010版GMP條款2、平均風速大于設計風速，不得超過設計風速15%-GB50591-2010P79截面平均風速不應超過設計值的±5%，各監(jiān)測點截面風速相對標準偏差不應大于15%。-GB51110-2015P30注：其實風速越大肯定是好的，但是也要考慮對高效過濾器、節(jié)能降耗、物料等的影響，不宜超過設計風速過大，定一個限度較好。GB51110-2015中是針對設計風速的正負范圍，較合理，而且考慮了風速不均勻度。3、風速不均勻度≤0.25。-GB50591-2010P79，適用于對單向流品質(zhì)做細致確認時的測試項目，做了肯定更好了。（2）非單向流潔凈室：測試方法：使用風量罩測試各房間的風量，再根據(jù)公式：換氣次數(shù)=送風量÷房間提及計算出換氣次數(shù)。判定標準：1、實測風量及換氣次數(shù)應大于各自的設計風量或換氣次數(shù)，但不應超過20%。-GB50591-2010P792、室內(nèi)各風口的風量與各風口設計風量之差均不應超過設計風量的±15%。-GB50591-2010P79注：前兩條有矛盾。出自GB50591-2010P79。我們一般選擇方法1。3、非單向流潔凈室送風量應為設計風量的±5%之內(nèi)，各風口的風量相對標準偏差不應大于15%。-GB51110-2015P314、換氣次數(shù)：ISPE建議（藥品GMP指南參考的是ISPE）：D級6-20次/h，C級20-40次/h，B級40-60次/h。GB50073-2013P21：D級（ISO8）：10-15次/h，C級（ISO7）15-25次/h，B級（ISO6）50-60次/h。GB50457-2008P33:D級：10-15次/h，C級15-25次/h。注：綜上所述，如果都要符合的話，可以采用D級10-20次/h，C級20-40次/h，B級40-60次/h。6.6房間靜壓差測試（OQ做一次可以）6.6.1測試時機：風量平衡、風速、風量/換氣次數(shù)測定完成是前提條件。GB50073-2013、GB51110-20156.6.2測試方法：所有房間的門關閉，如有排風，應在最大排風量條件下進行，使用微壓差計，宜從平面上最里面的房間依次向外測定相鄰相通房間的壓差，直至測出潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、室外環(huán)境（或向室外開口的房間）之間的壓差。開口處還應測定流速和流向。注：1、比較容易忽視的就是只測試了房間的壓差，沒有測試與室外開口處的壓差、流速和流向，可安裝壓差計，或者測定流向。GB50591-20106.6.3判定標準：參照GMP法規(guī)標準即可，結合設計壓差，因為設計時候是考慮了壓差梯度、絕對壓差。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應≥10Pa，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應保持適當?shù)膲翰钐荻?，一般?Pa。（GMP2010）相鄰的不同級別的房間要保持10-15Pa的壓差（指導值）。（EUGMP）注：以上法規(guī)要求數(shù)值均指相對壓差。6.7氣流流型的確認（專門針對單向流，GMP明確要求需要確認氣流組織形式，確認一次即可）6.7.1測試時機：確認風速、風量、靜壓差符合設計要求后，即可進行。GB6.7.2氣流流型的分類及圖示分類：單向流、非單向流、混合流。單向流非單向流混合流6.7.3測試方法、判定標準-GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測方法（1）示蹤線法、示蹤劑法原理：就是利用絲線和微粒等示蹤物質(zhì)的運動，憑肉眼觀察設施中的氣流，并使用攝像機、膠片、磁盤或磁帶記錄現(xiàn)場。絲線和示蹤微粒物不應成為污染源，并能準確跟隨氣流方向。儀器：示蹤粒子發(fā)生器、高強度光源等。方法：示蹤線法：直接觀察絲線、尼龍單絲、布條或薄磁帶等纖細物。將上述物品系在置于氣流中的支撐桿頂端或系在金屬絲網(wǎng)格的交匯處，直接觀察氣流方向和波動。有效的照明有助于觀察與記錄。通過測量兩點（例如2m-0.5m）之間的氣流偏移來計算偏移角。距離地面1m。判定標準：地板以上1m處絲線偏離的角度小于14°-參照NEBB潔凈室認證測試程序性標準示蹤劑法：對高強度光源照亮的示蹤粒子的特性進行觀察或成像，這項檢測給出設施內(nèi)氣流的方向和均勻性信息。產(chǎn)生示蹤粒子的物質(zhì)可選去離子水、噴射的或化學法生成的乙醇和乙二醇等。使用液滴生成法時應考慮液滴的粒徑。液滴要大到圖像處理技術可探測到，但又不大到會因為重力等效應而偏離被觀測的氣流。（2）采用圖像處理技術的氣流顯形檢查原理：定量演示設施內(nèi)的風速分布，使用了計算機示蹤粒子圖像處理技術。方法：對生成的錄像或照片上的粒子圖像數(shù)據(jù)進行處理，給出檢測區(qū)的二維風速矢量的數(shù)量特征。這項技術需要配有適當接口和軟件的計算機。（3）借助速度分布測量的氣流顯形檢查原理和方法：在被測觀測設施內(nèi)的幾個規(guī)定點上放置熱風速儀或超聲波風速儀等風速測量設備，以測定氣流速度分布情況。對測量數(shù)據(jù)進行處理，可得到氣流分布的信息。注：個人只使用過示蹤線法和示蹤劑法。目前接觸到的公司也都是這兩種方法。示蹤線法以前用得較廣泛，示蹤劑法目前用得非常廣泛，比如專門的氣流流型檢測儀就是示蹤劑法的典型。6.7.4氣流流型的幾種改進方式6.8高效過濾器的檢漏（確認一次即可）-GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測方法6.8.1前提條件：風量平衡、風速、風量/換氣次數(shù)、靜壓差完成后進行。6.8.2測試方法：一般選用光度計法，在過濾器上游釋放PAO氣溶膠氣霧，氣溶膠濃度一般保持在20~80mg/m3（μg/L）,在下游距離被檢過濾器表面2cm-3cm處，通過光度計的等動力學采樣頭以逐行掃描檢的方式記錄每個過濾器以及安裝邊框處透出的PAO氣溶膠煙霧濃度。注：還有一種粒子計數(shù)器法，主要代表為德國KM品牌，其實原理和光度計法一樣，都是上游發(fā)煙，下游通過稀釋器等比例稀釋后用粒子計數(shù)器測試泄漏濃度（見下面我和廠家要的宣傳冊，留個廠家的表頭吧，就當是免費廣告啦），其可以減少對高效過濾器的污染，特別是對隧道烘箱等精貴高效是很好的保護。這種方法不是指老式的單純的塵埃粒子計數(shù)器直接測試。注：1、氣溶膠發(fā)生器測量范圍應具有0.001-100μg/L。2、必須是等動力學采樣頭，否則會影響氣流。進入采樣頭的風速與被采空氣的風速偏差不應超過20%。3、注意發(fā)煙濃度，低于20μg/L會降低檢漏靈敏度，高于80μg/L長時間檢測會造成過濾器污染堵塞。6.8.3采樣頭尺寸的確定注：PAO檢漏儀掃描采樣口均應采用正方形或者矩形。其實就是利用了流量=風速×截面積的原理，看最后一個公式，風速即采樣器入口的實際風速，流量采用儀器的采樣量，然后截面積就是采樣頭的長和寬的乘積。采樣頭入口的實際風速應在過濾器風速的±20%偏差范圍內(nèi)，才能滿足等動力學采樣頭的要求。6.8.4確定掃描速度注：由上式可見，公式的分母是垂直于掃描方向的采樣口寬度。6.8.5判定標準：每點的檢測穿透率（%）=每點檢測PAO濃度/上游PAO濃度×100%。高效過濾器的穿透率與過濾器效率的關系：記錄每只過濾器及邊框的最大穿透率，如無特殊規(guī)定，最大穿透率應≤0.01%，供需雙方可以根據(jù)項目的需求寫上其他標準。6.8.6高效過濾器泄漏的補救措施(1)、邊框泄漏一般是安裝問題導致，應重新安裝，一般都使用液槽密封，密封效果好,機械密封逐漸被淘汰。(2)、高效過濾器檢漏試驗中發(fā)現(xiàn)泄漏處可以使用專用的膠水進行修補，但單個泄露處面積不能大于總面積的1%，全部泄露處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換過濾器。對每只過濾器，修補總面積不應大于過濾器濾芯面積的1%，對于單點修補，修補面積不宜大于2cm×2cm。GBT13554-2008高效空氣過濾器標準6.9溫濕度、噪音、照度-GB50591-2010、GB51110-2015、制藥工藝驗證實施手冊6.9.1溫濕度（1）測試前準備：待氣流均勻性測試完成后進行。（2）儀器精度要求：溫度最小刻度宜不高于0.4℃，濕度最小刻度不宜高于2%。（3）測試點和位置要求：A、無恒溫恒濕要求（一般溫濕度要求）房間中間一點，應在溫濕度讀數(shù)穩(wěn)定后記錄。距離地面0.8m。GB50591-2010/每個溫度控制區(qū)域或每個房間應至少設1個測點，測試點高度宜為工作面高度。GB51110-2015B、有恒溫恒濕要求（功能溫濕度測試）位置一般距離外墻表面0.5m，距離地面0.8m的同一高度，也可以根據(jù)面積大小分別布置不同高度。測試點數(shù)目如下圖：至少5個。GB50591-2010/將潔凈工作區(qū)劃分為等面積柵格，每個分格面積不超過100m2或協(xié)商，每個測點為1個以上，每個房間至少2個。GB51110-2015注：判定標準：符合設計要求即可，當藥品生產(chǎn)無特殊要求時，一般還是按照98版GMP的要求來實行，溫度18-26℃，濕度45-65%。當工藝和產(chǎn)品有特殊要求時，房間溫度對于敞口和密閉操作來說都市關鍵參數(shù)，有時候范圍越寬，暴露時間就只能越短。房間的相對濕度會對暴露的產(chǎn)品或物料產(chǎn)生影響并使其受潮，而對含水分產(chǎn)品幾乎沒有影響。如泡騰片的濕度要求非常嚴格，一般控制在30%以下，或者其他品種的特殊要求以及考慮人員舒適程度，應根據(jù)實際情況調(diào)整。6.9.2噪音（1）背景：潔凈室的噪音一般不算高，但數(shù)據(jù)差額較大，相差近10dB，國內(nèi)關于噪聲對健康影響的研究表明，低于80dB的一般工業(yè)噪聲，對健康的影響不太大。因此，潔凈室噪聲標準的制訂主要考慮噪聲的煩惱效應、語言通訊干擾和對工作效率的影響。（2）儀器精度要求：聲級計的最小刻度不宜低于0.2dB。（3）測試點和位置要求：測點距離地面高1.1m。面積15m2以下的潔凈室，可只測試中心1點，15m2以上的潔凈室除中心1點外，應在測試對角4點，距離側墻各1m，測點朝向各角。GB50591-2010距離地面1.2m~1.5m，每100m2潔凈室面積一個點計算，且每個房間至少測1個點。GB51110-2015（4）判定標準：潔凈室內(nèi)的噪聲級（靜態(tài)），非單向流潔凈室不應大于60dB，單向流、混合流潔凈室不應大于65dB（GB）。動態(tài)運行時，建議的噪音不超過75dB（制藥工藝驗證實施手冊）。6.9.3照度（1）儀器精度要求：照度計的最小刻度不應大于2lx。（2）測試點和位置要求：測點距離地面高0.8m，按1m-2m間距布點，30m2以內(nèi)的房間測點距離墻面0.5m，超過30m2的房間，測點距離墻面1m。GB50591-2010測試點應選擇在工作面高度進行，宜為0.85m，通道測試高度宜為0.2m，測試點數(shù)量可按每50m2潔凈室面積一個點計算，且每個房間不得少于1個點。GB51110-2015（3）判定標準：主要功能間≥300lx，輔助功能間≥150lx。6.10潔凈度的確認-靜態(tài)做一次（GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)）6.10.1背景及標準：根據(jù)GMP2010版和EUGMP的規(guī)定，潔凈度分級按照懸浮粒子來分為4個潔凈級別。標準如下圖：6.10.2技術要求：（1）單次最小采樣量、最少采樣點、總采樣次數(shù)、采樣時間按照前面列出的法規(guī)要求嚴格執(zhí)行。實際測試時，應根據(jù)所使用的粒子計數(shù)器的流量選擇最佳采樣時間。（2）采樣高度：一般距離地面為0.8m高度均勻布置，采樣點多于5個，可以選擇離地面0.8m-1.5m高度分層布置，但每層不少于5點。（3）所有情況下都需計算采樣點平均值的均值。當采樣點為2-9個時，還應計算UCL值。可參考ISO14644-1或者GBT16292-2010。其余采樣點數(shù)，只需計算各采樣點的平均值的均值即可。公式：平均值的均值計算方法：采樣點平均值的標準差計算方法：t分布系數(shù)表：注：ISO14644-1:2015已經(jīng)頒布，其中一大變化就是將UCL的計算直接取消，只需要計算平均值的均值這一項指標即可。目前國標GB25915還沒根據(jù)最新的IS14644O進行修改。6.10.3判定標準：（1）若每個采樣點測得的粒子濃度平均值，以及適用時按照UCL公式計算的UCL值，均未超過濃度限值（各級別靜態(tài)要求），則認為該潔凈室或潔凈區(qū)達到規(guī)定的空氣潔凈度等級。若監(jiān)測結果未能滿足規(guī)定的空氣潔凈度等級，可新增均勻分布的采樣點進行檢測。重新計算結果時，除了包含新采樣的數(shù)據(jù)外，還應包括原有采樣點的所有數(shù)據(jù)。對包括新采樣點在內(nèi)的數(shù)據(jù)進行的重新計算，其結果是不可更改的。（2）異常值的處理：UCL的計算結果，可能未達到規(guī)定的ISO等級。如果未達級是測量差錯（由于操作差錯或設備不正常）所致或是粒子濃度異常低（由于個別測點空氣異常潔凈）而引起的單個非隨機異常值所致，則該值可以不計，條件是：重新計算時包括所有剩余采樣點的數(shù)據(jù)；計算中至少還有3個測量值；計算中不計的測量值不得超過1個；記錄造成測量差錯或低離子濃度的可疑原因，并得到供需雙方的認可。6.11自凈時間的測試6.11.1原理本項檢測是測定設施清除空氣懸浮粒子的能力。產(chǎn)生粒子的事件發(fā)生后，潔凈度的恢復性能是設施最重要的能力之一。自凈檢測僅針對非單向流系統(tǒng)重要并推薦采用，因為自凈性能與受控區(qū)內(nèi)循環(huán)風比例、送風與出風的幾何位置、熱條件和空氣分布特性因素有關。而單向流系統(tǒng)中，污染被受控氣流置換，自凈時間只受位置和距離的影響。6.11.2測試狀態(tài)空態(tài)或靜態(tài)6.11.2測試方法匯總方法一：參考GB50591-2010大氣塵為基準：空調(diào)停止運行，打開門窗，使室內(nèi)濃度與非潔凈區(qū)大氣塵濃度相近，室內(nèi)塵為70%大氣塵以上。然后先測出潔凈室內(nèi)濃度，立即開啟空調(diào)機組運行，定時讀數(shù)直到濃度穩(wěn)定達到最低限度為止，這一段時間為自凈時間。方法二：參考ISO14644-3、GB50591-2010人工發(fā)塵為基準（100:1自凈時間-首選方法）（1）定義：粒子濃度降低至0.01倍初始濃度所需時間。（2）方法：將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點發(fā)煙，直到粒子濃度達到100×目標濃度閾值，記錄當時的時間。達到規(guī)定濃度停止發(fā)煙，開啟空調(diào)系統(tǒng)，計數(shù)器的采樣探頭不應位于送風口下，每隔1min進行一次測量，記錄粒子濃度降至目標潔凈程度的時間。（3）自凈時間的計算：粒子濃度降至目標潔凈程度的時間-離子濃度達到100×目標濃度閾值的時間。注：人工發(fā)煙，如果能將初始粒子濃度提高到目標潔凈程度的100倍或更高時，直接測量100:1自凈時間。如果濃度超出計數(shù)器的最大可測濃度，可使用稀釋裝置來降低濃度以避免重疊誤差，或以恢復率取代100:1自凈時間檢測。使用恢復率：可以取5-10個點數(shù)據(jù)來計算恢復率n。注：1.稀釋裝置：按已知容積比（10-100）將氣溶膠與潔凈空氣混合以降低其濃度的裝置。2．恢復率計算：發(fā)一定濃度的煙，然后比如1min測試一次粒子濃度，t1就是1min，C1就是第2分鐘的粒子濃度，C0就是第1分鐘的粒子濃度，以此類推，至少算出5組n，計算平均值。然后根據(jù)n和100:1自凈時間的關系式換算成100:1自凈時間，即為最終的自凈時間。3.ISO8、9不建議100:1自凈時間法，所以D級只能選取其他方法測試自凈時間了，如計算恢復率、加稀釋裝置。方法三：2010版GMP：生產(chǎn)結束后由動態(tài)轉入靜態(tài)標準的時間。指導值是15-20min。注：從生產(chǎn)結束人員撤出即開始檢測，直至達到靜態(tài)標準。方法四：美國NEBB潔凈室第三方檢測認證：關閉空調(diào)系統(tǒng)，二十分鐘后用粒子計數(shù)器測試，再打開空調(diào)，粒子計數(shù)器連續(xù)采樣，直到潔凈度達到標準。7、性能確認7.1前提條件：潔凈區(qū)完成消毒并進行一次日常清潔消毒處理后進行，分為三個階段。7.2文件確認、測試用儀器儀表的校驗檢查（OQ中一般已經(jīng)確認過）7.2.1OQ認報告已完成，沒有未關閉的偏差或存在的偏差不影響性能確認的進行。7.2.2檢查空調(diào)系統(tǒng)性能確認所需要的SOP是否都存在，并確認其處于已批準狀態(tài)7.2.3測試用儀器儀表的操作SOP是否都存在，并確認其處于已批準狀態(tài)。7.2.4測試過程中所使用的所有儀器儀表均具有校驗報告，且在有效期內(nèi)。7.3階段一：靜態(tài)測試7.3.1前提條件：靜態(tài)指所有生產(chǎn)設備均以安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無生產(chǎn)操作人員在場的狀態(tài)。靜態(tài)測試同一房間內(nèi)測試人員不得超過2人。空調(diào)系統(tǒng)及其連鎖設備運行，其他潔凈區(qū)生產(chǎn)及輔助設備均不得開啟。每個房間的人員數(shù)量要控制，將實際的人員數(shù)量記錄在測試報告中。靜態(tài)中潔凈區(qū)可不依據(jù)清場消毒SOP進行日常維護。7.3.2測試項目：溫濕度、壓差、懸浮粒子、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）7.3.3測試周期：一般做三個周期，每個周期3天，或根據(jù)工藝生產(chǎn)周期、消毒劑更換周期、同行業(yè)經(jīng)驗、供需雙方協(xié)商周期等來定每個周期的時間。7.3.4測試方法：（1）溫濕度、壓差、懸浮粒子同OQ。（2）浮游菌-參照GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法A．測試所需儀器、輔助設備和培養(yǎng)基：浮游菌采樣器、培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm規(guī)格）、培養(yǎng)基（大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基TSA、沙氏培養(yǎng)基SDA或其他用戶經(jīng)驗證了的培養(yǎng)基）、恒溫培養(yǎng)箱、高壓蒸汽滅菌器。B、采樣量、最少采樣點、采樣次數(shù)、采樣位置采樣量：單次采樣量如上表，一般A級、B級單次1000L，C級單次500L，D級單次100L。采樣次數(shù)：每個點一般采樣一次。最少采樣點：同懸浮粒子，詳見OQ。采樣位置：距離地面0.8m-1.5m左右（略高于工作臺面），送風口測點位置離開送風面30cm左右，可在關鍵設備或關鍵工作活動處增加測點。C、測試方法：測試前儀器、培養(yǎng)皿表面必須嚴格消毒才能傳入，AB級一般事先將采樣器置于被測房間內(nèi)。人員穿戴相應級別潔凈服進入。采樣儀器消毒后先不放入培養(yǎng)皿，開啟儀器，使儀器內(nèi)的消毒劑蒸發(fā)，時間不少于5min，檢查流量并設定采樣時間。關閉浮游菌采樣器，放入培養(yǎng)皿，蓋上蓋子。置于相應采樣點后，開啟采樣器進行采樣。D、培養(yǎng)及菌落計數(shù)：全部采樣結束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿，在30℃-35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于2d；采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在20℃-25℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于5d。每批培養(yǎng)基應有對照試驗，檢驗培養(yǎng)基本身有無污染，可每批選定3只培養(yǎng)皿作為對照。用肉眼對培養(yǎng)皿上所有的菌落直接計數(shù)、標記或在菌落計數(shù)器上點計，然后用5-10倍放大鏡檢查，有否遺漏。若平板上