免疫抑制劑匯總2

免疫抑制劑的臨床應(yīng)用（2）靜靜不愛靜992022-04-0601免疫抑制劑總述02環(huán)孢素03他克莫司04嗎替麥考酚酸酯05甲氨蝶呤06巴利昔單抗和ATGCONTENTS目錄免疫抑制劑總述免疫抑制劑是一類通過抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)。其具有免疫抑制作用，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，目前廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、膜腎球腎炎、炎性腸病和自身免疫性溶血貧血等。常用的免疫抑制劑主要有五類：（1）糖皮質(zhì)激素類，如可的松和強(qiáng)的松；（2）微生物代謝產(chǎn)物，如環(huán)孢菌素和藤霉素等；（3）抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等；（4）多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體，如抗淋巴細(xì)胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化劑類，如環(huán)磷酰胺等。常用免疫抑制劑的免疫學(xué)效應(yīng)抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制淋巴細(xì)胞的生物活性作用抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA的合成影響淋巴細(xì)胞的成熟細(xì)胞毒性作用環(huán)孢素概述環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。適應(yīng)癥1.腎移植術(shù)后。本品可有效抑制腎移植術(shù)后的排異反應(yīng)和移植腎的抗宿主反應(yīng),提高腎移植的成功率。2.腎小球腎炎。對(duì)各類腎小球腎炎均有一定療效,但對(duì)微小病變型腎病及局灶節(jié)段性腎小球硬化療效較好。3.糖尿病腎病。本品可抑制免疫系統(tǒng),使胰腺B細(xì)胞破壞減少,有利于提高胰島素療效。對(duì)I型糖尿病療效尚好。作用機(jī)制屬于鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，可以選擇性抑制免疫應(yīng)答，通過破壞使T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子的表達(dá)，阻斷參與排斥反應(yīng)的體液和細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制，防止排斥反應(yīng)的發(fā)生。用法用量1.口服。常用劑量為每天每千克體重2~5mg。2.腎移植術(shù)后患者。按劑量可分為大、中、小3種量,每天每千克體重12~17mg口服或每天每千克體重5-6mg靜滴;中劑量,每天每千克體重7~11mg口服或每天每千克體重3-4mg靜滴;小劑量,每天每千克體重2~6mg口服或每天每千克體重1-2mg靜滴。3.在腎病綜合征中應(yīng)用時(shí)①本品與小劑量的強(qiáng)的松聯(lián)合用藥時(shí)，可提高其緩解率。②對(duì)3個(gè)月內(nèi)不能緩解者,以每天每千克體重3~4mg長(zhǎng)期應(yīng)用，可誘導(dǎo)完全緩解。應(yīng)用本品加小劑量強(qiáng)的松不能緩解者,加用雷公藤可望緩解。4治療完全緩解者,本品漸減量，每次減每天每千克體重0.5mg,但最小劑量為每天每千克體重2mg。4.在腎移植中的聯(lián)合用藥。常見有3種:二聯(lián)用藥(本品加強(qiáng)的松);三聯(lián)用藥(本品加強(qiáng)的松和硫唑嘌呤);四聯(lián)用藥(本品加強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、AHTG)。并且在治療腎移植時(shí),應(yīng)分誘導(dǎo)、維持治療、慢性腎功能不全的治療和抗排斥治療4個(gè)階段。(1)誘導(dǎo)期聯(lián)合用藥:二聯(lián)用藥,本品必須大劑量,副作用大;三聯(lián)用藥,本品減至極小劑量,可減輕毒副作用;四聯(lián)用藥分為序貫用藥和同時(shí)用藥2種。(2)維持治療中的聯(lián)合用藥:二聯(lián)用藥,本品常用量為每天每千克體重1.5~6.0mg,依血藥濃度而定;三聯(lián)用藥依據(jù)各種藥物的副作用決定;維持治療中,本品大都局限于免疫高危險(xiǎn)性的術(shù)后3~6個(gè)月中,然后轉(zhuǎn)換成糖皮質(zhì)激素/硫唑嘌呤。(3)慢性腎功能不全的聯(lián)合用藥:慢性腎中毒所致者,可試用三聯(lián)療法,如不成功可改為糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤。但應(yīng)注意誘導(dǎo)排異的危險(xiǎn)。慢性排異所致者,可用改量三聯(lián)用藥(本品劑量增大,使血藥濃度升至500mg/ml,同時(shí)暫時(shí)增大強(qiáng)的松及硫唑嘌呤劑量)。不良反應(yīng)1.腎毒性:發(fā)生率約10%~50%,主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎,有2%~6%的病人因此而終止治療。2.肝毒性:有5%~20%發(fā)生肝功能異常。3.其他:有高血壓、胃腸道反應(yīng)、多毛、齒齦增生及對(duì)血糖、血脂、尿酸代謝的影響。注意事項(xiàng)1.合用能降低本品血藥濃度的藥物：苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑。2.鈣拮抗劑、H2受體阻滯劑、甾體避孕藥、甲基睪丸素、大環(huán)內(nèi)脂類、林可霉素、強(qiáng)力霉素、兩性霉素、喹諾酮類、克霉唑、酮康唑等藥物均可抑制本品在肝內(nèi)代謝,使血藥濃度升高,增加其毒性作用。此外,甲氧氯普胺、秋水仙堿及對(duì)氨基水楊酸等均可提高本品血藥濃度。3.增加腎毒性的藥物有:甾體類抗炎藥、利尿藥、甘露醇、磺胺類藥物、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素、兩必霉素及馬法蘭等。4.合用可減輕藥物毒副作用的藥物有:可樂定、硝苯地平。5.洛司他丁與本品合用可產(chǎn)生肌痛、肌炎反應(yīng)。6.互為藥酶抑制劑的藥物有糖皮質(zhì)激素,但合用時(shí)易致癲癇樣發(fā)作。7.本品與免疫調(diào)節(jié)劑合用:①與環(huán)磷酰胺合用,可引起白細(xì)胞減少和增強(qiáng)肝毒性;2與馬法蘭合用,可增加腎小管損傷及肝毒性;③與硫唑嘌呤合用,可增加繼發(fā)性感染和淋巴瘤的發(fā)生率。8.常規(guī)應(yīng)用時(shí)，成人劑量應(yīng)小于每天每千克體重5mg,小兒劑量應(yīng)小于每天每千克體重6mg,以減少腎毒性的發(fā)生。9.當(dāng)血清肌酐持續(xù)升高超過原水平30%時(shí)，應(yīng)減少劑量每天每千克體重0.5~1mg。10.當(dāng)基礎(chǔ)Scr異常時(shí)，本品開始劑量應(yīng)小于每天每千克體重2.5mg。11.當(dāng)用藥3個(gè)月無效時(shí),應(yīng)停藥。12在治療過程中,應(yīng)定期復(fù)查血鉀、肌酐水平，以防止腎毒性。13.在治療過程中,應(yīng)定期復(fù)查血藥濃度。14.肝功能狀態(tài)和膽汁分泌直接影響血藥濃度15.本品藥代動(dòng)力學(xué)與年齡有關(guān),小兒清除率高于成人，用量要相應(yīng)增加。16.孕婦、哺乳期婦女、腎功能損傷、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾患及胃腸道疾病者慎用或禁用。1歲以下的兒童慎用。他克莫司概述環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。適應(yīng)癥同環(huán)孢素作用機(jī)制本品作用機(jī)制和環(huán)孢素相似，但與環(huán)孢素相比，本品有如下特點(diǎn)：①該藥的免疫抑制作用無論在體外還是在體內(nèi)試驗(yàn)都是環(huán)孢素的數(shù)十倍到數(shù)百倍。對(duì)已發(fā)生排異反應(yīng)的抑制作用也比環(huán)孢素好。②以往以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反應(yīng)問題依然如舊，本品可望能減少肝腎移植受體的慢性排斥反應(yīng)。③用本品的患者，細(xì)菌和病毒感染率也較環(huán)孢素治療者低。用法用量聯(lián)合用藥時(shí)，一般用藥量0.05～0.15mg/kg/d，分兩次服。本品與含有中等脂肪飲食一起服用會(huì)顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)服用。對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度（肝功能、腎功能受損者情況除外）。兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg。對(duì)老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。不良反應(yīng)1、對(duì)肝毒性遠(yuǎn)小于環(huán)孢素A（CsA）；腎臟功能損害發(fā)生率35%～42%；2、震顫的發(fā)生率高于CsA，在與激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，導(dǎo)致腎移植術(shù)后糖代謝紊亂的發(fā)生率要明顯高于CsA；3、感染發(fā)生率以及對(duì)血壓、血脂的影響弱于CsA，腹瀉22%～44%，便秘31%～35%，嘔吐13%～29%，高血壓病37%～50%，感染72%～76%，巨細(xì)胞感染14%～20%。注意事項(xiàng)1、嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥,禁忌自行調(diào)整用藥劑量。2、遵醫(yī)囑監(jiān)測(cè)血藥濃度。3、藥品儲(chǔ)存在15～30度室溫中,忌冷凍。4、定時(shí)服藥,養(yǎng)成良好的定時(shí)服藥習(xí)慣。5、當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時(shí)應(yīng)特別注意。6、妊娠時(shí)禁用本品，婦女患者在使用本品時(shí)不應(yīng)哺乳。7、如出現(xiàn)嚴(yán)重震顫和運(yùn)動(dòng)性（表達(dá)性）失語癥，須在腎移植?？漆t(yī)生指導(dǎo)下重新考慮用藥劑量。8、服用本品并出現(xiàn)視覺及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的患者，不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會(huì)因喝酒而加重。嗎替麥考酚酸酯概述是一種新型免疫抑制劑，口服后可迅速水解為有抑制免疫活性的霉酚酸，通過選擇性的抑制淋巴細(xì)胞增生，發(fā)揮免疫抑制作用?，F(xiàn)多用于與環(huán)孢霉素/他克莫司、激素聯(lián)合用藥。適應(yīng)癥1.腎移植術(shù)后。它是防止腎移植術(shù)后慢性排異反應(yīng)的重要預(yù)防和治療性藥物。2.原發(fā)性腎小球疾病。其應(yīng)用指征為難治性蛋白尿,更常見的是腎病綜合征復(fù)發(fā),以及當(dāng)糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素減量或停用而出現(xiàn)腎功能減退時(shí)3.繼發(fā)性腎病。它是治療紅斑狼瘡、ANCA腎炎的一種有前途的藥物。它在環(huán)磷酰胺拮抗復(fù)發(fā)的彌漫增殖性狼瘡性腎炎中顯示出良好的療效及優(yōu)越性。作用機(jī)制高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖。選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對(duì)血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡。用法用量成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d維持治療時(shí)間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制維持腎功能損害時(shí)，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。注意事項(xiàng)MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時(shí)會(huì)相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時(shí)可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。甲氨蝶呤概述作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。適應(yīng)癥

急性白血病、絨毛膜癌。頭頸部癌、膀胱癌、乳腺癌。惡性淋巴瘤、肺癌、胃腸道癌、肝癌等。

用法用量急性白血病

用于維持治療，20mg/m2，每周1次，口服或靜脈給藥，并根據(jù)每周所測(cè)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。鞘內(nèi)注射：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，每次10～15mg，每周2-3次，直至緩解。預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，劑量同上，每周2次，共用5～6次。絨毛膜上皮癌

劑量應(yīng)較大。口服或肌注：一般10～30mg，每日1次，連續(xù)5日，以后視病人反應(yīng)可重復(fù)療程。靜滴：0.4mg/(mg·d)，5～7天為一療程，間隔3～4周；或一日1～1.5mg/kg加CF解救(CF0.1mg/kg，肌內(nèi)注射，每日1次，于MTX后24小時(shí)開始用藥)，5～7天為一療程，間隔3～4周。

實(shí)體瘤

每次20～40mg，肌注或靜注：每周1～2次，6周為一療程。連續(xù)動(dòng)脈滴注：24小時(shí)25～50mg，CF6～9mg，每4～6小時(shí)肌注1次。也可用0.1mg/kg動(dòng)脈注射或滴注，不用CF。與環(huán)磷酰胺及氟尿嘧啶共同治療乳腺癌時(shí)，劑量為20～30mg/m2，靜脈給藥于第1、第8日，3周重復(fù)。骨肉瘤采用大劑量MaX加CF解救療法(HDMTX-CFR)。

抗宮外孕及抗早孕

抗宮外孕：?jiǎn)未渭∽?0mg/m2；抗早孕：?jiǎn)未渭∽?0mg/m2，隨后口服前列腺素(米索前列醇)600μg并留觀2～3小時(shí)。不良反應(yīng)1、消化道反應(yīng)：口腔炎、口腔潰瘍、胃炎、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)便血，甚至腸穿孔而死亡。2、骨髓抑制：主要為白細(xì)胞下降及血小板減少，皮膚或內(nèi)臟出血、貧血，嚴(yán)重時(shí)全血下降。血象下降在停藥后仍可繼續(xù)，故應(yīng)觀察到停藥后10天以后。3、肝、腎功能損傷：

長(zhǎng)期或大劑量用藥可致藥物性肝炎、脂肪肝和肝硬化，大劑量用藥可引起腎功能損傷。4、間質(zhì)性肺炎

：發(fā)生率為5％-8％，有自限性，激素有效，與VP-16合用時(shí)發(fā)生率增加。5、月經(jīng)遲緩、生殖機(jī)能減退。6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：

頭痛、恍惚、