胰島素及降血糖藥課件

Diabetes高血糖Diabetes高血糖2023/8/62NormalRegulationofBloodGlucose

122023/8/22NormalRegulationofChapter37InsulinandOralHypoglycemicDrugsChapter37InsulinandOralHyp2023/8/64Typesofdiabetes

1.Type1diabetes

?-celldestruction,usuallyleadingtoabsoluteinsulindeficiency2.Type2diabetes

mayrangefrompredominantlyinsulinresistancewithrelativeinsulindeficiencytoapredominantlysecretary3.Otherspecifictypes2023/8/24Typesofdiabetes1.T2023/8/652023/8/252023/8/66Type1diabeticmellitus(TIDM)免疫介導(dǎo)的T1DM特發(fā)性T1DM特殊的人種，如美國黑人和南亞印度人遺傳病毒感染科薩奇B1病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒和腦炎心肌炎病毒2023/8/26Type1diabeticmelli2023/8/67Type1diabeticmellitus2023/8/27Type1diabeticmelliType2diabetes(T2DM)1.遺傳傾向ApoE4基因突變?nèi)丝诶淆g化營養(yǎng)過剩

缺乏體育活動(dòng)應(yīng)激化學(xué)毒物2.環(huán)境因素Type2diabetes1.遺傳傾向ApoE4基因突變Type2diabetesType2diabetesT1DM1.保護(hù)胰島2.補(bǔ)充胰島素T2DM早期：增加胰島素的敏

感性晚期：同時(shí)補(bǔ)充胰島素T1DM1.保護(hù)胰島T2DM早期：增加胰島素的敏2023/8/61.InsulinClassification2.OralhypoglycemicDrugs(1)磺酰脲類（2）

雙胍類3.α-葡萄糖苷酶抑制劑

（1）噻唑烷二酮類(3)胰高血糖素樣肽GLP-11.促胰島素分泌藥(2)非磺酰脲類促胰島素分泌劑2.胰島素增敏劑4.胰淀粉樣多肽類似物5.醛糖還原酶抑制劑2023/8/21.InsulinClassificati2023/8/6121.InsulinmRNA前胰島素原（110）（preproinsulin）胰島素原（86)（proinsulin）Insulin(51)C-peptidetranslateGolgi?粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2023/8/2121.InsulinmRNA前胰2023/8/613Insulin---ActionandMechanism2023/8/213Insulin---ActionandInsulin---Clinicuse1型糖尿病2型糖尿病經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥未能控制者發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病胰島素強(qiáng)化血糖治療。用于早期血糖較高的2型糖尿病患者。可迅速緩解高血糖毒性，減輕胰島素抵抗和逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病細(xì)胞內(nèi)缺鉀者

4.Insulin---Clinicuse1型糖尿病4.2023/8/615Insulin1)速效胰島素（正規(guī)胰島素）

可靜脈給藥注射后0.5-1h起效，作用時(shí)間6-8h，每天3次，餐前15-30min注射。適用重癥糖尿病初始治療和酮癥酸中毒2)中效胰島素（低精蛋白鋅胰島素NPH，珠蛋白鋅胰島素GZI）可靜脈給藥

注射后1-1.5h起效,作用時(shí)間18-24h,餐前30-60min注射1.注射劑（Injectablepreparation）

2023/8/215Insulin1)速效胰島素（正規(guī)胰島2023/8/616Insulin3)長效胰島素（精蛋白鋅胰島素，PZI）不可靜脈給藥

注射后4-8h起效，作用時(shí)間24-36h,餐前30-60min注射4)單組分胰島素（McI）

純度高，不易發(fā)生過敏反應(yīng)1.注射劑（Injectablepreparation）

2023/8/216Insulin3)長效胰島素（精蛋白鋅Insulin---Clinicuse3.胰島素泵（Pumptherapy）

2.吸入劑（Inhalation）

Insulin---Clinicuse3.胰島素泵2.吸入2023/8/618Insulin-----Adverseeffect低血糖癥（Hypoglycemia）過敏反應(yīng)（hypersensitiveresponse）胰島素抵抗（Insulinresistance）：

受體前異常，受體水平變化，受體后失常4.脂肪萎縮（adiposeatrophy）2023/8/218Insulin-----Adverse人胰島素類似物門冬胰島素賴脯胰島素甘精胰島素人胰島素類似物門冬胰島素賴脯胰島素甘精胰島素人胰島素類似物1．速效胰島素類似物門冬胰島素（InsulinAspart）賴脯胰島素（InsulinLispro）2．超長效胰島素類似物甘精胰島素（InsulinGlargine）地特胰島素（Insulindetemir）注射后10min起效，用于皮下持續(xù)性泵入治療與長效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，用于T1DM和餐后血糖控制不佳的T2DM注射后1-2h起效，24h長期控制血糖，與短效聯(lián)合應(yīng)用，每天給藥一次，用于的T2DM和成人T1DM人胰島素類似物1．速效胰島素類似物門冬胰島素（Insuli2023/8/6212.OralhypoglycemicDrugs(1)磺酰脲類（Sulfonylureas）雙胍類（Biguanides）3.α-葡萄糖苷酶抑制劑（α–Glucosidaseinhibitors）

噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones）(3)胰高血糖素樣肽Glucagons-likepeptide1,GLP-11.促胰島素分泌藥(2)非磺酰脲類促胰島素分泌劑2.胰島素增敏劑4.胰淀粉樣多肽類似物5.醛糖還原酶抑制劑2023/8/2212.Oralhypoglycemic2023/8/622磺酰脲類（Sulfonylureas）第一代第二代第三代芳香環(huán)二環(huán)雜環(huán)1.促胰島素分泌藥碳酰胺2023/8/222磺酰脲類（Sulfonylureas）第2023/8/623磺酰脲類藥理作用：1.降血糖作用1）刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素3）促進(jìn)葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，降低血清糖原水平2）增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力1.促胰島素分泌藥與B細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，抑制ATP敏感鉀通道，抑制K外流，促進(jìn)細(xì)胞膜去極化，Ca2+內(nèi)流增加，促進(jìn)胰島素釋放。2023/8/223磺酰脲類藥理作用：1.降血糖作用1）刺激2023/8/624磺酰脲類2.對水排泄的影響3.對凝血功能的影響格列苯脲和氯磺丙脲有抗利尿作用格列齊特降低血小板的粘附力，刺激纖溶酶原的合成，防治糖尿病微血管病變1.促胰島素分泌藥2023/8/224磺酰脲類2.對水排泄的影響3.對凝血功能2023/8/625磺酰脲類■Clinicuse1.胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無效的；2.尿崩癥：氯磺丙脲■Adverseeffect肝腎功能不好的患者易發(fā)生持久性的低血糖1.促胰島素分泌藥2023/8/225磺酰脲類■Clinicuse1.胰島2023/8/626磺酰脲類禁忌癥：1）T1DM2）T2DM伴有酮癥酸中毒，昏迷，嚴(yán)重?zé)齻?，感染?/p>

外傷和大手術(shù)3）肝腎功能不全，心衰患者4）磺胺藥過敏者5）白細(xì)胞減少者6）孕婦和哺乳期婦女1.促胰島素分泌藥2023/8/226磺酰脲類禁忌癥：1.促胰島素分泌藥2023/8/627磺酰脲類■Druginteraction1.血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用易引起低血糖：

水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素3.乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，故患者飲酒會導(dǎo)致低血糖2.肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平可加速磺酰脲類藥物在肝臟的代謝4.氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥以及口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用，須予注意。1.促胰島素分泌藥2023/8/227磺酰脲類■Druginteractio2023/8/628非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈（repaglinide）

作用機(jī)制：

與胰島B細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌。作用特點(diǎn)：吸收快，作用快，可以模仿胰島素的生理性分泌，有效地控制餐后高血糖。又被稱為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。臨床應(yīng)用：飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制血糖的T2DM患者。與二甲雙胍合用對控制血糖有協(xié)同作用。1.促胰島素分泌藥2023/8/228非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈（rep2023/8/629胰高血糖素樣肽-1(Glucagons-likepeptide1,GLP-1)小腸L細(xì)胞分泌GLP-1胰腺A細(xì)胞分泌

胰高血糖素胰高血糖素原基因1.促胰島素分泌藥2023/8/229胰高血糖素樣肽-1(Glucagons-2023/8/6301.促胰島素分泌藥2023/8/2301.促胰島素分泌藥2023/8/631GLP-1藥理作用1.GLP-1可以以葡萄糖依賴的方式作用于胰島B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的合成和分泌增加2.GLP-1與GLP-1受體結(jié)合后促進(jìn)IRS2的酪氨酸磷酸化，增加胰島素的敏感性。刺激B細(xì)胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島B細(xì)胞數(shù)量；強(qiáng)烈抑制胰島A細(xì)胞的胰高血糖素分泌；促進(jìn)胰島D細(xì)胞生長抑素分泌，而生長抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲與攝食，延緩胃內(nèi)容物排空1.促胰島素分泌藥2023/8/231GLP-1藥理作用1.GLP-1可以以2023/8/632依克那肽(exenatide)長效GLP-l受體激動(dòng)劑，與人的GLP-1同源性為53%。赫拉毒蜥特點(diǎn)：在不引起低血糖和增加體重的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。應(yīng)用：二甲雙胍、磺酰脲類制劑，或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者注射用藥，每天給藥兩次(通常在早餐和晚餐之前)1.促胰島素分泌藥2023/8/232依克那肽(exenatide)長效GLP2023/8/633Sitagliptinphosphate(DPP-IV)1.促胰島素分泌藥2023/8/233Sitagliptinphosphat2023/8/634Sitagliptinphosphate(DPP-IV)磷酸西他列汀特點(diǎn)：磷酸西他列汀耐受性良好，發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)低于格列吡嗪并且使體重減輕。應(yīng)用：磷酸西他列汀的作用完全依賴于內(nèi)源性GLP-1的分泌，故不適用于GLP-1分泌有障礙者。1.促胰島素分泌藥2023/8/234Sitagliptinphosphat2023/8/635噻唑烷二酮類化合物1.羅格列酮（Rosiglitazone）2.匹格列酮（Pioglitazone）3.曲格列酮（Troglitazone）4.環(huán)格列酮（Ciglitazone）5.恩格列酮（Eglitazone）

2.胰島素增敏劑2023/8/235噻唑烷二酮類化合物1.羅格列酮（Rosi36藥理作用：1.改善胰島素抵抗、降低高血糖2.改善脂肪代謝紊亂3.對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用4.改善胰島B細(xì)胞功能噻唑烷二酮類化合物2.胰島素增敏劑增加細(xì)胞對糖的利用降低TG,和LDL水平抑制血小板聚集，炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞增生阻止胰島B細(xì)胞的衰退，增加胰島密度和面積，但不影響胰島素的分泌36藥理作用：1.改善胰島素抵抗、降低高血糖2.改善脂肪代謝2023/8/637藥理作用機(jī)制：PPAR-γ

1.增加PPAR-γ的活性噻唑烷二酮類化合物2.胰島素增敏劑2023/8/237藥理作用機(jī)制：PPAR-γ1.增加P2023/8/638藥理作用機(jī)制：

2.增強(qiáng)胰島素信號傳遞噻唑烷酮類PPAR-γ

2.胰島素增敏劑2023/8/238藥理作用機(jī)制：2.增強(qiáng)胰島素信號傳遞噻2023/8/639leptin藥理作用機(jī)制

3.降低脂肪細(xì)胞瘦素和TNF-α的表達(dá)2.胰島素增敏劑2023/8/239leptin藥理作用機(jī)制3.降低脂肪細(xì)2023/8/640藥理作用機(jī)制：

4.改善胰島B細(xì)胞功能2.胰島素增敏劑2023/8/240藥理作用機(jī)制：4.改善胰島B細(xì)胞功能22023/8/641藥理作用機(jī)制：

5.增加外周組織GLIUT1和GLUT4的轉(zhuǎn)錄和合成2.胰島素增敏劑2023/8/241藥理作用機(jī)制：5.增加外周組織GLIU2023/8/6422023/8/2422023/8/643二甲雙胍（metformin）苯乙雙胍（phenformin）

雙胍類（Biguanides）1.促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖2.降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生3.抑制胰高血糖素釋放藥理作用：臨床應(yīng)用：肥胖及單用飲食控制無效的輕癥糖尿病患者不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥，酮血癥2.胰島素增敏劑2023/8/243二甲雙胍（metformin）雙胍類（2023/8/644α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-glucosidaseinhibitors阿卡波糖（acarbose）

米格列醇(miglitol)α-葡萄糖苷酶應(yīng)用：1.對易發(fā)生夜間低血糖者更為有益，2.特別適用于老年糖尿病患者。3.阿卡波糖與磺酰脲類或雙胍類降糖藥物合用，可增強(qiáng)療效，作用持久穩(wěn)定，可適當(dāng)減少其用量。2023/8/244α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-glucosi2023/8/645胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)藥理作用：1.延緩葡萄糖的吸收，2.抑制胰高血糖素的分泌，3.減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。臨床應(yīng)用：主要用于1型和2型糖尿病胰島素治療的輔助治療，但不能替代胰島素。禁用于胰島素治療依從性差的患者注射給藥2023/8/245胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pra2023/8/6461.Insulin2.OralhypoglycemicDrugs1)Sulfonylureas3)Biguanides4)α–Glucosidaseinhibitors2)Thiazolidinediones5)Glucagons-like