單基因遺傳病

第十一章單基因遺傳病突變的基因通過(guò)改變多肽鏈的質(zhì)和量，使得蛋白質(zhì)發(fā)生缺陷，由此引發(fā)疾病。如果疾病的發(fā)生由一對(duì)等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白質(zhì)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類(lèi)疾病分為分子病和先天性代謝缺陷兩類(lèi)分子病是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類(lèi)疾病。包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。血紅蛋白（hemoglobin，Hb）是紅細(xì)胞中具有重要生理功能的蛋白質(zhì)。血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱(chēng)血紅蛋白疾?。╤emoglobinopathy）習(xí)慣上分為血紅蛋白病和地中海貧血兩類(lèi)。血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白是血液中紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。它是一種結(jié)合蛋白，蛋白質(zhì)部分稱(chēng)為珠蛋白（globin），輔基為血紅素，結(jié)構(gòu)為兩對(duì)單體組成的球形四聚體，其中一對(duì)由兩條類(lèi)a珠蛋白鏈（a鏈或，鏈）各結(jié)合一個(gè)血紅素組成；另一對(duì)由兩條類(lèi)8珠蛋白鏈（￡、8、或，鏈）各結(jié)合一個(gè)血紅素組成。a鏈長(zhǎng)141個(gè)氨基酸，8鏈則由146個(gè)氨基酸組成。在人個(gè)體發(fā)育的不同階段，類(lèi)a鏈和類(lèi)8鏈的不同組合，構(gòu)成了人類(lèi)常見(jiàn)的幾種血紅蛋白。不同珠蛋白肽鏈組成不同類(lèi)型血紅蛋白血紅蛋白組成血紅蛋白的肽鏈發(fā)育階段HbGowerI42s2胚胎HbGowerIIa2s2胚胎HbPortland42Gy2，42Ay2胚胎HbFa2Gy2，a2Ay2胎兒HbAa282成人HbA2a242成人肽鏈上氨基酸按一定方式卷曲成。螺旋,N—C端分成8個(gè)螺旋段，各段經(jīng)H鍵或離子鍵相互靠攏，形成三維空間，其中非極性氨基酸位于內(nèi)部，極性氨基酸在外部，血紅素位于肽鏈折疊的口袋中，這位置可結(jié)合02、CO2等。珠蛋白基因及其表達(dá)特點(diǎn)人的6種珠蛋白鏈各由相應(yīng)的珠蛋白基因編碼，包括類(lèi)a珠蛋白基因和類(lèi)8珠蛋白基因兩類(lèi)，它們各含數(shù)個(gè)相同或相似的基因，緊密排列在DNA的特定區(qū)段，構(gòu)成了基因簇。人的類(lèi)珠蛋白基因簇中存在著一些擬基因（peudogene），如^a、^，、W8。類(lèi)a珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3，按5/^3/方向排列順序?yàn)椋?‘-：2-^41-^a1-a2-a1-3，，總長(zhǎng)度為30kb。每條16號(hào)染色體有2個(gè)a基因，正常的二倍體細(xì)胞有4個(gè)a基因，每個(gè)?；虮磉_(dá)的a珠蛋白數(shù)量相同類(lèi)a珠蛋白基因的排列順序與發(fā)育過(guò)程中表達(dá)順序相一致。即發(fā)育早期是5,端，表達(dá)，正常成人主要是3,端的a基因表達(dá)。人的類(lèi)8珠蛋白基因簇定位于11P15.5，按5Z-3Z方向排列順序?yàn)椋?,-￡-Gy-Ay-^81-4-8-3'，總長(zhǎng)度為60kb。每條11號(hào)染色體只有1個(gè)8基因，正常的二倍細(xì)胞有2個(gè)8基因。類(lèi)8珠蛋白基因的排列先后與發(fā)育過(guò)程的表達(dá)順序相關(guān)，發(fā)育早期是5’端￡、Y基因表達(dá)，成人期主要為3’端8基因表達(dá)。珠蛋白基因的表達(dá)受到精確的調(diào)控，表現(xiàn)出典型的組織特異性和時(shí)間特異性。胚胎早朔(妊娠后3?8周)，卵黃囊的原始紅細(xì)胞發(fā)生系統(tǒng)中，類(lèi)a珠蛋白基因簇中的，、a基因和類(lèi)8珠蛋白基因簇中的￡、Y基因表達(dá)，進(jìn)而形成胚胎期血紅蛋白(HbGowerI、HbGowerII、HbPortland)。胎兒期(妊娠8周至出生)，血紅蛋白合成的場(chǎng)所由卵黃囊移到胎兒肝脾中，類(lèi)a珠蛋白基因簇的表達(dá)基因由，全部變成a基因，而類(lèi)8珠蛋白基因簇基因的表達(dá)由￡全部轉(zhuǎn)移到Y(jié)基因，形成胎兒期血紅蛋自HbF(a2y2)。成人期(出生后)，血紅蛋白主要在骨髓紅細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中合成，主要是a基因和8基因表達(dá)，其產(chǎn)物組成HbA(a282)。從類(lèi)a珠蛋白基因簇和類(lèi)8珠蛋白基因簇的組成可知，每個(gè)二倍體個(gè)體帶有4個(gè)a基因和2個(gè)8基因，但通過(guò)特殊的調(diào)控機(jī)制，正常人體中a珠蛋白和8珠蛋白的分子數(shù)量相等，正好構(gòu)成HbA(a282)。說(shuō)明8基因的表達(dá)效率是a基因的2倍。類(lèi)a和類(lèi)8珠蛋白的平衡是人體正常生理功能的需要。鐮狀細(xì)胞貧血病因鐮狀細(xì)胞貧血是因8珠蛋白基因缺陷所引起的一種疾病遺傳方式常染色體隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制患者8珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG(A-T)，使其編碼的8珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。這種血紅蛋白分子表面電荷改變，出現(xiàn)一個(gè)疏水區(qū)域，導(dǎo)致溶解度下降。在氧分壓低的毛細(xì)血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。臨床表現(xiàn)鐮變細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過(guò)狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過(guò)，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。雜合子(HbA/HbS)不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低時(shí)可引起部分細(xì)胞鐮變。分布主要在非洲，也散發(fā)于地中海地區(qū)地中海貧血患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過(guò)多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱(chēng)為地中海貧血(tha1assemia)。按照合成速率降低的珠蛋白鏈類(lèi)型，可以把地中海貧血區(qū)分為多種不同的類(lèi)型：a珠蛋白鏈合成減缺的稱(chēng)為a地中海貧血，8鏈合成減缺的稱(chēng)為8地中海貧血，Y鏈合成減缺的稱(chēng)為Y地中海貧血J和8鏈合成減缺的稱(chēng)為48地中海貧血，以此類(lèi)推。a地中海貧血(a-thalassemia)主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。該病在我國(guó)也相當(dāng)常見(jiàn)，尤其在南方，發(fā)病率很高。因此，a地中海貧血已成為一個(gè)較嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。根據(jù)臨床表現(xiàn)，本病可分成不同的類(lèi)型。不同類(lèi)型的a地中海貧血患者，體內(nèi)缺失的a珠蛋白基因數(shù)目各不相同，缺失的a基因越多，病情越嚴(yán)重。8地中海貧血(8-tha1assemia)是一組以血紅蛋白8珠蛋白肽鏈(8鏈)合成減少(8+)或缺失(80)為特征的遺傳性血液病。先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)也稱(chēng)遺傳性酶病，指由于遺傳上的原因(通常是基因突變)而造成的酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病。半乳糖血癥遺傳學(xué)(AR)病因半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷致病基因定位于9p13發(fā)病率約為1/50000發(fā)病機(jī)制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。苯丙酮尿癥遺傳學(xué)(AR)致病基因已定位于12q24.1病因苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏發(fā)病機(jī)制PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能