16章合成抗菌藥課件

第十六章合成抗菌藥和抗病毒藥Syntheticantibioticsandantivirals1第十六章合成抗菌藥和抗病毒藥Syntheticanti22

第一節(jié)合成抗菌藥

3第一節(jié)合成抗菌藥3一、磺胺類藥物及抗菌增效劑

AntimicrobialsulfonamidesandAntibacterialsynergists4一、磺胺類藥物及抗菌增效劑4磺胺類藥物發(fā)展歷史

磺胺類藥物，是一類具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物?；前匪幬锏陌l(fā)現(xiàn)和應用在藥物化學史上是一個重要的里程碑。5磺胺類藥物發(fā)展歷史磺胺類藥物，是一類具

目前臨床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。6目前臨床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺類藥物作用機制

有關磺胺類藥物作用機制的學說很多，其中以Wood-Fields的抗代謝學說為大家所公認，且為實驗所證實。7磺胺類藥物作用機制有關磺胺類藥物作用機作用機制8作用機制8抗菌增效劑

在葉酸的代謝途徑中，甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)是二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，當磺胺類藥物與甲氧芐啶聯(lián)合應用時，造成協(xié)同的抗菌作用，使細菌體內(nèi)葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，并使磺胺類藥物具有殺菌作用。TMP9抗菌增效劑在葉酸的代謝途徑中，甲氧芐啶(Tr代謝拮抗學說

Wood-Fields代謝拮抗學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，也是磺胺類藥物在藥物化學研究理論方面的巨大貢獻。代謝拮抗是設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種相似程度的化合物，使之與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。代謝拮抗的概念已廣泛應用于抗菌、抗腫瘤藥物的設計中。10代謝拮抗學說Wood-Fields代謝拮抗磺胺類藥物的構(gòu)效關系

①對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用;②芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，否則無效;③磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是酰基，也可以是芳香雜環(huán)。若為雙取代化合物一般喪失活性;11磺胺類藥物的構(gòu)效關系①對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的

④苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團，抑菌活性降低或喪失;⑤磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)與抑菌作用的強度有密切的關系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。12④苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團

化學名：4-氨基-N-（5-甲基-3-異噁唑基）-苯磺酰胺又名新諾明磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol13

化學名：4-氨基-N-（5-甲基-3-異噁唑基磺胺甲噁唑

本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期約11h，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，這種復方制劑被稱為復方新諾明，即將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，應用范圍也擴大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染，外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等。14磺胺甲噁唑本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期甲氧芐啶Trimethoprim化學名：5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧芐胺嘧啶15甲氧芐啶Trimethoprim化學名：5-[(3,4,抗菌增效劑

本品與磺胺類藥物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶)合用，可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素)的抗菌作用。16抗菌增效劑本品與磺胺類藥物(如磺胺甲噁唑或

四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制相類似。與磺胺噻唑合用可增效并延緩微生物產(chǎn)生的耐藥性。美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強3-4倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1:1時增效最顯著。溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強3倍。對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抑制作用更強。17四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制二、喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類抗菌藥物具有兩個六元環(huán)拼合的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個環(huán)為1,4-二氫吡啶-4-氧代-3-羧酸，其基本結(jié)構(gòu)如下：18二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥物具有兩第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸西諾沙星19第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸西諾沙星19第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星為喹啉衍生物，在6位、7位分別被氟原子和哌嗪基取代，其抗菌譜廣，對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌都有較強的抑制作用。培氟沙星為諾氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物，體外抗菌活性不如諾氟沙星，但體內(nèi)吸收好，可進入許多組織，特別是在心肌中的濃度比血清濃度高1~4倍，也可進入腦脊液及骨組織。將諾氟沙星1位乙基用環(huán)丙基取代，得到環(huán)丙沙星，雖然抗菌譜與諾氟沙星相似，但抑菌濃度卻較低。20第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星為喹啉衍生物，在6位、7位分別第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥在培氟沙星的8位引入氧原子、并經(jīng)有支鏈的乙基與1位氮原子相連，得氧氟沙星，其抗革蘭氏陽性菌活性優(yōu)于諾氟沙星，抗革蘭氏陰性菌作用同諾氟沙星，但由于藥代動力學性質(zhì)明顯優(yōu)于諾氟沙星，其體內(nèi)抗菌活性位諾氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋光學異構(gòu)體，其活性是右旋體的8~12倍，是外消旋體的2倍，不良反應比氧氟沙星低，且水溶性大，為外消旋體的8倍。21第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥在培氟沙星的8位引入氧原子、并經(jīng)有支鏈第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥洛美沙星、氟羅沙星為培氟沙星在8位氟代的衍生物，由于8位氟原子的引入，使其體內(nèi)藥代動力學性質(zhì)改變，體內(nèi)抗菌作用明顯增強。斯帕沙星為環(huán)丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低，抗菌譜擴大，藥代動力學性質(zhì)改善。22第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥洛美沙星、氟羅沙星為培氟沙星在8位氟代第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥克林沙星對革蘭氏陰性桿菌（包括不動桿菌和假單胞菌）的抗菌活性與環(huán)丙沙星相似或略優(yōu)。吉米沙星的突出特點是顯著增強了與拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的親和力，大大擴大了抗菌譜，尤其是對革蘭氏陽性菌的殺菌力更為顯著。23第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥克林沙星對革蘭氏陰性桿菌（包括不動桿菌第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥物抑制細菌DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，DNA回旋酶對于細菌的復制轉(zhuǎn)錄和修復起決定性作用，而拓撲異構(gòu)酶Ⅳ則對細菌染色體的分裂起關鍵的作用，從而干擾細菌DNA的復制、轉(zhuǎn)錄和修復重組，使細菌無法傳代從而被抑制。24第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥物抑制細菌DNA回旋酶和第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物的構(gòu)效關系歸納如下:二氫吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本藥效基團，變化較小。其中3位羧基和4位酮基與DAN回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。若用其他基團取代均導致抗菌活性消失。1位N上的取代基對抗菌活性貢獻很大。N-1位若為脂肪烴基取代，以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強；若為脂環(huán)烴取代基,以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若為苯基取代時，其抗菌活性與乙基相似。2位引入取代基，其活性減弱或消失。25第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物的構(gòu)效關系歸納如下:25第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他基團取代時，活性降低。6位引入氟原子使藥物與細菌DNA回旋酶的結(jié)合力增大2-17倍，藥物對細菌細胞壁的穿透能力也增加了1-70倍?？咕钚栽黾蛹s30倍。7位取代可明顯增強抗菌活性,其大小順序為：哌嗪基>二甲氨基>甲基>鹵素>氫，以哌嗪基為佳。8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強;若8位取代基為甲基、甲氧基或乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生光學異構(gòu)體，以S異構(gòu)體活性更強。26第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物具有的3-羧酸4-酮結(jié)構(gòu)極易和二價或三價的金屬離子如鈣、鎂、鐵及鋅等形成配合物。當喹諾酮類藥物與金屬離子形成配合物后，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童可引起缺鈣、貧血和缺鋅等副作用。且這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵、鋅的食物或品同時服用。27第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物具有的3-羧酸4-酮結(jié)構(gòu)極第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星Norfloxacin28第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星Norfloxacin28第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。又名氟哌酸。29第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照下可分解，得到7-哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進行脫羧，得到3-脫羧產(chǎn)物。30第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照下可3131第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有明顯的抑制作用。臨床上主要用于治療敏感菌所引起的尿道、腸道等感染性疾病。32第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星Levofloxacin33第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星Levofloxacin3第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥化學名為(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸（（S）-(-)-9-fluoro-2，3-dihydro-3-methyl-10-(4-methy-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid]）。又名左氟沙星。34第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥化學名為(S)-(-)-9-氟-2,第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光學異構(gòu)體，其活性是右旋異構(gòu)體的8~12倍，是外消旋體的2倍。35第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光學異構(gòu)體，3636第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星臨床上主要用于敏感細菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染等，亦可用于免疫損傷病人的預防感染。其混旋體為氧氟沙星，也在臨床上使用。左氧氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點為:①活性是氧氟沙星的2倍；②水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑；③毒副作用小37第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星臨床上主要用于敏感細菌所致的第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥在左氧氟沙星的8位引入氨基，得到安妥沙星。安妥沙星具有光毒性小、心臟毒性小、抗菌譜廣、抗菌活性更強、組織分布廣、吸收好、生物利用度高、安全性好、毒副作用小、組織分布廣、吸收好、生物利用度高等優(yōu)點。該藥對治療皮膚系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染具有顯著療效。38第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥在左氧氟沙星的8位引入氨基，得到安妥沙第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥鹽酸安妥沙星是由我國科學家自主創(chuàng)制的喹諾酮新藥，于2009年4月在我國首先上市。該藥的成功研制將進一步增強和促進我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，加快提升我國藥物自主創(chuàng)新能力。39第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥鹽酸安妥沙星是由我國科學家自主創(chuàng)制的喹第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第二節(jié)抗結(jié)核藥Tuberculostatics40第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第二節(jié)抗結(jié)核第二節(jié)抗結(jié)核藥結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性細菌感染性疾病。結(jié)核病主要傳染途徑為呼吸道傳染，感染主要發(fā)生于肺部，同時也可以通過血液和淋巴系統(tǒng)進入腦、骨、皮膚和眼。根據(jù)化學結(jié)構(gòu)，抗結(jié)核藥可分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素兩類。41第二節(jié)抗結(jié)核藥結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性細菌感染性第二節(jié)抗結(jié)核藥一、合成抗結(jié)核藥

合成抗結(jié)核藥主要包括異煙阱、對氨基水楊酸、乙胺丁醇等。42第二節(jié)抗結(jié)核藥一、合成抗結(jié)核藥42第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼Isoniazid43第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼Isoniazid43第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為4-吡啶甲酰肼(4-pyridinecarboxylicacidhydrazide)。又名雷米封44第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為4-吡啶甲酰肼44第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子形成配合物。微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時，應避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響，分解出游離肼，使毒性增大。異煙肼分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮氣。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。45第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子第二節(jié)抗結(jié)核藥本品在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。46第二節(jié)抗結(jié)核藥本品在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時第二節(jié)抗結(jié)核藥47第二節(jié)抗結(jié)核藥47第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼口服后迅速被吸收，而食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠等，可以干擾或延誤吸收。因此，異煙肼應空腹使用。48第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼口服后迅速被吸收，而食物和各種耐酸藥第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼對結(jié)核桿菌有抑制殺滅作用，療效好，用量小，用于各種類型的活動性結(jié)核病。因其較易透過血腦屏障，故特別適用于結(jié)核性腦膜炎。本品多與其它抗結(jié)核藥合用，具有協(xié)同作用，并減少結(jié)核菌的耐藥性。49第二節(jié)抗結(jié)核藥異煙肼對結(jié)核桿菌有抑制殺滅作用，療效好，用第二節(jié)抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride50第二節(jié)抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhy第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為（2R,2R’）(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽（（2R,2R’）(+)2,2，-(1,2-Ethylenediimino)bis-1-butanodrohydrochloride）。51第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為（2R,2R’）(+)-2,2‘第二節(jié)抗結(jié)核藥乙胺丁醇在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原型由尿排出，僅10%-15%以代謝物形式排出。其代謝物均失去抗結(jié)核活性52第二節(jié)抗結(jié)核藥乙胺丁醇在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進一步第二節(jié)抗結(jié)核藥乙胺丁醇主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。53第二節(jié)抗結(jié)核藥乙胺丁醇主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥第二節(jié)抗結(jié)核藥對氨基水楊酸鈉，化學名為4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉。為一種常見的抗結(jié)核藥物，是基于苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌呼吸的事實，通過代謝拮抗原理發(fā)現(xiàn)，主要用于耐藥性、復發(fā)性結(jié)核的治療及某些結(jié)核藥物不耐受時使用。54第二節(jié)抗結(jié)核藥對氨基水楊酸鈉，化學名為4-氨基-2-羥基第二節(jié)抗結(jié)核藥二、抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素主要有鏈霉素、卡那霉素、利福平、利福噴汀、環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲霉素等。55第二節(jié)抗結(jié)核藥二、抗結(jié)核抗生素55第二節(jié)抗結(jié)核藥鏈霉素是主要的抗結(jié)核藥。鏈霉素由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成。其分子結(jié)構(gòu)中有三個堿性中心，可以和各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。56第二節(jié)抗結(jié)核藥鏈霉素是主要的抗結(jié)核藥。鏈霉素由鏈霉胍、鏈第二節(jié)抗結(jié)核藥鏈霉素對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結(jié)核病，特別是對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效；對尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應用有協(xié)同作用。缺點是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，另外對腎臟也有毒性。57第二節(jié)抗結(jié)核藥鏈霉素對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于第二節(jié)抗結(jié)核藥利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個萘環(huán)，平面芳香核與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。天然的利福霉素有A,B,C,D,E等物質(zhì)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定，僅利福霉素B分離得到純品。利福霉素羥基化合物利福霉素SV，已用于臨床，但口服吸收較差，對革蘭氏陰性菌作用弱。為尋找抗菌譜廣、長效和高效的抗結(jié)核藥物，對利福霉素進行結(jié)構(gòu)改造，與1-甲基-4-氨基呱嗪形成的腙，得到利福平，其抗結(jié)核活性比利福霉素高32倍。58第二節(jié)抗結(jié)核藥利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平Rifampin59第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平Rifampin59第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為3-[[(4-甲基-1-(哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素（3-[[(4-methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycm，又名甲哌利福霉素。60第二節(jié)抗結(jié)核藥化學名為3-[[(4-甲基-1-(哌嗪基)第二節(jié)抗結(jié)核藥本品為鮮紅色或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高61第二節(jié)抗結(jié)核藥本品為鮮紅色或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平分子中含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基呱嗪二個化合物。故本品酸度應在控制pH4~6.5范圍內(nèi)。62第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平分子中含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾吸收。因此，使用該藥時，應空腹服用。利福平體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成去乙?；Ｆ?，它雖然仍有抗菌活性，但僅為利福平的1/8~1/10?？稍谀蛑邪l(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物。利福平的另一個代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比利福平低。本品代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色63第二節(jié)抗結(jié)核藥利福平在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾吸第二節(jié)抗結(jié)核藥以利福平為基礎，進一步合成其衍生物，其中在臨床和藥效方面較為突出的有利福定和利福噴汀。64第二節(jié)抗結(jié)核藥以利福平為基礎，進一步合成其衍生物，其中在第二節(jié)抗結(jié)核藥利福定為利福平哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，抗菌譜與利福平相似，對結(jié)核桿菌和麻風桿菌有良好的抗菌活性。但用量僅為利福平的1/3時，即可獲得近似于或高于利福平的療效，而且與利福平相比口服吸收好，毒性低。利福噴丁為利福平哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與利福平相似，但其抗結(jié)核桿菌作用比利福平強2-10倍。65第二節(jié)抗結(jié)核藥利福定為利福平哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的第二節(jié)抗結(jié)核藥利福霉素類抗生素能與細菌的DNA依賴性RNA聚合酶形成穩(wěn)定的復合物，抑制該酶的活性，從而在細菌合成RNA時，抑制初始RNA鏈的形成。66第二節(jié)抗結(jié)核藥利福霉素類抗生素能與細菌的DNA依賴性RN第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第四節(jié)抗真菌藥Antifungalsdrugs67第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第四節(jié)抗真菌第四節(jié)抗真菌藥真菌感染是一種常見病。真菌可引起皮膚、黏膜等淺表處的真菌感染，也可引起皮下組織、內(nèi)臟等深部組織的真菌感染。68第四節(jié)抗真菌藥真菌感染是一種常見病。真菌可引起皮膚、黏膜第四節(jié)抗真菌藥前者稱為淺表真菌感染，傳染性強但危害相對較弱，而后者稱為深部真菌感染，傳染性小但危害性大，?？蓪е滤劳?。由于抗生素的大量使用或濫用，各種免疫抑制劑、皮質(zhì)激素、放射治療使機體對真菌抵抗力下降，大型手術、器官移植能使患者機體免疫系統(tǒng)損傷，深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴重。因此，抗真菌藥物的研究開發(fā)日益受到重視。69第四節(jié)抗真菌藥前者稱為淺表真菌感染，傳染性強但危害相對較第四節(jié)抗真菌藥臨床上使用的抗真菌藥物可分為抗生素類抗真菌藥和合成抗真菌藥兩大類70第四節(jié)抗真菌藥臨床上使用的抗真菌藥物可分為抗生素類抗真菌第四節(jié)抗真菌藥一、抗真菌抗生素抗真菌抗生素分為多烯類和非多烯類，71第四節(jié)抗真菌藥一、抗真菌抗生素71第四節(jié)抗真菌藥多烯類抗真菌抗生素，是自20世紀50年代發(fā)現(xiàn)的由放線菌產(chǎn)生的一大類抗生素，至今已發(fā)現(xiàn)約有60余種。主要代表藥物有制霉菌素、兩性霉素Ｂ和那他霉素等。這類藥物的結(jié)構(gòu)特點是具有一個親脂性的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，并含有4~7個共軛雙鍵發(fā)色基團，且連有一個氨基糖72第四節(jié)抗真菌藥多烯類抗真菌抗生素，是自20世紀50年代發(fā)第四節(jié)抗真菌藥多烯類抗真菌抗生素的作用主要是和真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合。損傷細胞膜的通透性，導致真菌細胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等無機物或有機物的外漏，破壞真菌細胞的正常代謝，從而起到抑菌作用73第四節(jié)抗真菌藥多烯類抗真菌抗生素的作用主要是和真菌細胞膜第四節(jié)抗真菌藥在哺乳類動物的細胞膜上主要存在著膽甾醇，而不是麥角甾醇。而多烯類抗真菌藥物對麥角甾醇的結(jié)合能力比對膽甾醇強10倍，因此多烯類抗真菌藥物對哺乳類動物的細胞膜損傷作用比較小。而對細菌來講，除了支原體之外，在細菌細胞膜上沒有甾醇存在，多烯類抗生素對細菌沒有作用74第四節(jié)抗真菌藥在哺乳類動物的細胞膜上主要存在著膽甾醇，而第四節(jié)抗真菌藥非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥物主要有灰黃霉素和西可寧?；尹S霉素對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。西可寧用于淺表真菌感染，不良反應少見。75第四節(jié)抗真菌藥非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥第四節(jié)抗真菌藥二、合成抗真菌藥合成抗真菌藥根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點，可分為唑類抗真菌藥和其他類抗真菌藥。76第四節(jié)抗真菌藥二、合成抗真菌藥76第四節(jié)抗真菌藥唑類抗真菌藥為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥，于20世紀60年代末問世，克霉唑和咪康唑為這類藥物的先驅(qū)。隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)，不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可以口服治療全身性真菌感染。按結(jié)構(gòu)可將其分為咪唑類和三氮唑類。77第四節(jié)抗真菌藥唑類抗真菌藥為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌第四節(jié)抗真菌藥克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑類抗真菌藥物中最早用于臨床的藥物，在體外有較高的活性，有廣譜的抗真菌病原體作用，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。但是這些藥物只能局部用藥。78第四節(jié)抗真菌藥克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑類抗真菌藥物中第四節(jié)抗真菌藥酮康唑是第一個可口服的咪唑類抗真菌藥物。和早期的咪唑類抗真菌藥物相比較，酮康唑?qū)Υx比較穩(wěn)定，口服生物利用度較好，親脂性也比較低，而產(chǎn)生較高的血藥濃度。酮康唑既可治療皮膚真菌病，又可治療內(nèi)臟真菌病，既可口服又可外用。但酮康唑的副作用比較大，主要是肝臟毒性和對激素合成的抑制作用，使其臨床應用受到了限制。79第四節(jié)抗真菌藥酮康唑是第一個可口服的咪唑類抗真菌藥物。和第四節(jié)抗真菌藥用三氮唑代替咪唑，得到三氮唑類抗真菌藥物。目前臨床應用的藥物包括氟康唑、特康唑、伊曲康唑。氟康唑為廣譜抗真菌藥，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強5~20倍，副作用與酮康唑類似，其肝損傷低于酮康唑。特康唑為局部外用藥，治療念珠菌性陰道炎。伊曲康唑抗菌活性是氟康唑的10~500倍。80第四節(jié)抗真菌藥用三氮唑代替咪唑，得到三氮唑類抗真菌藥物。第四節(jié)抗真菌藥唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關系如下：1.唑類抗真菌藥物具有如下基本結(jié)構(gòu)81第四節(jié)抗真菌藥唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關系如下：81第四節(jié)抗真菌藥2.分子中的咪唑環(huán)或三氮唑環(huán)是必須的，當被其他基團取代時，活性喪失。三氮唑類化合物的治療活性明顯優(yōu)于咪唑類化合物。3.芳烴基Ar一般為一鹵代或二鹵代取代苯環(huán)，鹵原子可以是氯或氟。4.R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化很大，其中活性最好的有兩類：R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，形成芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有酮康唑、伊曲康唑。該類藥物的抗菌活性很強，但由于體內(nèi)治療時肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑，該類藥物體外無活性，但體內(nèi)活性非常強，是治療深部真菌病的首選藥。82第四節(jié)抗真菌藥2.分子中的咪唑環(huán)或三氮唑環(huán)是必須的，當被第四節(jié)抗真菌藥氟康唑Fluconzole83第四節(jié)抗真菌藥氟康唑Fluconzole83第四節(jié)抗真菌藥化學名為α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基-乙醇（α-(2,4-difluorophenyl)-α-（1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl）-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol）84第四節(jié)抗真菌藥化學名為α-(2,4-二氟苯基)-α-(1第四節(jié)抗真菌藥85第四節(jié)抗真菌藥85第四節(jié)抗真菌藥這兩條合成路線收率較高，操作簡單。86第四節(jié)抗真菌藥86第四節(jié)抗真菌藥氟康唑?qū)φ婢募毎豍450有高度選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇。而使14α-甲基甾醇在真菌細胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用。87第四節(jié)抗真菌藥氟康唑?qū)φ婢募毎豍450有高度選擇性第四節(jié)抗真菌藥本品為氟代三氮唑類廣譜抗真菌藥，抗菌譜廣，長效，對深部感染真菌有效，抗真菌作用強，口服吸收良好。它與蛋白結(jié)合率低，且生物利用度高，并具有穿透中樞的特點。氟康唑?qū)π滦碗[球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。88第四節(jié)抗真菌藥本品為氟代三氮唑類廣譜抗真菌藥，抗菌譜廣，第四節(jié)抗真菌藥三、其他抗真菌藥1981年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)萘替芬具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑和益康唑，治療白色念珠菌效果與克霉唑相同。通過對萘替芬進行結(jié)構(gòu)改造和抗真菌活性的廣泛研究，繼而發(fā)現(xiàn)了活性高、毒性低的衍生物特比萘芬和布替萘芬。89第四節(jié)抗真菌藥三、其他抗真菌藥89第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第五節(jié)抗病毒藥Antiviralagents

90第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第五節(jié)抗病毒藥第五節(jié)抗病毒藥病毒性感染疾病是嚴重危害人類生命健康的傳染病，據(jù)統(tǒng)計大約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的，最常見的病毒性疾病有流行性感冒、腦炎、病毒性肝炎、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、流行性出血熱及艾滋病等。91第五節(jié)抗病毒藥病毒性感染疾病是嚴重危害人類生命健康的傳染病第五節(jié)抗病毒藥病毒是一類非細胞微生物，主要由外部蛋白質(zhì)和內(nèi)部核酸等組成。由于病毒缺乏獨立的代謝結(jié)構(gòu)，沒有細胞器，也沒有完整的酶系統(tǒng)，因而，無法獨立進行繁殖，只能寄生在宿主細胞內(nèi)，利用宿主細胞的核酸、蛋白質(zhì)和酶作為自身繁殖的必需物質(zhì)。92第五節(jié)抗病毒藥病毒是一類非細胞微生物，主要由外部蛋白質(zhì)和內(nèi)第五節(jié)抗病毒藥抗病毒藥物的作用機制是通過影響病毒復制周期的某個環(huán)節(jié)而抑制其復制過程。理想的抗病毒藥物應該是能有效地阻止病毒與宿主細胞結(jié)合或能選擇性地抑制病毒復制而不影響正常細胞代謝。但遺憾的是至今還沒有一種抗病毒藥物可達到此目的。許多抗病毒藥物在達到治療劑量時對人體亦產(chǎn)生毒性?？共《舅幬锏陌l(fā)展遠沒有抗細菌、抗寄生蟲及抗真菌藥物的快。目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物，更嚴重的是病毒感染引起人類新疾病不斷出現(xiàn)，因而抗病毒新藥研究尚任重道遠。隨著對病毒分子生物學、病毒基因組序列和病毒與宿主細胞相互作用的深入研究，抗病毒藥也有新的發(fā)展。93第五節(jié)抗病毒藥抗病毒藥物的作用機制是通過影響病毒復制周期的第五節(jié)抗病毒藥抗病毒藥按結(jié)構(gòu)分為核昔類、金剛烷胺類和其他類。94第五節(jié)抗病毒藥抗病毒藥按結(jié)構(gòu)分為核昔類、金剛烷胺類和其他類第五節(jié)抗病毒藥一、核苷類抗病毒藥核苷是由堿基和糖兩部分組成的。五種堿基(A,C,T,U,G)中的一種與核糖或去氧核糖所形成的各種核糖核苷或脫氧核糖核苷稱天然核苷。若對天然堿基或糖基中的基團進行化學修飾后形成的核苷稱為人工合成核苷，有可能成為天然核苷的抑制劑，抑制病毒或宿主細胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，從而殺滅病毒。核苷類化合物在抗病毒藥物中占有相當重要的地位。95第五節(jié)抗病毒藥一、核苷類抗病毒藥95第五節(jié)抗病毒藥碘苷是1959年合成的第一個臨床有效的抗病毒核苷類化合物，其化學結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。齊多夫定在細胞內(nèi)活化為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競爭性抑制劑-活性三磷酸衍生物，抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性，阻礙病毒DNA的合成。齊多夫定是的第一個用于艾滋病及其相關癥狀治療的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，多采用聯(lián)合用藥。96第五節(jié)抗病毒藥碘苷是1959年合成的第一個臨床有效的抗病毒第五節(jié)抗病毒藥司他夫定為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2'，3'-雙鍵。司他夫定對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。進入細胞后，在5’位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性和病毒DNA的合成。司他夫定對HIV-I和HIV-Ⅱ有同等抑制作用，對齊多夫定產(chǎn)生耐藥性的HIV-I病毒株也有抑制作用拉米夫定是雙脫氧硫代胞苷化合物。其作用機制和齊多夫定相似，在細胞內(nèi)生成三磷酸酯而發(fā)揮活性。拉米夫定對逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。其抗病毒作用強而持久，且能提高機體免疫機能，還具有抗乙型肝炎病毒的作用。97第五節(jié)抗病毒藥司他夫定為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2'，3'第五節(jié)抗病毒藥開環(huán)核苷類是一類新型結(jié)構(gòu)的非糖苷類核苷類似物。1971年在研究核苷類藥物作用機理的過程中，發(fā)現(xiàn)核苷糖環(huán)部分并非必需的結(jié)構(gòu)，進而合成了一系列開環(huán)核苷化合物。98第五節(jié)抗病毒藥開環(huán)核苷類是一類新型結(jié)構(gòu)的非糖苷類核苷類似物第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋，又名無環(huán)鳥苷，是開環(huán)的鳥苷類似物，其作用機理獨特，主要抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而能顯著地抑制感染細胞中DNA的合成，而不影響非感染細胞的DNA復制。地昔洛韋是阿昔洛韋的前藥。地昔洛韋在水中溶解度比阿昔洛韋大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋而產(chǎn)生活性。99第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋，又名無環(huán)鳥苷，是開環(huán)的鳥苷類似物，第五節(jié)抗病毒藥昔洛韋作用機制和阿昔洛韋相似。更昔洛韋對巨細胞病毒的作用比阿昔洛韋強，在抗腦脊髓炎和腸道炎方面療效顯著。噴昔洛韋是更昔洛韋的電子等排體，具有和阿昔洛韋有相同的抗病毒譜。法昔洛韋是噴昔洛韋的前藥。法昔洛韋口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生噴昔洛韋，100第五節(jié)抗病毒藥昔洛韋作用機制和阿昔洛韋相似。更昔洛韋對巨細第五節(jié)抗病毒藥利巴韋林Ribavirin101第五節(jié)抗病毒藥利巴韋林Ribavirin101第五節(jié)抗病毒藥化學名為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺（1-β-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide），又名：三氮唑核苷、病毒唑102第五節(jié)抗病毒藥化學名為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2103103第五節(jié)抗病毒藥利巴韋林進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成，使病毒復制和傳播受到抑制。104第五節(jié)抗病毒藥利巴韋林進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，第五節(jié)抗病毒藥本品毒副作用小，臨床上用于多種病毒的治療，用于病毒性上呼吸道感染、乙型腦炎、腮腺炎、帶狀皰疹、病毒性肺炎、流行性出血熱、甲型肝炎、乙型肝炎，也可作為艾滋病的預防用藥。105第五節(jié)抗病毒藥本品毒副作用小，臨床上用于多種病毒的治療，用第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋Acyclovir106第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋Acyclovir106第五節(jié)抗病毒藥化學名為9-(2-羥乙氧基)甲基鳥嘌呤（9-(2-Hydroxyethoxy-methyl)guanine）。又名無環(huán)鳥苷。107第五節(jié)抗病毒藥化學名為9-(2-羥乙氧基)甲基鳥嘌呤107第五節(jié)抗病毒藥108第五節(jié)抗病毒藥108第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋為開環(huán)的核苷類抗病毒藥物，是第一個上市的非糖苷類核苷類似物，廣譜抗病毒藥。是治療皰疹病毒感染的首選藥。主要用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎，也可用于治療病毒性乙型肝炎109第五節(jié)抗病毒藥阿昔洛韋為開環(huán)的核苷類抗病毒藥物，是第一個上第五節(jié)抗病毒藥核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）是合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性的與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，阻礙病毒的合成。齊多夫定是第一個上市的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對齊多夫定進行結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)了許多新的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，臨床使用的有去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋。110第五節(jié)抗病毒藥核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）是合成HI第五節(jié)抗病毒藥二、金剛烷胺類抗病毒藥金剛烷胺類藥物是使用比較早的一類抗病毒藥物，它們主要是通過抑制病毒穿入細胞，并影響病毒的脫殼，抑制其增殖而起到抗病毒的作用。111第五節(jié)抗病毒藥二、金剛烷胺類抗病毒藥111第五節(jié)抗病毒藥金剛烷胺類藥物主要有金剛烷胺和金剛烷乙胺。金剛烷胺最早于20世紀60年代用于流感的防治，金剛烷乙胺是金剛烷胺的衍生物，對A型流感病毒的作用強于金剛烷胺，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用低于金剛烷胺。目前，金剛烷胺和金剛烷乙胺被認為是治療A型流感的首選藥物，其預防流感的有效率同流感疫苗的預防效果相當，可作為流感流行期間高危人群的首選藥物。112第五節(jié)抗病毒藥金剛烷胺類藥物主要有金剛烷胺和金剛烷乙胺。金第五節(jié)抗病毒藥鹽酸金剛烷胺Amantadinehydrochloride113第五節(jié)抗病毒藥鹽酸金剛烷胺Amantadinehyd第五節(jié)抗病毒藥化學名為三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺鹽酸鹽（tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-aminehydrochloride）114第五節(jié)抗病毒藥化學名為三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷-1第五節(jié)抗病毒藥鹽酸金剛烷胺可抑制病毒穿入宿主細胞，也可抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及侵入，達到預防和治療病毒感染的目的115第五節(jié)抗病毒藥鹽酸金剛烷胺可抑制病毒穿入宿主細胞，也可抑制第五節(jié)抗病毒藥其他類抗病毒藥常用的抗病毒藥還有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、神經(jīng)按酶抑制劑。116第五節(jié)抗病毒藥其他類抗病毒藥116第五節(jié)抗病毒藥非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用機制與齊多夫定等核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對細胞DNA聚合酶無抑制作用，因而毒性小。但同時容易產(chǎn)生耐藥性。已經(jīng)上市的主要品種有奈韋拉平、依非韋侖、地拉夫定等。117第五節(jié)抗病毒藥非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用機制與齊多夫定等第五節(jié)抗病毒藥膦甲酸鈉是結(jié)構(gòu)最簡單的抗病毒藥，可選擇性抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，不經(jīng)病毒宿主細胞磷酸化，而直接成活化物，可抑制皰疹病毒和HIV病毒。臨床上主要用于治療巨細胞病毒感染，也可用于對阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒感染。118第五節(jié)抗病毒藥膦甲酸鈉是結(jié)構(gòu)最簡單的抗病毒藥，可選擇性抑制第五節(jié)抗病毒藥蛋白酶是HIV基因編碼的一種特異天冬酰蛋白酶，在HIV病毒的成熟和復制過程中起到關鍵作用。HIV蛋白酶抑制劑是近年來治療艾滋病的方法中發(fā)展較快的方法之一，也是抗病毒藥物中最有潛力的藥物。目前開發(fā)成功的蛋白酶抑制劑是擬肽類藥物,有沙奎那韋、利多那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋等。119第五節(jié)抗病毒藥蛋白酶是HIV基因編碼的一種特異天冬酰蛋白酶第五節(jié)抗病毒藥獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋病（AIDs）,是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當HIV進入宿主細胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去，HIV病毒基因編碼在蛋白酶的作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒顆粒。在病毒的復制過程中，逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶是關鍵的三個酶，任何一個酶的失活都將會阻礙病毒的復制。目前的絕大部分抗HIV藥物都是與這三個酶中某一個酶有關。120第五節(jié)抗病毒藥獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋?。ˋIDs）第五節(jié)抗病毒藥抗HIV治療是艾滋病治療的關鍵,治療艾滋病感染可采用雞尾酒組合療法，通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。121第五節(jié)抗病毒藥抗HIV治療是艾滋病治療的關鍵,治療艾滋病感第五節(jié)抗病毒藥神經(jīng)氨酸酶是流感病毒表面的包膜糖蛋白，對病毒的感染起到至關重要的作用。神經(jīng)氨酸酶抑制劑可同時抑制A型和B型流感病毒，不易引起抗藥性且耐受良好，是目前探索抗流感化學治療藥物研究中的突破性進展。已經(jīng)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑有扎那米韋、奧司他韋。122第五節(jié)抗病毒藥神經(jīng)氨酸酶是流感病毒表面的包膜糖蛋白，對病毒第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第六節(jié)抗寄生蟲藥Antiparasiticdrugs123第十六章合成抗菌藥、抗病毒藥和抗寄生蟲藥第六節(jié)抗寄生蟲第六節(jié)抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥是用于殺滅和去除寄生于宿主（人和動物）體內(nèi)各種寄生蟲的藥物。寄生蟲病主要分為三類：原蟲病類，如瘧疾、阿米巴痢疾、滴蟲性陰道炎；蠕蟲病類，如蛔蟲病、蟯蟲病、絲蟲病、鞭蟲病、絳蟲??；吸蟲病類，如血吸蟲病、肝吸蟲病、布氏姜片吸蟲病。本章僅討論抗瘧藥、驅(qū)腸蟲藥和抗血吸蟲藥。124第六節(jié)抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥是用于殺滅和去除寄生于宿主（人和第六節(jié)抗寄生蟲藥一、抗瘧藥目前全球有25億多人生活在瘧疾高發(fā)區(qū)，有5億人患有瘧疾，近100個國家流行瘧疾病。瘧疾與艾滋病、結(jié)核病和肝炎并列為四種致命傳染病。瘧疾是由瘧原蟲感染引起的一種傳染病，由按蚊傳播。瘧原蟲有四種，即惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。臨床上危害較大的為惡性瘧和間日瘧125第六節(jié)抗寄生蟲藥一、抗瘧藥125第六節(jié)抗寄生蟲藥抗瘧藥按其結(jié)構(gòu)可以分為喹啉類、青蒿素類和嘧啶類。喹琳類抗瘧藥物歷史悠久、種類較多，在抗瘧藥物中舉足輕重。此類藥物的代表藥物為奎寧。奎寧是從金雞納樹皮中提取分離出的一種生物堿。126第六節(jié)抗寄生蟲藥抗瘧藥按其結(jié)構(gòu)可以分為喹啉類、青蒿素類和嘧第六節(jié)抗寄生蟲藥由于治療劑量和中毒劑量間的差別較小，曾使得奎寧等藥物一度退居二線。隨著多重藥物耐藥物種瘧原蟲的出現(xiàn)，現(xiàn)在奎寧再次成為一線抗瘧藥?？鼘幣c四環(huán)素的復方對有多重耐藥性的惡性瘧原蟲十分有效，而奎寧和氯林可霉素的復方制劑使用3天后，對耐藥的瘧原蟲的治愈率可達90%。1945年Woodward和Doering全合成奎寧，被認為是現(xiàn)代有機合成化學中的一個重要里程碑。127第六節(jié)抗寄生蟲藥由于治療劑量和中毒劑量間的差別較小，曾使得第六節(jié)抗寄生蟲藥青蒿素為我國科學家在1971年首次從菊科植物黃花蒿中分離提取的新型結(jié)構(gòu)的過氧化物倍半萜內(nèi)酯，對瘧原蟲紅細胞內(nèi)裂殖體有高度的殺滅作用，對于抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，但具有口服活性低、溶解度小、復發(fā)率高、半衰期短等缺點。

128第六節(jié)抗寄生蟲藥青蒿素為我國科學家在1971年首次從菊科植第六節(jié)抗寄生蟲藥以其為先導化合物相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將C-10羰基還原得到的二氫青蒿素，抗瘧作用比青蒿素強一倍，它也是青蒿素在體內(nèi)的還原代謝物，二氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚。蒿甲醚與青蒿素的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對耐氯喹原蟲株的作用比青蒿素高。為解決青蒿素水溶性低的缺點，將二氫青蒿素進行酯化后得青蒿素的琥珀酸酯-青蒿琥酯，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，但可制成粉針劑用于靜脈注射。作用強度與氯喹相當，但起效比氯喹快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。129第六節(jié)抗寄生蟲藥以其為先導化合物相繼合成或半合成了大量的衍第六節(jié)抗寄生蟲藥130第六節(jié)抗寄生蟲藥130第六節(jié)抗寄生蟲藥通過對青蒿素及其類似物的抗瘧活性研究，總結(jié)出了青蒿素的結(jié)構(gòu)與活性關系。研究表明:內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)的存在對活性是必需的，脫氧青篙素(雙氧橋被還原為單氧)就完全喪失了抗瘧活性；雖然內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)對產(chǎn)生抗瘧活性是必需的，但只有內(nèi)過氧橋還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，青蒿素抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過氧化橋-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)；進一步的研究表明，疏水基團的存在和過氧化結(jié)構(gòu)的位置對其活性至關重要。131第六節(jié)抗寄生蟲藥通過對青蒿素及其類似物的抗瘧活性研究，總結(jié)第六節(jié)抗寄生蟲藥青蒿素的抗瘧作用受自由基的調(diào)節(jié)。血紅蛋白消化的結(jié)