北京大學藥理學課件三十五腎上腺皮質激素類藥物

第三十五章腎上腺皮質激素類藥物

Adrenocorticosteroids8/7/2023藥理學內容提要腎上腺皮質激素

鹽皮質激素

糖皮質激素

性激素類

mineralocorticoids醛固酮aldosterone去氧皮質酮desoxycorticosterone氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsexhormones

8/7/2023藥理學糖皮質激素鹽皮質激素促皮質激素及皮質激素抑制藥

內容提要8/7/2023藥理學教學基本要求掌握：糖皮質激素類藥物的藥理作用及作用機制、臨床應用、不良反應及應用注意事項。

熟悉：腎上腺素皮質激素的分類、體內過程。了解：皮質激素的構效關系和作用原理。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素

【構效關系】

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的

羥基；鹽皮質素C17位上無羥基；2)C11上為酮基的屬前體物，經肝還原轉化才具活性；C1-2為雙鍵時，抗炎及對糖代作用強；C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強，H2O，Nacl代謝弱。由此獲得了多種新型藥物。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素糖皮質激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質激素轉運球蛋白；S：糖皮質激素

；R：糖皮質激素受體；R*：激活的糖皮質激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉錄復合體（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效應功能蛋白細胞漿細胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【體內過程】

80%與皮質激素轉運球蛋白結合，10%與白蛋白結合。雌激素肝、腎功能↓時、游離↑，易致不良反應。肝代謝、腎排泄可的松和潑尼松需在肝內轉化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴重肝病時只宜用經轉化后的如氫-考或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加大GCS用量。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素調節(jié)作用方式：①

直接調節(jié)功能蛋白表達：

如脂皮素-1，細胞因子，NO、環(huán)氧酶-2②允許作用：

除自身調節(jié)外，同時具有調節(jié)其他神經遞質或激素的作用。如兒茶酚，ATⅡ③

快速作用：

如GCS對ACTH的負反饋，對神經細胞的電生理效應只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。

8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素

【生理作用】

1.糖代：

加速↑糖原異生降低外周組織對G、S的攝取和利用2.蛋代：

促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解抑制合成影響生長發(fā)育、傷口愈合負氮平衡血糖↑8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素3.脂代：

促進分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布。4.水、鹽代謝：

長期大量用可致水鈉潴留抗VD的作用，降低鈣的吸收，促進排泄導致低鈣、低磷、脫鈣。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【藥理作用】

1.抗炎作用：

非特異性，強，各種原因所致類癥反應均有效。1)早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。2)后期：抑制毛細管和成纖維C增生。延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素機理：抑制炎癥細胞功能：

①抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走②抑制炎癥相關細胞因子(TNE)表達及生物效應；③抑制粘附分子及某些趨化因子的表達→抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集；④促進炎癥細胞的凋亡8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素2)抑制炎癥介質合成和釋放：

誘導產生脂皮素(為抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質合成同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達→↓相關介質的產生。3)抑制炎癥效應：

①

穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；

②↑血管對兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性；

③抑制NOS活性，NO生成↓；8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素作用復雜，認為與以下因素有關：

1)↓血管通透性；2)穩(wěn)定溶酶體膜；3)炎癥過程中的酶系統(tǒng)；4)N、單核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；

6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)細胞因子的產生與釋放；

9)誘導ACE降解緩激肽；10)NOS活性，NO生成↓；8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素2.抗免疫作用：

作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)小劑量抑制細胞免疫大劑量干擾體液免疫特點：

抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制B細胞轉化為漿細胞破壞參與免疫反應的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外、血液中LC↓8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素3.抗休克抗毒作用：

為炎癥的一種全身性表現(xiàn)。

機理：

①↑心血管對兒茶酚的敏感性↑心肌收縮力↓血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環(huán)②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成。③↑機體對細菌內毒素的耐受力，不能中和毒素↓內毒素對機體的損害。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素4.其他功能系統(tǒng)的作用

血液系統(tǒng)RBCHb↑pt↑纖維蛋白原的濃度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓心血管系統(tǒng)兒茶酚、ATⅡ敏感性↑AS

神經系統(tǒng)興奮性↑：焦慮、抑郁、躁狂↓致癲癇閾值，誘導發(fā)作8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素消化系統(tǒng)

↑胃酸、胃蛋白酶分泌誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)

抑制成骨細胞，↑破骨細胞數(shù)量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白質合成，促進分解。生長發(fā)育生長遲緩等8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【臨床應用】

1.替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術后等。腎上腺皮質功能不全。2.嚴重急性感染：

伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。

帶狀皰疹等一般病毒感染不用。

但對嚴重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應用。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素3.防止某些炎癥的后遺癥：結腦、腦炎、心包炎、風濕性辦膜病、睪丸炎，損傷性關節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾?。?)自身免疫性疾病只緩解癥狀，采取綜合療法。2)器官移植排斥反應3)過敏性疾病一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。

8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素5.休克：早、短、大量突擊應用1)中毒性：足量有效抗菌藥合用；2)過敏性：首選Adr；3)低血容量：補液、補血、

糾正電介質紊亂效果不佳時；4)心源性：針對病因治療。6.血液?。簝和绷?，對非淋效果差，再障、粒C減少癥、pt減少癥，過敏性紫癜、易復發(fā)

8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素7.局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應用。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【用法和用量】大劑量沖擊療法2.一般劑量長期療法3.小劑量替代療法8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【不良反應】長期大劑量應用引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染誘發(fā)感染，體內潛在病灶擴散，如TB心血管系統(tǒng)并發(fā)癥骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等癲癇或精神病史者禁用或慎用8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素【禁忌證】

活動性潰瘍、胃腸吻合術后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復期、骨折、皮質功能亢進癥、抗菌藥不能控制的感染等。8/7/2023藥理學第一節(jié)糖皮質激素停藥反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全

腺垂體分泌功能要3～5個月才恢復腎上腺對ACTH起反應需6～9個月，長者要1～2年才能恢復，個體差異大停藥后1年內遇到應激情況時應及時給予足量GCS。

反跳現(xiàn)象8/7/2023藥理學第二節(jié)鹽皮質激素醛固酮去氧皮質酮對維持正常的水、電解質代謝起重要作用臨