頭孢菌素衍生物的制備方法

頭孢菌素衍生物的制備方法頭孢菌素是一類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有多個類似分子結構的分支鏈，所以具有廣譜的抗菌作用。但是，頭孢菌素不同的分支結構和分子構型決定了不同頭孢菌素有不同的抗菌活性和毒性。因此，合成及改良頭孢菌素中的分子構型，就成為了頭孢菌素衍生物研究領域的前沿課題。前期研究在20世紀50年代末60年代初，英國的Duke等人首次合成了第一種頭孢菌素。而美國的D.C.Stephens等人則發(fā)現(xiàn)了以羥芐青霉素為代表的第一個衍生頭孢菌素。自此，全球范圍內(nèi)的研究者投入了頭孢菌素及其衍生物研究的熱潮之中。20世紀70年代至90年代初，首先是美國和日本，后來是歐洲和中國于80年代末和90年代早期加入了大規(guī)模的頭孢菌素衍生物研究中。在這一時期，研究者們首先圍繞頭孢菌素結構中的特殊官能團進行微調(diào)或替換，尋求改善頭孢菌素抗菌活性和毒性的策略。進而，取得了頗為顯著的進展。合成頭孢菌素衍生物的方法頭孢菌素和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，都是通過先合成酰氧化酵素易制然后再與頭孢菌素成環(huán)團的試劑反應，來得到頭孢菌素骨架。而合成頭孢菌素衍生物時，存在兩種主要方法：1.直接合成直接合成是在頭孢菌素結構中特定的位置上進行改變，即通過改變特定官能團的位置或種類，來合成與頭孢菌素骨架具有變化的新頭孢菌素衍生物的方法。這種方法的優(yōu)點在于可以建立大量新的化合物庫以用于藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。因為，僅需要在特定的位置進行改變，會讓化合物的性質(zhì)發(fā)生顯著的差異，因此單個頭孢菌素分子就能帶來多個衍生物。它的缺點則在于對于每個衍生物都需要獨立合成和純化，這使得這種方法的效率較低。2.分子修飾分子修飾法是指在頭孢菌素骨架中引入新的官能團，從而形成新頭孢菌素衍生物的方法。衍生頭孢菌素的合成方法主要有以下幾種：（1）磨合法將頭孢菌素與某些官能團較為粗糙地混合在一起，然后在磨合的過程中，通過機械力和摩擦力打破頭孢菌素-官能團之間的羰基等官能團間的化學鍵，進而生成新的頭孢菌素衍生物。磨合法的最大優(yōu)點就是反應時間較短，且在不加溶劑的情況下就能不斷進行反應。缺點在于制備產(chǎn)物的結構并不容易達到單一品種，且分離純化后的產(chǎn)物極為困難。（2）酶法觀察到某些線蟲和微生物能產(chǎn)生以β-內(nèi)酰胺環(huán)為某些小分子的合成中間體的酰酶，研究者們將這種酶應用在頭孢菌素衍生物的制備上，通過酶打開頭孢菌素分子的環(huán)，再通過其他反應來引入新的官能團。酶法優(yōu)點在于反應條件溫和、產(chǎn)物結構容易確定且分離純化也較容易。而缺點則是因為單個酶僅對某些分子特異性較強，適用范圍較狹窄，制備規(guī)模有限。（3）有機合成法有機合成法是從簡單化合物出發(fā)逐步加上官能團，構建出芳香性體系的方法，這個方法步驟眾多，需要有機合成基礎才能進行。優(yōu)點在于能夠看到反應過程及控制反應難度有限。（4）單碳酸衍生物法將頭孢菌素和單碳酸反應，來得到衍生頭孢菌素酯。優(yōu)點在于反應簡單，生成物中一個碳酸酯可以引入一個官能團。缺點在于聚合度不穩(wěn)定。日后有學者又構造了缺少一個羧基的衍生體，從而使這種法的效率得到了提升。實驗過程1.反應物的制備頭孢醫(yī)學法是以谷氨酸為原料，通過發(fā)酵和分離提純得到頭孢草菌素酸，并作為反應物進行后續(xù)的合成反應。2.菌株的培養(yǎng)以深層培養(yǎng)的方式，在液體培養(yǎng)基中，對頭孢草菌菌株進行培養(yǎng)。3.衍生化反應將頭孢草菌素酸和某些官能團經(jīng)過某種反應，生成新的頭孢草菌素衍生物。結論頭孢菌素是一種效果顯著，應用范圍廣泛的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其衍生物的研究和改良也一直在持續(xù)。隨著科技的不斷進步，目前在合成頭孢菌素衍生物方法的研究方面，直接合成和分子修飾法逐漸受