EDQM質(zhì)量文檔要求

1EDQM關(guān)于化學純度和微生物質(zhì)量方面的文檔要求2023.02PA/PH/CEP(04)14R申請表——完成COS〔EDQM“://EDQM.EU/“://EDQM.E。CTD格式編輯，除非另有規(guī)定。立法、指南等。每局部中引用的指南給出了關(guān)于每局部內(nèi)容的信息，但列出的指南并不是全部。適用時，通論藥用物質(zhì)2034、發(fā)酵產(chǎn)品1468和瘋牛病風險產(chǎn)品1483等也需參考。申請人還需要供給應EDQM認證秘書處1-2個典型商業(yè)化批次的樣品，足夠用于全面的分析〔通常為10。適用時，假設(shè)因個論改版緣由或證書中添加了掌握相關(guān)物質(zhì)的其他EDQM試驗室分析。1.4專家簡歷供給專家簡歷，反映其在相關(guān)領(lǐng)域的閱歷等。2.3QOS以QOS的形式供給一個關(guān)于文檔內(nèi)容的總結(jié)〔QOS〕——〔見歐盟委員會藥品監(jiān)管法規(guī)之歐盟成員國藥品上市申請人指南volume2QOS應當爭論藥典專論掌握原料藥雜質(zhì)。該報告需署名、注日期。通用信息藥物的注冊史總結(jié)含有該工藝生產(chǎn)出的物質(zhì)的藥物在歐洲的注冊歷史，列出國家、產(chǎn)品和上市時間。局部填寫上述信息。聲明GMP特定條款，GMPEU藥物監(jiān)控法規(guī)第4卷的要求全都，并且從引入起始物質(zhì)起的每一步驟都必需遵循GMP標準(見物料掌握3.2.S.2.3)。最好供給一份GMPGMP的標準也可以承受。申請人必需聲明在授予COS證書之前和之后，都會應相關(guān)部門的要求情愿承受現(xiàn)場檢查，遵守相關(guān)法規(guī)。假設(shè)證書的持有者非生產(chǎn)商，則必需聲明原料藥生產(chǎn)商承諾通知持有者EDQM當局。給出它們參與的細節(jié)和生產(chǎn)地址、以及各單位擔當全部或分擔責任的協(xié)議合同等信息。么合同供給商也應供給遵循GMP和情愿承受檢查的聲明。這也適用于其他非生產(chǎn)商附屬廠的合同供給商和試驗室等。明。這種狀況下，CEP持有人或MA持有人都要了解MA文檔中的病毒安全性信息。假設(shè)原料存在TSE污染的可能性，需要遵守EP 專論TSE風險產(chǎn)品〔1483〕的規(guī)定，如PA/PH/CEP(06)2TSE風險物質(zhì)的文檔內(nèi)容評所述。命名1個或多個證書打算提交一份或幾份申請。例如：壓縮的、特定粒徑的、特定晶型的〔專論中不限定在一種晶型。不管〔如：只申請一個證書，批分析結(jié)果〔尤其雜質(zhì)范圍〕需包括全部級別。申請人可以選擇在副標題中注明不同級別〔需要在申請表中注明。但是當不同級別產(chǎn)品標準和、或雜質(zhì)控EP中未涉及的級別，說明推斷物理級別的標準，使用的分析方法、物性參數(shù)的表征方法等。題中注明級別〔申請表中注明。留意：COS。申請人應供給全部組分的檢驗方法和限度。關(guān)于無菌、無熱原、無細菌內(nèi)毒素的狀況可以在文檔中說明，并給出相應的個論檢測方法和滅菌方法，證書中都將注明。此時可參考COS文檔PA/PH/CEP/T0(6)131R。專論允許時，可引入無熱原或無細菌內(nèi)毒素的產(chǎn)品級別。假設(shè)生產(chǎn)2種級別〔無菌、有菌，無熱原/細菌內(nèi)毒素，含熱原/細菌內(nèi)毒素〕產(chǎn)品，需要供給不同文檔。特別的，專論涵蓋了不同級別的產(chǎn)品〔如乳糖液體/乳酸鈉溶液、不同濃度的二甲硅油、粘度，只要濃度、粘度等都在專論范圍內(nèi)且個論允許標簽中注明級別，可以在證書副標題中列出不同級別。生產(chǎn)生產(chǎn)商假設(shè)不止一個廠址涉及到某一生產(chǎn)工藝和、或檢測方法，應當說明狀況：哪一個廠址執(zhí)行哪一步工藝，并給出全部廠址和廠名。生產(chǎn)過程和過程掌握描述適用時，申請人應參照通論發(fā)酵產(chǎn)品1468TSE風險物質(zhì)1483。申請人應供給以下信息：——概況〔含起始物料和全部中間體的構(gòu)造式的流程圖；——描述生產(chǎn)方法：包括全部工藝步驟，從起始物到分別的中間體至終產(chǎn)品；——具體描述生產(chǎn)過程的每一步，包括溶劑、試劑、催化劑、反響條件、分別純化的中一步，包括純化步驟。產(chǎn)某一批量的商業(yè)化批次，只要馬上供給批量給EDQM，也可以被授予證書。對于無菌產(chǎn)品，申請可變的或替代的批量需要經(jīng)過論證。入種產(chǎn)品中的雜質(zhì)。每位生產(chǎn)商都要聲明生產(chǎn)起始物質(zhì)時是否使用了動物源性物質(zhì)。留意：合真正的發(fā)酵產(chǎn)品的要求，而不能當作單純的半合成產(chǎn)品對待。方的責任劃分?！僭O(shè)使用某工藝，那么除非在其次、三工藝局部具體說明，不得使用替代工藝。申請人應供給由不同工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品的CoA以證明其雜質(zhì)范圍無明顯差異，不致影響標準。假設(shè)不能滿足上述條件，需要修改申請，刪除一種或幾種方法，以免消滅不同的標準范圍。刪掉的方法可以用在其他文檔中申請不同的證書。假設(shè)存在返工，需作為工藝的一局部〔如重進展一步在工藝中已描述過的步驟。通常狀況下，重加工是不允許的〔與工藝不同的步驟可能會導致標準和、或雜質(zhì)范圍的變化。不過用該工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品可以單獨申請證書。允許回收試劑、中間體或終產(chǎn)品〔從母液或濾液中，但要確?；厥展に嚱?jīng)批準，且回步純化，可看做重加工，這是不允許的。允許混批以獲得較大批次，但要確?；旌锨懊恳慌冀?jīng)單獨檢驗證明其終產(chǎn)品符合標準。物料掌握供給原料和溶劑的標準。假設(shè)物料是回收的，應供給回收物料的經(jīng)論證的標準，并說明在何種步驟中使用。假設(shè)生產(chǎn)中使用的溶劑中含有Ⅰ類溶劑〔如苯的甲苯溶液，應設(shè)立適宜限度并說明其分析方法。分析方法。假設(shè)生產(chǎn)中使用了動物源性物質(zhì)，需要供給病毒安全性和TSE方面的信息。植物源性物質(zhì)則需要充分表征以確定其適用性，并供給完整的污染程度狀況。少供給包括殘留溶劑和催化劑在內(nèi)的雜質(zhì)范圍和標準?；蛘哌m用時供給EP收載的起始物質(zhì)COS證書。析結(jié)果。關(guān)鍵步驟和中間體掌握并供給生產(chǎn)過程中分別出的中間體的質(zhì)量和掌握信息。工藝驗證和、或評價如適用，需供給工藝驗證和、或評估報告，尤其是包括過濾的滅菌工藝和無菌工藝。所以，假設(shè)要求在證書副標題中注明“無菌EP5.1滅菌工藝的詳情；包括過濾除菌、除菌前的最大可承受微生物量〔生物負載量，所用的微生物截留過濾器的類型和孔徑〔孔徑小于等于0.22μm的可不用論證，過程掌握〔器完整性〕以及最內(nèi)層包材的除菌方法。CEP和MA持有者需要了解：假設(shè)活性物質(zhì)滅菌后作為藥用終產(chǎn)品使用〔如無菌包裝的無菌粉末，活性物質(zhì)的滅菌過程需要作為藥品生產(chǎn)工藝的核心局部。所以藥品的申請文檔中需要提交完整信息或者由EDQM向有關(guān)注冊機構(gòu)供給評估報告。假設(shè)個論對生產(chǎn)工藝有其他要求〔如在個論的“生產(chǎn)”局部需要說明其符合該方法的要求。對于生物產(chǎn)品，如肝素鈉，即使不要求在證書中說明特定生物等級〔無菌或無細菌內(nèi)毒素〕文檔中也要說明如何滅活和、或除去全部傳染性物質(zhì)。構(gòu)造表征及其他表征雜質(zhì)相關(guān)物質(zhì)滿足專論藥用物質(zhì)2034相關(guān)物質(zhì)局部和CPMP/QWP/1529/04通則藥用物質(zhì)雜質(zhì)掌握5.10的條款。列出全部可能由合成路徑產(chǎn)生或降解生成的雜質(zhì)，并爭論其可能的來源〔如起始物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑、中間體、降解產(chǎn)物等。同時說明掌握雜質(zhì)所用的分析方法，并列出進展比照，并比照其典型含量和建議的限度。告限或無視限〔如它們未在個論正文中列出，要說明是否個論能掌握它們，并列出其保存時間和Rf值、檢出限和、或定量限。假設(shè)藥典不能掌握該雜質(zhì)，需要提出適宜的附加試驗方法，并驗證。說明產(chǎn)品或其中間體的日常檢測中不存在的雜質(zhì)。產(chǎn)品批的色譜圖適當放大并注釋，同時供給峰面積的結(jié)果?！矊Ｕ撝形刺岬降耐ㄕ撍幱梦镔|(zhì)2034中的相關(guān)物質(zhì)局部內(nèi)容〔與活性物質(zhì)的雜質(zhì)指南ICH要求全都CPMP/ICH/2737/99。設(shè)定適宜的限度并加以論證。特別的，當含量超出定性限時需定性，超出鑒別限時需要鑒別。另外，適當時可以用其他方法說明雜質(zhì)范圍與已上市的產(chǎn)品全都。對于藥用物質(zhì)通論2034中相關(guān)物質(zhì)的要求里不包括的活性物質(zhì)，假設(shè)含有其他雜質(zhì)，需要供給定性限度，并在必要時供給毒理信息。對于有毒雜質(zhì)，文檔中必需說明可接收限度如何確定。EMEACHMP指南關(guān)于致畸性〔EMEA/CHMP/QWP/251344/2023,20231月生效進展。假設(shè)成品中可能存在致畸性雜質(zhì)，CEP申請文檔中必需說明其符合指南要求。爭論可能的降解產(chǎn)物時，可以參考實時穩(wěn)定性試驗、壓力試驗或相關(guān)文獻。但是假設(shè)證書中不要求提出復驗期，正式的穩(wěn)定性試驗結(jié)果可不作要求。假設(shè)提出了合成的替代路徑，則需分別針對不同路徑爭論可能的雜質(zhì)。其它雜質(zhì)爭論有毒試劑的殘留，假設(shè)個論未供給適宜的檢測，需供給適宜的限度和檢測方法。假設(shè)個論中未供給適當檢測〔如p、酸堿度等ICH指南溶劑殘留中未涉及的酸堿殘留〔如鹽酸、有機酸等〕關(guān)于殘留三乙胺，可以通過攝入毒性和遺傳毒性信息推算出PDE3.2mg/天〔日劑量10g時〕320ppm。320ppm可以作為一個參考限度。固然也可以通過批分析數(shù)據(jù)和最大日劑量證明可使用較高的限度。留意：這個限度不能馬上應用于其它有機堿，他們的限度應依據(jù)可得的毒理信息計算。殘留溶劑EP5.4CPMP/ICH/283/95的附錄：CPMP/VICH/502/99雜質(zhì)指南：溶劑殘留附錄Ⅰ，活性物質(zhì)中Ⅰ類、Ⅱ類溶劑殘留的標準〔CPMP/QWP/450/03,EMEA/CVMP/511/0。報告，技術(shù)審核部門〔TAB〕會做出是否可用的最終結(jié)論。2免去檢測，否則必需引入適宜的標準。有毒溶劑〔Ⅰ類、Ⅱ類，需要用特定檢測方法來限EPICH12方法計算，如：基于日劑量〔僅針對Ⅱ類溶劑、低毒性溶劑〔Ⅲ類溶劑〕可以通過枯燥失重限定〔一般不超過0.5%。對于前面工序中用到的溶劑，被除去或僅存微量，其掌握可以無視。假設(shè)個論0.5%，或無法進展枯燥失重檢測，需要引入殘留溶劑的特定檢測。對于未列入通論或通則表4中但需在證書中列出的溶劑，需要供給適宜限度的毒理依據(jù)。掌握的溶劑要在證書中列出，并說明相應檢測方法和限度〔除了個論中列出的。殘留催化劑生產(chǎn)中使用催化劑時，需要供給足夠信息證明無金屬催化劑挾帶。如有殘留，需給出適宜的掌握限度和檢測殘留催化劑的閱歷證的方法。原料藥的掌握標準標準應符合現(xiàn)有的EP通論和個論要求。假設(shè)不能說明個論對產(chǎn)品質(zhì)量的掌握力，尤其是相關(guān)物質(zhì)方面，那么需要供給其他檢測方法。任何其他的標準都必需經(jīng)論證。假設(shè)個論中包含生產(chǎn)局部，那么申請文檔也必需滿足該局部的要求。改版中的藥典假設(shè)藥典正在改版之中，個論的草案需在評價時納入考慮。既然此時個論并不完整，生產(chǎn)商的文檔中也可將這點考慮進去。但是，在改版中的個論正式生效之前并不強制使用。分析過程假設(shè)使用了EP專論之外的標準和檢驗方法，必需充分表達并驗證〔見下文。假設(shè)需要作為專論的補充〔個論不完全時通論藥用物質(zhì)2034和5.10的要求，用TLC法掌握相關(guān)物質(zhì)的個論已經(jīng)不適用了。因而需要提CEP中。TLC法僅適用于很少狀況，如TLC法即可滿足通論藥用物質(zhì)20345.10的要求。同樣，可以用TLC法掌握特定相關(guān)物質(zhì)，而用肯定量個論中描述的定量方法掌握其他相關(guān)物質(zhì)。為完善文檔，需要單獨表達全部附加檢測方法。分析過程驗證假設(shè)某一雜質(zhì)檢測方法不同于EP其它雜質(zhì)。供給及參比物質(zhì)的表征。假設(shè)使用附加或替代方法掌握終產(chǎn)品的質(zhì)量，需要充分驗證或使用藥典標準品穿插引用驗證。供給典型圖譜。EP通法〔2.4.14殘留溶劑檢測通法〕中所述完全全都，不需要供給完整的驗證，但需詳述該法并說明其對于產(chǎn)品的適用性。關(guān)于殘留溶劑的測定，樣品制備方法和使用的體系〔A/B〕要指定。來自專論的方法或其他藥典方法不需完整驗證，但特異性〔專一性〔專一性和檢測限、定量限。批分析EP個論的掌握力，應當供給至少2個批次的完整報告單。相關(guān)物質(zhì)含量低于1.0%的結(jié)果用兩位小數(shù)給出，如0.25%。當文檔中包含不同級別時、不同或替代分析方批量應當與文檔中生產(chǎn)工藝中指定的最大批量相符。關(guān)于EP個論和可能的附加檢測限度，應就報告結(jié)果進展爭論。規(guī)格的論證如有補充或改進試驗，需說明，并論證全部附加標準或偏差。爭論EP個論改版的必要性。省略的檢測如個論規(guī)定了指定雜質(zhì)的檢測方法〔如金屬催化劑、試劑、溶劑等CEP中需要明確說明這點。但是，假設(shè)檢測，該產(chǎn)品應符合個論。參比標準品假設(shè)使用工作標準品或官方、非官方標準品，而不用EP標準品，必需具體說明〔如其鑒別、純度、含量等，并說明該標準品建立的過程。假設(shè)其他標準替代EPCR比照。容器密閉系統(tǒng)說明容器密閉狀況并供給包材標準〔包括性狀和鑒別。如相關(guān)，需說明符合CPMP/QWP/4359/03 一級塑料包指南要求，并要符合個論中儲存局部的要求〔如密閉容器。穩(wěn)定性正如現(xiàn)有活性物質(zhì)和相關(guān)終產(chǎn)品穩(wěn)定性試〔CPMP/QWP/122/02〕所述，對于官方藥復驗期時〔申請表中明確說明，需要遵循CPMP/QWP/122/02Rev1CPMP/QWP/609