大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)

大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)

兒童急性淋巴結(jié)出血（所有）是兒童腫瘤中的一種常見(jiàn)疾病。1材料和方法1.1選取hd-mtx化療患者兒科血液病房2014年5月~2016年12月住院經(jīng)骨髓檢查確診ALL患兒并行HD-MTX化療82例,其中男29例(35.4%),女53例(64.6%),年齡2~12歲,平均(5.78±1.3)歲。根據(jù)兒童ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型1.2給藥方案HD-MTX前1d先行堿化、半量水化(1500~2000mL/m1.3mtx血藥濃度測(cè)定分別于HD-MTX靜脈滴注開(kāi)始后42、66h時(shí)采患兒靜脈血3mL,采用酶增強(qiáng)免疫法(EMIT)測(cè)定MTX的血藥濃度,若42h時(shí)MTX血藥濃度小于本院機(jī)器最低監(jiān)測(cè)范圍,可不予測(cè)定66hMTX血藥濃度;用HD-MTX之前及之后42、66h分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜及進(jìn)行其它常見(jiàn)不良反應(yīng)的指標(biāo),比較不同MTX血藥濃度患兒CF解救次數(shù)、解救劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或確切概率法,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1觀察指標(biāo)及結(jié)果MTX的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、心功能損害、肝腎功能損害、黏膜損害等,在本次研究過(guò)程中,經(jīng)血漿MTX濃度監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整CF解救劑量,多數(shù)患兒治療順利,無(wú)嚴(yán)重及致死性不良反應(yīng)發(fā)生,見(jiàn)表1。2.1.1骨髓抑制表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(WBC)和中性粒細(xì)胞下降(WBC<4.0×102.1.2mtx血藥濃度與心率的關(guān)系表現(xiàn)為肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高2倍或腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白(CTnT)升高2倍,或(和)有心電圖異常、持續(xù)明顯心率增快等表現(xiàn);用藥后42hMTX血藥濃度>1.0μmol/L的20例患兒發(fā)生心臟損害,心電圖異常者3例,心率明顯增快者5例;MTX≤1.0μmol/L的5例患兒發(fā)生心臟損害,不同MTX血藥濃度患兒心臟損害發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。用藥后66hMTX>0.3μmol/L有18例患兒發(fā)生心臟損害,心電圖異常2例,心率明顯增快5例;MTX≤0.3μmol/L的7例患兒發(fā)生心臟損害,心電圖異常1例,不同MTX血藥濃度患兒心臟損害發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2.1.3mtx血藥濃度患兒各疾病反應(yīng)情況表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(ALT升高2倍以上),用藥后42hMTX血藥濃度>1.0μmol/L的患兒有27例次發(fā)生肝功能損害,其中3例有膽紅素升高,1例有黃疸表現(xiàn);MTX≤1.0μmol/L的患兒有21例次發(fā)生肝功能損害,有2例次有膽紅素升高,不同MTX血藥濃度患兒肝功能損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后66hMTX>0.3μmol/L的患兒有23例次發(fā)生肝功能損害,其中4例有膽紅素升高,1例有黃疸表現(xiàn);MTX≤0.3μmol/L的患兒有25例次發(fā)生肝功能損害,1例有膽紅素升高,不同MTX血藥濃度患兒肝功能損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.1.4mtx血藥濃度患者腎功能損害發(fā)生率比較表現(xiàn)為肌酐、尿素、尿酸3項(xiàng)指標(biāo)中有兩項(xiàng)同時(shí)高于正常范圍,用藥后42、66h,不同MTX血藥濃度患者腎功能損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。2.1.5mtx血藥濃度患者黏膜損害發(fā)生率的比較表現(xiàn)為口腔潰瘍、鵝口瘡、肛周黏膜損害,用藥后42、66h,不同MTX血藥濃度患者黏膜損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。2.1.6mtx血藥濃度患者腸道反應(yīng)的比較表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、嘔吐、腹瀉等,用藥后42、66h,不同MTX血藥濃度患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。2.1.7mtx1.0.3mol/l患兒感染情況用藥后42h血藥濃度MTX>1.0μmol/L患兒有4例次發(fā)生感染,有2例呼吸道感染,2例尿路感染;MTX≤1.0μmol/L患兒有5例次發(fā)生感染,均為呼吸道感染;用藥后66hMTX>0.3μmol/L患兒有5例次發(fā)生感染,其中有3例呼吸道感染,2例尿路感染;MTX≤0.3μmol/L患兒有4例次發(fā)生感染,均為呼吸道感染。2.2血漿mtx濃度對(duì)患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的影響在本次研究中,反映MTX在患兒體內(nèi)排泄情況的指標(biāo)分別是用藥后42h和66h所對(duì)應(yīng)的MTX血藥濃度。42h血漿MTX濃度≤1.0μmol/L的患兒,解救次數(shù)、解救劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率均較42h血漿MTX濃度>0.3μmol/L的患兒低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);用藥后66h血漿MTX濃度≤0.3μmol/L的患兒,解救次數(shù)、解救劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率均較66h血漿MTX濃度>3.0μmol/L的患兒低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同一時(shí)間監(jiān)測(cè)的血藥濃度較高的患兒,臨床上發(fā)生不良反應(yīng)的情況也多,反之不良反應(yīng)則較少。但是經(jīng)血漿MTX的濃度監(jiān)測(cè),及時(shí)調(diào)整CF解救劑量及結(jié)合其他對(duì)癥治療,多數(shù)患兒不良反應(yīng)可減輕,無(wú)嚴(yán)重及致死性不良反應(yīng)發(fā)生(表2、表3)。3血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系MTX是預(yù)防髓外白血病的特異性較強(qiáng)的藥物,能抑制葉酸代謝途徑,使二氫葉酸胸腺核苷酸合成酶(TYMS)和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTH-FR)活性降低,從而使二氫葉酸還原受阻,造成胸腺嘧啶和嘌呤合成障礙,DNA合成缺陷,對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用HD-MTX除了能夠抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖以外,對(duì)所有快速分裂的正常細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生毒性作用從而引起各種不良反應(yīng)本研究82例使用HD-MTX治療的ALL患兒,發(fā)生不良反應(yīng)的居多,但大多數(shù)可耐受,無(wú)治療相關(guān)性死亡事件發(fā)生,常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、心肌損害、肝功能損害、腎功能損害、皮膚黏膜損害、胃腸道反應(yīng)等,心、肝、尤其是腎的損害往往呈一過(guò)性,經(jīng)對(duì)癥處理后能較快較好的恢復(fù),而骨髓抑制及黏膜損害持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng);部分患兒用藥后血藥濃度超過(guò)中毒水平,并且出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng),經(jīng)過(guò)加大CF解救劑量和解救次數(shù)安全度過(guò)危險(xiǎn)期,不良反應(yīng)的發(fā)生可能與個(gè)體代謝差異有關(guān),同時(shí),治療過(guò)程常規(guī)應(yīng)用保肝、護(hù)心、黏膜保護(hù)等治療及適量堿化、水化,這在一定程度上阻止了不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)是重要的也是必要的臨床指標(biāo),根據(jù)動(dòng)態(tài)監(jiān)