清潔驗(yàn)證培訓(xùn)資料

培訓(xùn)資料2009年6月第一頁，共四十七頁。主要內(nèi)容清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證原料藥GMP認(rèn)證的相關(guān)內(nèi)容第二頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化學(xué)及微生物），以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。為一種特定的清潔程度能始終符合預(yù)先的清潔標(biāo)準(zhǔn)建立高度的保證。第三頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證的意義降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)使得產(chǎn)品受污染報(bào)廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監(jiān)部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險(xiǎn)延長設(shè)備的使用壽命第四頁，共四十七頁。設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個(gè)工序主要設(shè)備－生產(chǎn)過程中的主要設(shè)備次要設(shè)備－儀器和器具第五頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點(diǎn)清潔驗(yàn)證的策略最差情況確定取樣及檢驗(yàn)方法殘留物限度的確定清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容再驗(yàn)證第六頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)第七頁，共四十七頁。如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設(shè)備分組,下列設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗(yàn)證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸第八頁，共四十七頁。如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長時(shí)間清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存和條件已清潔設(shè)備的最長存放時(shí)間設(shè)備的清潔狀況標(biāo)識(shí)過清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求第九頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證的策略決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計(jì)算選擇分析方法第十頁，共四十七頁。最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸第十一頁，共四十七頁。最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量第十二頁，共四十七頁。取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學(xué)檢驗(yàn)棉簽擦拭取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量第十三頁，共四十七頁。取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)總有機(jī)碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量第十四頁，共四十七頁。取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位第十五頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖第十六頁，共四十七頁。棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動(dòng)方向垂直，見下圖。第十七頁，共四十七頁。棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100μg物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會(huì)發(fā)現(xiàn)只“回收”了50μg。取樣回收率(取樣效率)>80％的回收率是理想的，如過低應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實(shí)際計(jì)算可接收限度時(shí)，取樣效率常取50％，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%第十八頁，共四十七頁。微生物取樣對(duì)難以接觸的表面用棉簽取樣對(duì)平直表面用RODAC板微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣前進(jìn)行注：RODAC板疊式生物測定計(jì)數(shù)板第十九頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物是特定的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過驗(yàn)證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗(yàn)）第二十頁，共四十七頁。設(shè)備內(nèi)總表面積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積不能只考慮單個(gè)設(shè)備，而應(yīng)考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸的整個(gè)設(shè)備鏈的面積過高估計(jì)設(shè)備表面積是保險(xiǎn)的第二十一頁，共四十七頁。清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容背景描述設(shè)備界定清潔程序描述（編號(hào)）驗(yàn)證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗(yàn)證產(chǎn)品（最難清潔的產(chǎn)品）規(guī)定驗(yàn)證次數(shù)確定取樣計(jì)劃和方法確定取樣點(diǎn)（圖示說明）確定檢驗(yàn)方法/檢驗(yàn)儀器確定可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理方法職責(zé)第二十二頁，共四十七頁。再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情形之一時(shí)，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變（嚴(yán)格）設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗(yàn)證規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求第二十三頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗(yàn)證達(dá)到的。第二十四頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年11月的GuidanceforIndustry“ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices”.EMEA(歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì))2001年頒布的指南“NoteforGuidanceonProcessValidation第二十五頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動(dòng)”。并把工藝驗(yàn)證活動(dòng)描述為三個(gè)階段。第二十六頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證指南第1階段：工藝設(shè)計(jì)；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認(rèn)；在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實(shí)；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。第二十七頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONSCHEMEDescriptionofprocesswithasummaryofcriticalprocessingstepsorcriticalparameters（參數(shù)）tobemonitored（監(jiān)測）duringvalidationFinishedProductSpecification（release）AnalyticalMethodsInProcessControlsProposed（建議）withAcceptanceCriteria（標(biāo)準(zhǔn)）Additionaltestingintendedtobecarriedout(e.g.withproposedacceptancecriteriaandanalyticalvalidationasappropriate)（附加測試）Samplingplan–where,whenandhowthesamplesaretakenDetailsofmethodsforrecordingandevaluation（評(píng)價(jià)）ofresultsProposedTimeframe第二十八頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONREPORTBatchAnalyticalDataCertificatesofAnalysisBatchProductionRecordsReportonunusualfindings,modificationsorchangesfoundnecessarywithappropriaterationale(偏差分析)Correctiveactionsandanychangesproposed（偏差改正）Conclusions第二十九頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證方案ICHQ7A（12.20）應(yīng)當(dāng)有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個(gè)工藝的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。ICHQ7A（12.21）驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性驗(yàn)證、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。第三十頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集需要在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)之后有關(guān)人員經(jīng)過必要的培訓(xùn)確認(rèn)有關(guān)的設(shè)備/設(shè)施、儀器儀表都經(jīng)過適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)實(shí)施驗(yàn)證工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關(guān)鍵（按照計(jì)劃取樣）第三十一頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報(bào)告和評(píng)估ICHQ7A12.22：應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗(yàn)證方案的驗(yàn)證報(bào)告，概括得到的結(jié)果。說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICHQ7A12.23：任何對(duì)驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并做適當(dāng)說明。驗(yàn)證報(bào)告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。第三十二頁，共四十七頁。工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場藥監(jiān)部門要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證第三十三頁，共四十七頁。強(qiáng)制性再驗(yàn)證例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)強(qiáng)制檢定的計(jì)量儀器第三十四頁，共四十七頁?！案淖儭毙栽衮?yàn)證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變?cè)O(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象第三十五頁，共四十七頁。“定期”再驗(yàn)證在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也要進(jìn)行定期再驗(yàn)證，一般一到兩年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性驗(yàn)證。第三十六頁，共四十七頁。工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系對(duì)于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗(yàn)證是核心。工藝驗(yàn)證VS設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS公共系統(tǒng)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（儀器確認(rèn)/校驗(yàn)）工藝驗(yàn)證VS清潔方法驗(yàn)證（工藝要求）第三十七頁，共四十七頁。原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批

第三十八頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個(gè)批次中的組分進(jìn)行中間過程的混合（例如從一個(gè)結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料）或把幾個(gè)批次的組分混合在一起進(jìn)行進(jìn)一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一部分，而不被視為混合。第三十九頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批超標(biāo)（oos）批次不能為了達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而與其他批次混合。每個(gè)進(jìn)入混批的批次必須是按照既定工藝生產(chǎn)的，在混批前依次進(jìn)行過檢驗(yàn)并證明符合適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四十頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批本條要點(diǎn)：（1）這里的OOS包括物理和化學(xué)性質(zhì)兩個(gè)方面的超標(biāo)，這一規(guī)定十分有必要，因?yàn)椤盎旌稀钡奈锪显诨旌锨叭绻呀?jīng)達(dá)到相同的質(zhì)量，混合后不會(huì)發(fā)生物理或化學(xué)性質(zhì)上的變化，這就保證了物料的均一性。（2）需要進(jìn)行混合的物料在混合前必須采用相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)（不一定全檢），檢驗(yàn)項(xiàng)目必須是能夠體現(xiàn)混合后不會(huì)發(fā)生變化的那些項(xiàng)目?；旌虾筮€需要對(duì)可能發(fā)生變化的項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。（3）嚴(yán)格按照混批操作規(guī)程操作，包括隔離OOS批次，防止出現(xiàn)混批后的OOS。第四十一頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料（即相對(duì)小量的孤立批次）形成一個(gè)單個(gè)批次。第四十二頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批解讀：對(duì)于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的達(dá)到混批的均勻性，因?yàn)槎紒碜韵嗤|(zhì)量規(guī)格的物料。但是這兩種情況下產(chǎn)生的新批次的批號(hào)和有效期是有區(qū)別的。第一種是同期（近期）生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號(hào)，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時(shí)期的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號(hào)，有效期按最早生產(chǎn)的批次來確定。由于尾料的存放時(shí)間可能會(huì)比較長，物料的物化性質(zhì)可能發(fā)生改變，需要在混批前后進(jìn)行額外的檢測或重加工。上述兩種混批方式可以結(jié)合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。第四十三頁，共四十七頁。中間體或原料藥的混批混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當(dāng)?shù)那闆r下需要檢測其與既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性?；旌线^程的批記錄需要具備針對(duì)組成混和批的每單個(gè)批次的可追溯性。如果混合對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，需要對(duì)混合后最終批次進(jìn)行穩(wěn)定性檢測?；炫挠行诨驈?fù)測期需要根據(jù)混批中最早的尾批或批次制定。第四十四頁，