藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)課件

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

教學(xué)基本要求1.掌握藥物的基本作用及治療效果。2.掌握藥物作用的量效關(guān)系。3.掌握受體、藥物與受體相互作用及作用于受體的藥物分類的相關(guān)概念。第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)教學(xué)基本要求1.掌握藥物的基本作用1

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥物效應(yīng)機(jī)體細(xì)胞（drugaction）(pharmacologicaleffect)機(jī)體器官原有功能水平的改變功能↑

-興奮功能↓-抑制初始作用藥物第一節(jié)藥物的基本作用機(jī)體細(xì)胞（2Example:AspirinAction-----抑制PGs合成Effect-----解熱、鎮(zhèn)痛作用actionhowdoesthedrugwork?效應(yīng)effectconsequenceofdrugactiononbody

作用機(jī)理藥物效應(yīng)Example:AspirinAction-----抑制P3藥物作用的特異性藥物機(jī)體細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)藥物作用的特異性化學(xué)反應(yīng)的專一性化學(xué)結(jié)構(gòu)取決于藥物效應(yīng)構(gòu)效關(guān)系藥物作用的特異性藥物機(jī)體細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)藥物作用化學(xué)反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)4藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性(selectivity)⑴定義

藥物在適當(dāng)?shù)膭┝肯?，只?duì)某一種組織或器官發(fā)生作用，而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生作用或作用很弱。藥理效應(yīng)的選擇性是相對(duì)的與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān)藥物作用的選擇性和藥物作用的特異性不一定平行注意藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性(selectivity)⑴定義5如：阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼等器官藥物作用特異性高藥理效應(yīng)選擇性低相應(yīng)器官的效應(yīng)藥物作用選擇性的基礎(chǔ)藥物在體內(nèi)分布不均；組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)差異；生物功能的差異

如：阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼等器官藥物作用特異6藥物作用的結(jié)果治療效果/作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)對(duì)癥治療對(duì)因治療補(bǔ)充治療（替代治療）藥物作用的結(jié)果治療效果/作用不良反應(yīng)副作用對(duì)癥治療7二、治療效果（therapeuticeffect，療效）藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正常．(▲凡符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用→治療作用)對(duì)癥治療(symptomatictreatment)

對(duì)因治療(etiologicaltreatment)補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）[替代療法(replacementtherapy)]二、治療效果（therapeuticeffect，療效）對(duì)8三．不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)

▲定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。

▲

１.副作用(sidereaction)

在治療劑量時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)特點(diǎn)①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕三．不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)9劑量過大或體內(nèi)蓄積過多→危害性反應(yīng)。①嚴(yán)重②藥物本生所固有③可預(yù)知、避免２．毒性反應(yīng)(toxicreaction)▲⑴定義⑵特點(diǎn)⑶分類急性毒性(acutetoxication)慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性如致癌(carcinogenesis)致畸(teratogenesis)致突變(mutagenesis劑量過大或體內(nèi)蓄積過多→危害性反應(yīng)。①嚴(yán)重②藥物本生所固10▲

３．后遺效應(yīng)(residualeffect)▲４．停藥反應(yīng)(withdrawalreaction）又稱回躍反應(yīng)（reboundreaction）

指突然停藥原有的疾病加?。?/p>

５．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應(yīng))

藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的

病理性免疫反應(yīng)。▲３．后遺效應(yīng)(residualeffect)５．變11

①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)②藥理性拮抗劑解救無效③反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無關(guān)①與藥物固有的藥理作用基本一致②藥理性拮抗劑解救可能有效。③反應(yīng)的嚴(yán)重與劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction/idiosyncrasy)少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特敏感的反應(yīng)①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)①與藥物固有的藥理作用基本一致12

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量效應(yīng)關(guān)系dose-effectrelationship量反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系量反應(yīng)量效關(guān)系說明第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系量效應(yīng)13㈠量效曲線１．量反應(yīng)量效曲線(見圖)

⑴藥物作用的規(guī)律之一一定劑量范圍內(nèi)毒性反應(yīng)↑藥物劑量↑藥理效應(yīng)逐漸↑最大效應(yīng)藥理效應(yīng)基本不變劑量↑㈠量效曲線⑴藥物作用的規(guī)律之一一定劑量范圍內(nèi)毒性反應(yīng)↑藥物14⑵量反應(yīng)量效曲線上幾個(gè)特定位點(diǎn)①最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,thresholdconcentration,Cmin)②半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofhalf-maximaleffect,EC50.

Concentrationforhalf-maximaleffect)藥物劑量略有改變藥理效應(yīng)明顯變化③最大效應(yīng)(效能，maximumefficacy,Emax/efficacy)——反映藥物作用強(qiáng)度的指標(biāo)★★問題：能引起相同效能的不同藥物，如果所需劑量不同，如何判斷其作用強(qiáng)度？⑵量反應(yīng)量效曲線上幾個(gè)特定位點(diǎn)藥物劑量略有改變藥理效應(yīng)明顯變15閾濃度半最大效應(yīng)濃度效能閾濃度半最大效應(yīng)濃度效能16

CA

B

D效能:C最大，A=B=D效價(jià):A＞B＞C＞D

17⑶曲線中段的斜率愈陡→作用愈劇烈越平坦→作用愈溫和效能Effect效價(jià)

dose⑤恒量藥物作用強(qiáng)度④效價(jià)強(qiáng)度(potency

★★)引起相同效應(yīng)的藥物劑量但臨床上常用效能作為藥物作用強(qiáng)度分類的指標(biāo)⑶曲線中段的斜率效能Effect效價(jià)dose⑤恒量藥物182.質(zhì)反應(yīng)量效曲線(見圖)2.質(zhì)反應(yīng)量效曲線(見圖)19極少數(shù)個(gè)體很小劑量有效絕大數(shù)個(gè)體治療劑量有效極少數(shù)個(gè)體較大劑量才有效不敏感高度敏感治療劑量治療劑量可能中毒可能無效⑴藥物作用規(guī)律之二大多數(shù)個(gè)體在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)藥物較為敏感，極少數(shù)個(gè)體在極小劑量時(shí)對(duì)藥物敏感性很高—高敏性還有極少數(shù)個(gè)體在極大劑量時(shí)才對(duì)藥物敏感—耐受性極少數(shù)個(gè)體絕大數(shù)個(gè)體極少數(shù)個(gè)體不敏感高度敏感治療劑量治療劑量20藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)ppt課件21劑量(mg)個(gè)體有效數(shù)累加數(shù)5-6mg226-7467-88148-91024……9819-202100劑量(mg)個(gè)體有效數(shù)累加數(shù)22LD50LD5ED99LD1ED50LD50LD5ED99LD1ED5023⑵幾個(gè)特定位點(diǎn)①半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)

能引起50%受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量②半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）

能引起50%受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量③ED95④ED99⑤LD5⑥LD1從質(zhì)反應(yīng)曲線除了可看到幾個(gè)特定的點(diǎn),還可反應(yīng)什么問題?⑵幾個(gè)特定位點(diǎn)從質(zhì)反應(yīng)曲線除了可看到幾個(gè)特定的點(diǎn),還可反應(yīng)什24520100%效應(yīng)死亡死亡3045520100%效應(yīng)死亡死亡304525根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的累加量效曲線引起100%個(gè)體有效的劑量范圍用藥有個(gè)體中毒死亡無個(gè)體死亡不安全安全通過質(zhì)反應(yīng)量效曲線：判斷藥物的安全性如何判斷？判斷指標(biāo)？根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的累加量效曲線引起100%個(gè)體有效的劑量范圍用藥有26100%ＡＢ效應(yīng)Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50AB-ED50100%ＡＢ效應(yīng)Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50AB-E27100%Ａ效應(yīng)Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50A-ED50Ｂ效應(yīng)B-ED50100%Ａ效應(yīng)Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50A-ED528一般認(rèn)為IT＞3較安全一般認(rèn)為IT＞3較安全Question兩個(gè)治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？一般認(rèn)為IT＞3較安全一般認(rèn)為IT＞3較安全29ABBAED95LD5LD5ED95ABBAED95LD5LD5ED9530⑶恒量安全性大小的指標(biāo)有效曲線與中毒曲線平行且沒有重疊恒量指標(biāo)——治療指數(shù)(therapeuticindex,TI★)比值越高，越安全（一般＞3較安全）LD50ED50TI=有效曲線與中毒曲線重疊(最大有效量時(shí)有毒性)恒量指標(biāo)安全系數(shù)(safetyindex,SI)安全界限(safetymargin

)安全范圍LD5ED95=LD1－ED99ED99=最小有效量和最小中毒量之間的距離安全系數(shù)＜1，說明有效劑量與致死量有重疊，是不安全LD1ED99or⑶恒量安全性大小的指標(biāo)比值越高，越安全LD50ED50TI=31藥物作用機(jī)制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects單純物理化學(xué)作用(e.g.NaHCO3,mannitol)影響酶的活性(e.g.sulfonamides)參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g.5-FU)非特異性作用(e.g.generalanesthetics)其它藥物作用機(jī)制Non-receptorRecep32第三節(jié)藥物與受體一、受體（receptor）的概念及特性是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。具有識(shí)別某種微量化學(xué)物質(zhì)（配體）并與之結(jié)合，通過中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應(yīng)。第三節(jié)藥物與受體一、受體（receptor）的概念及33a靈敏性b特異性c飽和性d可逆性e多樣性配體

ligand內(nèi)源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低濃度的ligand明顯藥理效應(yīng)相同R

＋不同光學(xué)異構(gòu)體的藥物明顯不同藥理效應(yīng)R數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動(dòng)態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應(yīng)不同①2、受體的特性a靈敏性配體內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低34◆占領(lǐng)學(xué)說OccupationtheorybyClark,1926二、受體與藥物的相互作用（P33）

R+D→DR→→Effect被占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)Emax◆占領(lǐng)學(xué)說二、受體與藥物的相互作用（P33）R+D→DR→351954年Ariens修正了OccupationtheoryR+D→DR→→→→→→→Effect藥物與受體結(jié)合的能力親和力affinity藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力

內(nèi)在活性intrinsicactivity×備用受體學(xué)說當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，Emax不變。作用于受體的藥物分類1954年Ariens修正了Occupationthe36Affinity————KD表示引起最大效應(yīng)（50%受體被占領(lǐng)）一半時(shí)所需藥物劑量。

intrinsicactivity————α表示0≤α≤1KD越大，親和力越低。親和力∝1／KD

log1/KD=-logKD=pD2(親和指數(shù))pD2與親和力成正比Affinity————KD表示引起最大效應(yīng)（50%受體被占37藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)ppt課件38藥物受體親和力內(nèi)在活性親和力激動(dòng)藥Effect拮抗藥

NOEffect藥物受體親和力內(nèi)在活性親和力激動(dòng)藥Effect拮抗藥NO39三、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物激動(dòng)藥(agonist)（α=1）拮抗藥(antagonist)（α=0）完全激動(dòng)藥(α=1)部分激動(dòng)藥(α<1)競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性三、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物激動(dòng)藥(agonis40PD2①與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R②與受體結(jié)合可逆③使激動(dòng)藥親和力↓，Emax不變即使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移①相同R或不同R②與R結(jié)合不可逆③使激動(dòng)藥親和力和Emax均↓PD2①與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R①相同R或不同R41◆

pA2（拮抗參數(shù)，antagonismparameter

）⑴定義（見圖）當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度的激動(dòng)藥產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)則為pA2。⑵意義①恒量競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥作用強(qiáng)度，pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。②判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)?！魀A2（拮抗參數(shù)，antagonismparamet421mg腎上腺素心率由70次/分→100次/分

腎上腺素＋普萘洛爾產(chǎn)生單用Adr相同效應(yīng)pA2=普萘洛爾摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)2mgpA2

＝－log[c]＝log[c]1log[c]1越大，[C]越小1mg腎上腺素心率由70次/分→100次/分43四、受體的調(diào)節(jié)(P34)

長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性或反應(yīng)性降低。特異性脫敏非特異性脫敏僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥反應(yīng)性↓受體脫敏1、受體脫敏(receptordesensitization)四、受體的調(diào)節(jié)(P34)長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞442、受體增敏(receptorhypersensitization)

受體激動(dòng)藥水平降低或受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體對(duì)藥物(激動(dòng)藥)的敏感性升高。如長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象

2、受體增敏(receptorhypersensitiza45特異性脫敏非特異性脫敏只有受體密度變化受體的向上或向下調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié)受體脫敏受體增敏特異性脫敏非特異性脫敏只有受體密度變化受體的向上或向下調(diào)節(jié)受461.在掌握藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)上理解臨床合理用藥原則。2.熟悉影響藥物效應(yīng)的因素第四章影響藥物效應(yīng)的因素（P44）教學(xué)基本要求

1.在掌握藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)上理解第四章影響藥物效應(yīng)的471.藥物劑型2.聯(lián)合用藥與藥物相互作用（1）藥代動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用阿司匹林+香豆素類

血漿蛋白結(jié)合

出血；藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制引起。（2）藥效動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用生理性拮抗和協(xié)同咖啡因+催眠藥

興奮或鎮(zhèn)靜作用

受體水平的拮抗和協(xié)同

阻滯劑+Adr

高血壓危象干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)三環(huán)類抑制CA再攝取

Adr升壓作用

藥物方面的因素(PharmaceuticalFactors)1.藥物劑型藥物方面的因素(Pharmaceutica48小兒的藥物代謝清除率較高小兒對(duì)藥物較敏感發(fā)育階段，易受藥物影響老年的器官功能降低對(duì)藥物敏感性增高1.AGE

年齡（歲）腎小球?yàn)V過率心臟指數(shù)生活能力腎血流量最大呼吸能力功能（%）機(jī)體方面的因素BiologicalFactors小兒的藥物代謝清除率較高老年的器官功能降低1.AGE49藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng);女性對(duì)特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感雌、孕激素抑制藥物代謝

女性對(duì)藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍2.GENDER

藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異酒精在女性代謝較男性慢（女50影響分布容積影響清除率3.SIZE/OBESITY

影響分布容積影響清除率3.SIZE/OBESITY51降低腎臟血流量/GFR減少腎排泄

4.DISEASE

腎臟疾病肝臟疾病肝實(shí)質(zhì)損傷

酶活性降低

肝組織結(jié)構(gòu)紊亂

血流量改變

降低腎臟血流量/GFR4.DISEASE腎臟疾病肝臟疾52藥理學(xué)效應(yīng)安慰劑絕對(duì)效應(yīng)非特異性藥物作用非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)無治療安慰劑總效應(yīng)5.Placeboeffects

源于醫(yī)患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對(duì)病人的心理影響