腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

中藥藥理教研室魏志鳳第三十五章中藥藥理教研室魏志鳳2023/8/132腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素，人主要為醛固酮糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、可的松性激素一、腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱2023/8/12腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素，人主要為醛固酮糖2.分類：通常說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,臨床上最常用的是糖皮質(zhì)激素。（1）鹽皮質(zhì)激素主要是調(diào)節(jié)水鹽代謝主要治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥2.分類：通常說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,臨床上最常用的（2）糖皮質(zhì)激素（生理作用）主要影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝。對水鹽代謝影響小。可的松，氫化可的松。潑尼松，潑尼松龍，地塞米松。3.

正常人腎上腺皮質(zhì)激素分泌有晝夜規(guī)律

早晨8時左右血中濃度最高，隨后逐漸降低，零時到2時降至最低點，以后又逐漸升高。成人一般每日分泌20-30mg。

（2）糖皮質(zhì)激素（生理作用）3.正常人腎上腺皮質(zhì)激素分泌有

腎上腺皮質(zhì)激素大多數(shù)由膽固醇衍化而來，結(jié)構與膽固醇相似，所以又稱類固醇激素。腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構是甾核，所以又稱甾體激素。 腎上腺皮質(zhì)激素大多數(shù)由膽固醇衍化而來，結(jié)構與膽固醇相似，所二、應激機理及腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

1.應激機理外界有害刺激（電擊、燒傷、中毒、缺氧、寒冷、過勞、傳染病、強烈情緒激動等）均可引起機體出現(xiàn)應激性“緊急狀態(tài)”，這些應激性刺激作用大腦皮層、腎上腺髓質(zhì)使腎上腺素在血中濃度增高。這些都足以刺激垂體前葉分泌或釋放較多的促皮質(zhì)素，促使腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，保護機體或使機體適應這些刺激。二、應激機理及腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

2.調(diào)節(jié)2.調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素一、糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過程

主要在肝臟代謝，由尿排出可的松、潑尼松在肝臟內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍發(fā)揮作用---嚴重肝功能不良病人；一、糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過程10二、糖皮質(zhì)激素的藥理作用1.對代謝的影響2.抗炎作用3.免疫抑制作用4.抗過敏5.抗休克作用6.其它作用10二、糖皮質(zhì)激素的藥理作用1.對代謝的影響A.對代謝的影響

A糖代謝：促進糖原異生抑制葡萄糖分解減少機體對葡萄糖的利用長期大量應用糖皮質(zhì)激素，可導致血糖升高，超過腎小管對葡萄糖的吸收，可發(fā)生糖尿，甚至發(fā)生繼發(fā)性糖尿病。也可誘發(fā)糖尿病。故糖尿病人不用，低糖飲食。注意：1.對代謝的影響糖原異生：非碳水化合物（乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等）轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程A.對代謝的影響長期大量應用糖皮質(zhì)激素，可B蛋白質(zhì)代謝

促進蛋白質(zhì)分解代謝減少氨基酸向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，抑制蛋白質(zhì)合成

糖皮質(zhì)激素可使血中氨基酸水平增高，尿中氮的排泄量增加，形成負氮平衡。大量長期應用可引起淋巴組織和肌肉組織萎縮，皮膚變薄，傷口不易愈合。

骨的蛋白質(zhì)分解代謝增強是骨質(zhì)疏松的原因之一。注意：高蛋白飲食，必要時合用蛋白質(zhì)同化激素。

B蛋白質(zhì)代謝注意：高蛋白飲食，必要時合用蛋白質(zhì)同化激素。C脂肪代謝：促進脂肪分解和脂肪重新分布。

長期大量應用糖皮質(zhì)激素可升高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，促進皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部---“滿月臉，水牛背”，四肢消瘦。稱為“向心性肥胖”----------C脂肪代謝：促進脂肪分解和脂肪重新分布。稱為“向心性肥胖”D水和電解質(zhì)代謝

1）糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，保鈉排鉀。

2）骨質(zhì)脫鈣（長期用藥）抑制腸道和腎小管對鈣的吸收，促進鈣的排泄。引起骨質(zhì)疏松-有人可發(fā)生自發(fā)性骨折。D水和電解質(zhì)代謝2.抗炎作用：糖皮質(zhì)激素對各種刺激（物理、化學、生物、免疫等）引起的炎癥均有強大的抑制作用。炎癥早期：血管緊張性降低、通透性升高；炎細胞浸潤、炎癥因子釋放增多；

糖皮質(zhì)激素可提高血管緊張性，使通透性降低；抑制炎細胞浸潤；減少各種炎癥因子釋放。使充血、水腫減輕，緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀。炎癥晚期：肉芽組織形成，傷口愈合；

糖皮質(zhì)激素抑制毛細血管和纖維母細胞增生，延緩肉芽組織形成，減輕或防止炎癥引起的粘連和瘢痕形成，減輕后遺癥。2.抗炎作用：糖皮質(zhì)激素對各種刺激（物理、化學、炎癥早期：糖皮質(zhì)激素的基因效應----主要抗炎機制脂溶性小分子化合物---入胞與胞漿受體GR結(jié)合發(fā)揮后續(xù)效應GR：由約800個氨基酸構成，分α和β亞型GRα-----經(jīng)典激素效應GRβ-----GRα的拮抗體，不具備激素結(jié)合能力糖皮質(zhì)激素的基因效應----主要抗炎機制2023/8/1317

GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合物結(jié)合-兩個分子的熱休克蛋白90Hsp90-抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；

避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應2023/8/117GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合1818

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管擴張，滲出增加，紅、腫、熱、痛等炎癥反應。糖皮質(zhì)激素可誘導多種組織和細胞合成脂皮素，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和釋放減少，減輕了由PG和LTs炎癥介質(zhì)引起的血管反應。

抑制誘導型NO和酶及環(huán)氧化酶COX2表達，阻斷炎性介質(zhì)生成，抗炎。

環(huán)加氧酶

脂氧化酶

PG

LTs（白三烯）

抗炎作用具體表現(xiàn)誘生脂皮素（1）抑制炎癥介質(zhì)引起的血管反應花生四烯酸磷脂酶A2

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管擴張，滲出增加，紅、腫、（2）抑制細胞因子和粘附分子生成

抑制細胞因子-白介素、巨噬細胞集落刺激因子等從而抑制中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞的滲出，游走，向炎癥部位聚集。

抑制炎癥因子TNF及IL等生成；直接抑制粘附分子E-選擇素等mRNA產(chǎn)生，抑制粘附分子產(chǎn)生。（2）抑制細胞因子和粘附分子生成（3）誘導炎細胞凋亡

激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）及特異性核酸內(nèi)切酶；

Caspase與真核細胞凋亡密切相關，并參與細胞的生長、分化與凋亡調(diào)節(jié)。它們的活性位點均包含半胱氨酸殘基，能夠特異性的切割靶蛋白天冬氨酸殘基上的肽鍵，故名。caspase負責選擇性地切割某些蛋白質(zhì)，從而造成細胞凋亡。（3）誘導炎細胞凋亡（4）快速效應---非基因組效應

細胞膜類固醇受體

生化效應---細胞能量代謝（甲基潑尼松龍—細胞膜）

細胞質(zhì)受體的受體外成分介導的信號通路---如HSP90直接活化SRC（4）快速效應---非基因組效應（5）抑制炎癥后期肉芽組織形成

糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制膠原蛋白的合成，抑制纖維母細胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽組織的形成。

*延緩傷口愈合；

*減輕或防止粘連和瘢痕的形成，避免嚴重后遺癥。肉芽組織主要是纖維母細胞作為基質(zhì)，由膠原纖維和粘多糖形成的結(jié)締組織。（5）抑制炎癥后期肉芽組織形成肉芽組織主要是纖維母細胞作為基

炎癥反應是機體的一種防御機能*適宜炎癥：機體抗病能力的表現(xiàn)，有殺傷病原微生物，使感染局限，不致炎癥擴散-有益*劇烈炎癥：炎癥滲出物過多，炎癥細胞大量壞死等-有害糖皮質(zhì)激素類藥物的作用是：

1）抑制炎癥反應，降低對機體的損害。

2）降低機體的抗病能力，抑制傷口愈合。炎癥反應是機體的一種防御機能3.免疫抑制

免疫系統(tǒng)：T、B淋巴細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞等共同構成，維持平衡。

細胞免疫：T細胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉(zhuǎn)化為致敏T細胞；當相同抗原再次進入機體，致敏T細胞對抗原的直接殺傷作用及致敏T細胞所釋放的淋巴因子的協(xié)同殺傷作用；體液免疫：B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞，產(chǎn)生抗體來達到保護目的糖皮質(zhì)激素免疫機制：小劑量—抑制細胞免疫

大劑量---抑制體液免疫3.免疫抑制機制：

誘導淋巴細胞DNA降解；

影響淋巴細胞物質(zhì)代謝；

誘導淋巴細胞凋亡；

抑制NF-κB活性；機制：4.抗過敏作用

免疫過程中，抗原—抗體反應引起肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質(zhì)等，引起一系列過敏反應癥狀。

糖皮質(zhì)激素可減少上述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制過敏反應產(chǎn)生的病理性變化。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物ppt課件5.抗休克

超大劑量糖皮質(zhì)激素類藥物可用于各種嚴重休克，尤其是感染性中毒性休克。

機制與抗炎、抗毒、免疫抑制作用有關：

（1）抗炎作用，減輕炎癥反應及組織損傷，有利于微循環(huán)血流動力學恢復正常；（2）解除血管痙攣，興奮心臟，加強心肌收縮力；（3）穩(wěn)定溶酶體膜，使心肌抑制因子釋放減少，心肌收縮力加強，心輸出量增加；（4）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。5.抗休克6.1允許作用**

糖皮質(zhì)激素對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

如：增強兒茶酚胺對血管的收縮作用促進胰高血糖素的升血糖作用6.其它作用6.1允許作用**6.其它作用2023/8/13306.2.退熱作用

細菌內(nèi)毒素可致人體高熱、乏力、食欲減退等中毒癥狀。

糖皮質(zhì)激素能提高機體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。

但是，并不能中和內(nèi)毒素；也不能保護機體免受外毒素的損傷。機理：1.穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原釋放2.降低體溫中樞對內(nèi)熱原的敏感性2023/8/1306.2.退熱作用細菌內(nèi)毒素6.3對血液成分的影響(三多一少)：刺激骨髓造血系統(tǒng)

（1）中性粒細胞增多

1）骨髓中性粒細胞釋放增多

2）細胞游走、吞噬及消化功能等降低（2）紅細胞、血紅蛋白含量及血小板增加。（3）淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。6.其它作用6.3對血液成分的影響(三多一少)：刺激骨髓造血系統(tǒng)6.2023/8/1332

能影響情緒、行為并能提高中樞的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常和癲癇發(fā)作。

6.4中樞作用2023/8/132 能影響情緒、行為并能提高中樞的興奮性，2023/8/13336.5骨骼

抑制成骨細胞活力，減少骨中膠原合成，促進膠原和骨基質(zhì)的降解，導致骨質(zhì)形成障礙。2023/8/1336.5骨骼2023/8/13346.6心血管系統(tǒng)：增強血管對活性物質(zhì)的反應性，如促進血管腎上腺素受體表達。----高血壓

2023/8/1346.6心血管系統(tǒng)：增強血管對活性物質(zhì)的1.嚴重急性感染

在應用有效、足量抗菌藥的同時，加用糖皮質(zhì)激素類藥物可收到良好的效果。---中毒性感染

糖皮質(zhì)激素類藥物可降低機體對傷害性刺激的反應，提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，降低高溫，避免組織遭受難以恢復的損害，幫助病人度過危險期。三、臨床應用1.嚴重急性感染三、臨床應用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾?。?）自身免疫性疾病

類風濕性關節(jié)炎、風濕性心肌炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等應用糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀。

多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素類藥物。

（2）過敏性疾病

蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、血清病、過敏性休克等。

注意：腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥為主。糖皮質(zhì)激素類藥物作為輔助用藥。

（3）器官移植排斥反應

初始，氫化可的松靜脈注射；后逐漸減少劑量2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾?。?）過3.抗休克治療

（1）感染中毒性休克---與抗菌藥聯(lián)用

（2）過敏性休克---與腎上腺素合用（3）低血容量休克---補液、電解質(zhì)后與超大量激素合用3.抗休克治療（2）過敏性休克---與腎上腺素合用4.血液?。?）急性淋巴性白血病，惡性淋巴瘤。（2）血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，粒細胞減少癥，血小板減少癥等。5.局部用藥

皮膚病

濕疹、接觸性皮炎、肛門搔癢等；

眼科

虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎等。4.血液病5.局部用藥6.替代療法---皮質(zhì)激素分泌不足（1）急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（2）腦垂體前葉功能減退（3）腎上腺次全切除術后7.防止某些炎癥后遺癥

某些主要臟器的炎癥損傷修復時，如產(chǎn)生粘連及瘢痕可引起嚴重功能障礙。

如腦膜炎、腦炎、心包炎、睪丸炎、損傷性關節(jié)炎等早期用糖皮質(zhì)激素可減少炎性滲出，減輕愈合過程中纖維組織過度增生及粘連，防止后遺癥發(fā)生。

對虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應用后可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕、粘連的發(fā)生。6.替代療法---皮質(zhì)激素分泌不足7.防止某些炎癥后遺癥2023/8/1340四.不良反應長期大量應用所引起的不良反應⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥；⑵誘發(fā)或加重感染；⑶誘發(fā)或加重消化性潰瘍；⑸骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等；⑹中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應:驚厥、癲癇、精神失常；⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓和動脈粥樣硬化；⑺對早孕婦可致畸胎、新生兒腎上腺皮質(zhì)功能低下。2023/8/140四.不良反應長期大量應用所引起的不良反1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)亢進綜合征（1）血糖升高，引起糖尿。（2）高血壓、低血鉀。（3）皮膚變薄，骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮。（4）異常肥胖：滿月臉，水牛肩，向心性肥胖。滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、低血鉀、高血壓、高血糖、糖尿、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮等。1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)亢進綜合征滿月臉、水牛背、向心性肥胖、2.誘發(fā)或加重感染

糖皮質(zhì)激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在機體抵抗力降低時更易發(fā)生。

3.誘發(fā)或加重潰瘍病

促進胃酸和胃蛋白質(zhì)酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力。

4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥---高血壓及動脈粥樣硬化2.誘發(fā)或加重感染5.骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延緩等。6.停藥反應

（1）腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全發(fā)生在長期尤其每日用藥病人，通過負反饋作用使促腎上腺皮質(zhì)激素-ACTH分泌減少，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮。如停藥過快或突然停藥，外源性糖皮質(zhì)激素缺乏，萎縮的腎上腺皮質(zhì)不能立即分泌激素，此時出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，病人遇到感染、手術、創(chuàng)傷、分娩等應激情況時，可出現(xiàn)腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，此時應立即給予糖皮質(zhì)激素進行搶救。5.骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延緩等。

根據(jù)以上情況，減量或停藥要遵循一定原則。

停藥后，ACTH分泌功能的恢復需3-5個月，腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應功能恢復需6-9個月或更久。因此，不可突然停藥。

（2）反跳現(xiàn)象：久用激素，突然停藥或減量太快，使原有疾病復發(fā)或惡化。病人對激素產(chǎn)生依賴性或者疾病癥狀尚未完全控制，此時突然停藥或減量太快使原來疾病復發(fā)或惡化，常需加大劑量再行治療，待癥狀控制后再逐漸減量，停藥。根據(jù)以上情況，減量或停藥要遵循一定原則。（2）反跳五、禁忌證嚴重精神病、癲癇、活動性潰瘍病、糖尿病、骨折、胃腸吻合術、角膜潰瘍、嚴重高血壓，抗菌藥不能控制的感染等。

如果臨床上遇到適應證和禁忌證同時存在時，應該權衡利害關系，全面分析，慎重決定，一般來說：病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍可應用，待危急情況過去后，盡早停藥，或減量。五、禁忌證六、用藥注意

1.量體重、血壓、測血糖、血鉀、血常規(guī)、血鈣等；

2.低糖、高蛋白質(zhì)飲食。必要時，可加蛋白質(zhì)同化激素，對抗負氮平衡（丙酸睪丸酮等）；

3.低鹽飲食，有水腫者更應該限制鹽的攝入。必要時加用利尿藥；

4.注意補鉀、補鈣；

5.不可突然停藥。六、用藥注意七、用法及療程

1.大劑量沖擊療法

1）適應證：嚴重中毒性感染及各種休克。

2）劑量及療程：大劑量，療程3-5天。2.一般劑量長期療法多用于反復發(fā)作，累及多種器官的慢性病。如腎病綜合征、結(jié)締組織病、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤等。

用法及療程

一般開始用潑尼松10-30mg，每日三次，癥狀控制后逐漸減量，3-5天減一次，每次按20%左右遞減，直到最小維持量。七、用法及療程2.一般劑量長期療法

3.小劑量替代療法（1）適應證垂體前葉機能減退腎上腺皮質(zhì)次全切除術后腎上腺皮質(zhì)功能減退（2）用法模仿生理條件下晝夜分泌規(guī)律

3.小劑量替代療法4.隔日療法

（1）用藥根據(jù)

1）糖皮質(zhì)激素有晝夜分泌規(guī)律

2）動物實驗和臨床觀察對某些慢性病，與每日