工藝過(guò)程及流程圖

工藝過(guò)程及流程圖化學(xué)制藥工藝技術(shù)2生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程以薯芋皂素為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯、16α,17α-環(huán)氧黃體酮、化合物S(17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS)等中間體制取氫化可的松的生產(chǎn)工藝路線如下:1.Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制備

⑴工藝原理

氧化開環(huán)，水解，消除等過(guò)程①加壓消除開環(huán)3薯芋皂素酸堿的協(xié)同催化下螺環(huán)縮酮的形式相連形成雙鍵醋酸酯(Ⅰ)乙酰陽(yáng)離子控制水份反式雙豎鍵4原工藝使用吡啶或甲基吡啶鹽酸鹽與醋酐作用，在常壓下開環(huán)，經(jīng)改革為加壓下用醋酐-冰醋酸開環(huán)，加壓能提高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進(jìn)行。乙酰陽(yáng)離子作為L(zhǎng)ewis酸與吡喃環(huán)(F環(huán))上的氧結(jié)合。為此必須控制反應(yīng)中原輔材料中的水份。5②氧化開環(huán)

氧化開環(huán)指△20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酐(實(shí)際是鉻酐在稀醋酸溶液中形成的鉻酸)。雙鍵的氧化一般不停留在二醇化合物階段，而是繼續(xù)氧化斷鏈為酮，即E環(huán)開裂。鉻酰陽(yáng)離子鉻酐雙酮化合物6

(3)水解-1，4消除

在酸性質(zhì)子的作用下，C-20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。生成雙烯醇酮醋酸酯和4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)。雙烯醇酮醋酸酯烯醇化1,4消除4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)雙酮化合物酸性質(zhì)子的作用下烯醇回復(fù)為酮時(shí)7

由上述反應(yīng)原理，薯芋皂素經(jīng)裂解消除開環(huán)、氧化開環(huán)和1,4消除反應(yīng)，除去了E環(huán)和F環(huán)，得到了雙烯醇酮乙酸酯。⑵工藝過(guò)程1)醋酸酯(Ⅰ)合成:將薯芋皂素,醋酐、HAC投反應(yīng)罐內(nèi)，后抽真空排除空氣。當(dāng)加熱至125℃時(shí)，開壓縮空氣使罐內(nèi)P=3.9x105～4.9×105Pa(4～5kg/cm2),

T=195～200℃。關(guān)壓力閥，反應(yīng)50min反應(yīng)畢，冷卻2)雙酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC，用冰鹽水冷至＜5℃，投入預(yù)先配制的氧化劑(由鉻酸、乙酸鈉和水組成)，反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在60～70℃下保溫反應(yīng)20min，加熱到90～95℃，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。83)精制:用環(huán)己烷提取，分出水層;有機(jī)萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干操，得雙烯醇酮乙酸酯精品，熔點(diǎn)165℃以上，收率55%～57%。910⑶反應(yīng)條件及影響因素氧化是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到＜5℃;投入氧化劑后罐內(nèi)T可上升到90～100℃，如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料;∴應(yīng)注意:①反應(yīng)罐夾層須有冰鹽水冷卻;②反應(yīng)開始時(shí)必須開啟安全閥(通天排氣閥);③當(dāng)反應(yīng)溫度超100℃時(shí)，須立即停止攪拌;④氧化罐最高裝料量不得超過(guò)其容量的60%。1112216α,17α-環(huán)氧黃體酮的制備

⑴工藝原理

雙烯醇酮乙酸酯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)和沃氏氧化反應(yīng)后，得16α,17α-環(huán)氧黃體酮

(簡(jiǎn)稱環(huán)氧黃體酮或氧橋黃體酮)。

在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和雙烯醇酮乙酸酯，可用“皂化-萃取法”回收套用。將氫氧化鈉加入到雙烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽;該皂化物易溶于甲醇，而母液中的雙烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于環(huán)己烷，這樣分離出的雙烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率約8%。13雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧物中間體(1)環(huán)氧化反應(yīng)C-3位上的橫鍵酯基也被水解為醇14(2)Oppenauer氧化反應(yīng)該反應(yīng)將C-3羥基氧化為酮。在環(huán)氧物中間體分子結(jié)構(gòu)中，C-3羥基為仲醇:Openauer反應(yīng)能選擇性的氧化為酮而不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。氧化劑為環(huán)己酮，催化劑為異丙醇鋁。環(huán)己酮氧化劑催化劑異丙醇鋁15⑵工藝過(guò)程

1)環(huán)氧化反應(yīng)將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮?dú)?。在攪拌下滴?0%氫氧化鈉液，T≤30℃，加畢，降溫到22±2℃，逐漸加入過(guò)氧化氫，控制T≤30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下，環(huán)氧物中間體熔點(diǎn)在184℃以上,即為反應(yīng)終點(diǎn)。

靜置，析出，得熔點(diǎn)184℃～190℃。162)Oppenauer氧化反應(yīng):用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7～8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止;加入環(huán)己酮，再蒸餾帶水到餾出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，通入蒸汽進(jìn)行水蒸汽蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207～210℃，收率75%。171819⑶反應(yīng)條件及影響因素(1)過(guò)氧化氫系強(qiáng)氧化劑，極易放出氧引起爆炸;

∴反應(yīng)必須始終在足夠的氮?dú)庀逻M(jìn)行,避免接觸空氣。另一方面，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度不能超過(guò)30℃，否則會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化氫分解和過(guò)氧化鈉的形成，引起爆炸，但溫度低于22℃會(huì)使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。(2)環(huán)氧化反應(yīng)終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。若過(guò)氧化氫含量大于0.5%,而環(huán)氧物的熔點(diǎn)低于184℃時(shí)，則可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度(但不超過(guò)30℃)繼續(xù)反應(yīng)，直至達(dá)到上述兩項(xiàng)終點(diǎn)測(cè)定指標(biāo)。若環(huán)氧物熔點(diǎn)偏低，而過(guò)氧化氫含量也低于0.5%時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加過(guò)氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。20(3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。當(dāng)pH＜8時(shí)，則環(huán)氧化反應(yīng)進(jìn)行不完全。又有報(bào)道:在環(huán)氧化反應(yīng)的同時(shí)，有16α-甲氧基副產(chǎn)物產(chǎn)生，且隨PH值的增大，這一副產(chǎn)物增多。另外反應(yīng)液中的金屬離子，尤其是有鐵離子，會(huì)使過(guò)氧化氫分解，并使甲醇氧化成甲酸，從而使pH值下降;∴必須注意除去金屬離子。而這些金屬離子大都來(lái)自工業(yè)品級(jí)的氫氧化鈉。所以在配制氫氧化鈉液時(shí)。當(dāng)呈現(xiàn)紅色時(shí)(表明金屬離子含量大)，應(yīng)加入少量硅酸鈉使其成為硅酸鹽沉淀而除去。21(4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比使反應(yīng)向正方向移動(dòng);一般為理論量的3～4倍。(5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。異丙醇鋁遇堿也導(dǎo)致分解。

∴本反應(yīng)操作時(shí)，設(shè)備和原輔材都應(yīng)無(wú)水。環(huán)氧化合物的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性，并徹底蒸出水。(6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。現(xiàn)使用氫氧化鈉液使生成的鋁鹽形成水溶性的偏鋁酸鈉(NaA1(OH)4)，便于分離除去。223、17α-羥基黃體酮的制備⑴工藝原理由環(huán)氧黃體酮經(jīng)上溴、開環(huán)和氫解除溴等反應(yīng)，制得l7α-羥基黃體酮。①

上溴開環(huán)反應(yīng)16α,17α-環(huán)氧黃體酮在酸性條件下極不穩(wěn)定、很易開環(huán)生成反式雙直立鍵的鄰位溴化醇。鄰位溴化醇23

②催化氫化反應(yīng)(脫溴反應(yīng))本反應(yīng)屬于鹵代烷的脫鹵反應(yīng)，即氫解反應(yīng)，催化劑選用蘭尼鎳(Rariey鎳)，首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形成活潑的原子態(tài)氫，可使C-16位上的C-Br鍵斷裂，生成C-H鍵和溴化氫，從而達(dá)到脫除溴原子的目的。24⑵工藝過(guò)程上溴開環(huán)反應(yīng):將含量56%的氫溴酸預(yù)冷到15℃，加入環(huán)氧黃體酮,T不超過(guò)24-26℃，加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得16β-溴-17α-羥基黃體酮。催化氫化反應(yīng):使其溶于乙醇中，加入HAC及W2型蘭尼鎳(Raney鎳)，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的壓力下通入氫氣，于34-36℃滴加乙酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通氫氣，加熱到65-58℃保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇,冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α-羥基黃體酮。

熔點(diǎn)184℃,收率95%。25262728⑶反應(yīng)條件及影響因素①上溴反應(yīng)中，對(duì)氫溴酸中游離溴的含量應(yīng)加以限制，一般應(yīng)＜0.5%，否則在環(huán)氧黃體酮的△4(5)的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。②催化劑Raney鎳活性極為重要，實(shí)際生產(chǎn)中一般采用中等活性的W2型活性鎳。原因:催化劑活性太弱反應(yīng)不能順利進(jìn)行，活性太強(qiáng)又會(huì)影響其他易于還原的基團(tuán)。Raney鎳表面干燥后，遇空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，通常將Raney鎳浸沒在水中備用。③脫溴反應(yīng)中生成的HBr對(duì)催化劑Raney鎳具有毒化作用會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行。應(yīng)加入適量乙酸銨，一方面可中和HBr，另一方面可與乙酸形成緩沖對(duì)體系，達(dá)到調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值的目的，以維持反應(yīng)體系相對(duì)穩(wěn)定。294、

△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制備

⑴工藝原理④為防止△4(5)的碳-碳雙鍵和C3羰基的還原，在實(shí)際操作中常加入少量吡啶。在適宜的條件下,△4(5)雙鍵的π電子被活性鎳的表面吸附，可發(fā)生加氫反應(yīng)。而吡啶分子中氮原子上具有未共享電子對(duì)，比△4(5)碳-碳雙鍵的π電子更易于被活性鎳吸附，這樣就起到了保護(hù)△4(5)的碳-碳雙鍵的作用。⑤脫溴反應(yīng)是一個(gè)氣-固-液三相反應(yīng)。須加強(qiáng)攪拌效果，反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進(jìn)行。3017α-羥基黃體酮經(jīng)C-21位上碘代和置換二步反應(yīng)引入乙酰氧基制得△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮乙酸酯(化合物S)。17α-羥基黃體酮17α-羥基-21-碘代黃體酮親電取代親核取代乙酰氧負(fù)離子31⑵工藝過(guò)程碘代反應(yīng):在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液1/3量攪拌下投入17α-羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。32將碘溶于其余2/3量氯化鈣-甲醇液中，慢慢滴入反應(yīng)罐，保待T=0±2℃，滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h。加入預(yù)冷至－10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α-羥基-21-碘代黃體酮。酯化反應(yīng):加入DMF（N,N-二甲基甲酰胺）總量的3/4，使其溶解降溫到10℃左右加入新配制好的乙酸鉀溶液(將碳酸鉀溶于余下的1/4DMF中，攪拌下加入乙酸和乙酸酐，升溫到90℃反應(yīng)0.5h,再冷卻備用)。逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到-10℃，過(guò)濾，用水洗滌，干燥得化合物S，熔點(diǎn)226℃，收率95%。33343536⑶反應(yīng)條件及影響因素①碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，∵氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用氧化鈣，氧化鈣與原料中所含的微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化鈣生成適當(dāng)，應(yīng)控制水分含量。②必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困難會(huì)造成產(chǎn)品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的碘化鈣也能因與氯化銨作用而除去。37③碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高;一般在1h內(nèi)升至20℃，然后1h升至30℃，再于5h內(nèi)升至50℃，于5h內(nèi)逐步升溫到90℃④碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年優(yōu)點(diǎn):收率穩(wěn)定，產(chǎn)物易精制。但DMF價(jià)格較貴，單耗高，且應(yīng)嚴(yán)格控制水分。據(jù)報(bào)道應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化方法以TEBA為催化劑，丙酮為溶劑，進(jìn)行置換反應(yīng)，化合物s的收率可提高5%，且質(zhì)量也符合生產(chǎn)要求。385氫化可的松的制備⑴工藝原理氫化可的松最后步驟:微生物氧化、提取、分離和精制。反應(yīng)是利用藍(lán)色梨頭霉的11β-羥化能力，對(duì)化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C-11位引入β-羥基得到。反應(yīng)中，藍(lán)色梨頭霉能產(chǎn)生11β-羥化酶，但氧化專屬性不高，同時(shí)也產(chǎn)生11α-羥化酶、7α-羥